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Artrite Reumatoide – Sintomi – Diagnosi – Terapia

DEFINIZIONE

L’artrite Reumatoide (AR) è una malattia infiammatoria cronica la cui causa è sconosciuta.  Colpisce prevalentemente le articolazioni, ma può coinvolgere anche altri tessuti ed organi extra-articolari, per cui è una malattia sistemica. Nel tempo determina danni (erosioni) alle articolazioni colpite con conseguente perdita irreversibile della funzione articolare e disabilità. È dunque una malattia altamente invalidante che compromette la qualità di vita e ne riduce le  aspettative.










L’AR è presente in tutto il mondo con maggior frequenza in alcune aree geografiche (nord Europa e presso alcune tribù di indiani d’America); nelle popolazioni del bacino del Mediterraneo, sembra essere meno severa, con meno frequenti manifestazioni extra-articolari.
La sua
prevalenza (numero di casi di artrite reumatoide nella popolazione generale)  è dello 0.5 – 1%; l’incidenza della malattia è stimata attorno a 2-4 nuovi casi per anno su 10.000 individui adulti. È colpito prevalentemente il sesso femminile con un rapporto donna/uomo di 3-4:1. L’esordio della malattia è più frequente tra i 40 e 60 anni, anche se può essere colpita qualsiasi età, comprese quelle infantile e senile.  In Italia la prevalenza  è circa 0.4% (un malato ogni 250 abitanti). Vi sono quindi circa 400.000 malati nel nostro paese.

La malattia è sistemica, cioè può colpire diversi organi ed apparati, ma l’impegno articolare è sempre presente e prevalente.

Manifestazioni articolari


Le articolazioni colpite sono quelle mobili e caratterizzate dalla presenza di membrana sinoviale (articolazioni diartrodiali). Le caratteristiche di esordio e di evoluzione dell’Artrite Reumatoide sono assai diverse tra soggetti colpiti. Ogni malato, si può dire, ha la sua malattia; nella maggior parte dei casi l’esordio è graduale ed insidioso, in altri casi è acuto. L’impegno articolare ne rappresenta la principale manifestazione. Tuttavia, a prescindere dalle particolarità di ogni singolo individuo, si possono descrivere sintomi e segni comuni: 1) dolore articolare spontaneo e continuo, spesso anche notturno, accentuato dal movimento e dal carico; 2) rigidità mattutina, ovvero difficoltà a muovere le articolazioni dopo un periodo prolungato di inattività, come il riposo notturno; 3) tumefazionearticolare: le articolazioni colpite si presentano generalmente gonfie a causa del versamento articolare e dell’edema dei tessuti periarticolari; 4) calore e rossore articolare; 5) difficoltà a compiere i movimenti abituali (limitazione funzionale).
Nella fase precoce (esordio, early disease) i sintomi e segni più frequenti sono: 1) tumefazione e dolore bilaterale e simmetrico delle piccole articolazioni (sono cioè colpite le medesime articolazioni di entrambi i lati); 2) coinvolgimento prevalente delle mani, polsi, gomiti, ginocchia, piedi; il coinvolgimento delle spalle, caviglie, anche e collo (colonna cervicale) si può osservare generalmente negli stadi più avanzati della malattia; 3) rigidità (± dolore) al risveglio mattutino, di durata prolungata (oltre 1 ora) che si riduce con il movimento e riscaldamento delle articolazioni. Febbricola, malessere e astenia non sono infrequenti.
Nelle fasi più avanzate dell’AR, oltre ai sintomi e segni già descritti, possono comparire deformità articolari e manifestazioni extra-articolari. Le più frequenti deformità articolari sono:1) deformita a boutonniere (flessione dell’articolazione inter-falangea prossimale); 2) deformità a “collo di cigno” (iperestensione della inter-falangea prossimale con flessione dell’articolazione inter-falangea distale); 3) deviazione ulnare delle dita.

Manifestazioni extra-articolari


Tra le manifestazioni extra-articolari (quelle cioè che non riguardano le articolazioni) possono essere presenti: 1) manifestazioni sistemiche (astenia, perdita di peso, febbricola); 2) noduli reumatoidi cutanei; 3) interessamento polmonare: noduli e fibrosi polmonare interstiziale, pleurite; 4) interessamento cardiaco: pericardite, noduli, raramente miocardite; 5) interessamento oculare: secchezza oculare ed episclerite; 6) interessamento del sistema nervoso: neuropatia, sindromi da compressione di nervi periferici (frequente la Sindrome del tunnel carpale); 7) interessamento renale; 8) vasculite sistemica; 9) amiloidosi generalizzata; 9) anemia da infiammazione cronica (ferritina incrementata); 10) arteriosclerosi con tutte le conseguenze cerebro-cardio-vascolari; 11) osteoporosi.

La diagnosi di AR si basa principalmente su criteri clinici, dati di laboratorio e radiologici.

CRITERI CLINICI – Criteri classificativi (ARA-1987) per l’artrite reumatoide:

1) Rigidità mattutina: rigidità mattutina articolare o periarticolare per almeno un’ ora; 2) Artrite di 3 o più articolazioni: almeno 3 articolazioni devono essere tumefatte; le 14 possibili articolazioni interessate sono: interfalangee prossimali, metacarpo-falangee, polso, gomito, ginocchio, caviglia, metatarso-falangee (il dato deve essere osservato da un medico); 3) Artrite delle mani: artrite delle articolazioni del polso, metacarpo-falangee, interfalangee prossimali; 4) Artrite simmetrica: simultaneo interessamento di aree articolari da entrambi i lati del corpo ( per le interfalangee prossimali, le metacarpo-falangee e le metatarso-falangee la simmetria può non essere assoluta); 5) Noduli reumatoidi: noduli sottocutanei in prossimità delle prominenze ossee, sulle superfici estensorie, osservati da un medico; 6) Fattore reumatoide sierico: dimostrazione di livelli patologici di fattore reumatoide nel siero; 7) Alterazioni radiografiche: alterazioni radiologiche tipiche per artrite reumatoide alle mani e ai polsi.
Ai fini classificativi occorre la presenza di almeno 4 criteri su 7. I criteri 1 e 4 devono essere presenti per almeno 6 settimane
Occorre ricordare che i criteri ACR non sono criteri diagnostici, ma classificativi e risultano inadeguati se applicati nelle fasi di malattia all’esordio; hanno dunque una scarsa sensibilità e specificità, soprattutto nelle fasi di AR precoce.

ESAMI DI LABORATORIO: 

Incremento degli indici di fase acuta: ferritina, aptoglobina, iper-gammaglobulinemia, PCR (correla con la gravità dell’infiammazione sistemica), VES (correla con l’andamento dell’infiammazione);
Alterazioni all’esame emocromo-citometrico: anemia da flogosi cronica; aumento delle piastrine e dei globuli bianchi;
Fattore Reumatide (FR): positivo nel 70 – 80% dei casi; sono dunque  possibili casi (30%)  di artrite reumatoide con FR negativo. Inoltre, il FR può essere rilevato anche nel siero di soggetti sani e si può riscontrare in pazienti affetti da malattie diverse dall’AR: 1) Infezioni: endocardite batterica subacuta, tubercolosi,  infezioni micobatteriche atipiche, lebbra, spirochetosi: Lyme Disease, sifilide, infezioni virali (rosolia, mononucleosi, citomegalovirus); 2) Epatiti B e C; 3) Malattie infiammatorie croniche: sarcoidosi, malattie epatiche, malattie interstiziali polmonari; 4) Crioglobulinemie; 5) Altre malattie autoimmuni sistemiche: sindrome di Sjogren (95%), Lupus Eritematoso Sistemico (40%), Sclerodermia e Connettivite Mista (50%); 6) Soggetti anziani (basso titolo).
La concentrazione nel siero del FR nell’AR correla con un decorso severo e scarsamente remittente della malattia, con sviluppo di noduli reumatoidi. Viceversa vi è una scarsa correlazione clinica tra titolo del FR e stadio della malattia.
Autoanticorpi: Anticorpi anti CCP: sensibilità del 77%, specificità del 97 %; ANA (anticorpi anti-nucleo): nel 30% dei casi; rari anticorpi Anti-SSA (Ro);
Tipizzazione HLA: specifici alleli HLA-DRB1 (polimorfismo B1 04*/04*) correlano con malattia grave.
Analisi del liquido sinoviale:  il numero di leucociti è > di 2.000/mm3; prevalgono i granulociti neutrofili e le cellule monocitiche; abbondanti anche i T-linfociti.
Le frazioni complementari sono diminuite nel fluido sinoviale, normali nel siero.  Positiva la manovra di Rivalta.
La caratteristica alterazione istologica sinoviale dell’ AR è la proliferazione cellulare sinoviale, con infiltrati linfocitari e macrofagici nell’infiammazione articolare. L’analisi istologica della sinovia, non è utile ai fini della diagnosi di AR, perchè le alterazioni riscontrate sono aspecifiche e osservabili in molteplici altre condizioni patologiche.

ESAMI STRUMENTALI:

RX CONVENZIONALE:
Costituisce  il “Gold Standard” nella diagnosi e nel monitoraggio dell’AR.  Le alterazioni anatomiche delle articolazioni, osservabili mediante  radiografia convenzionale, rappresentano la conseguenza dei fenomeni istopatologici che portano all’aggressione infiammatoria cartilaginea e ossea da parte del “panno sinoviale”. Nei soggetti con AR evoluta, sono osservabili lesioni diverse, espressione dei diversi momenti evolutivi della malattia reumatoide. I segni precoci espressione della iniziale aggressione della cartilagine articolare,  sono importanti per la convalida della diagnosi, ma spesso non evidenziabili mediante RX convenzionale. Vengono riportate, in ordine di comparsa, le alterazioni radiologiche tipiche di AR:  1) tumefazione dei tessuti molli articolari; 2) osteopenia iuxta-articolare e riduzione dello spazio articolare; 3)  microcisti subcondrali; 4) erosioni ossee periarticolari; 5) sublussazione con deviazione delle falangi; 6) anchilosi ossea e deformazioni.
Limiti dell’esame radiologico convenzionale:  impiego di radiazioni ionizzanti, non ripetibilità, scarsa sensibilità nell’individuazione precoce del danno erosivo. 
ECOGRAFIA:
Mette precocemente in evidenza la tumefazione (versamento) articolare, la proliferazione della membrana sinoviale (panno sinoviale) e le erosioni ossee; permette inoltre, grazie all’applicazione  power doppler, di monitorare lo stato di infiammazione intra-articolare e l’efficacia del trattamento farmacologico in atto. Oggi l’ecografia si è rivelata capace di individuare un numero di erosioni 6,5 volte superiore a quello della radiologia convenzionale in pazienti con artrite reumatoide in fase di esordio ed è dunque esame strumentale di fondamentale importanza nella diagnosi precoce di AR.
RISONANZA MAGNETICA:
Impiegata per la valutazione della proliferazione sinoviale e dell’edema osseo. L’elevato costo ne limita fortemente l’uso.

La DIAGNOSI di AR non presenta particolari difficoltà quando il quadro clinico è conclamato. In presenza di un soggetto che presenta dolore e tumefazione bilaterale, simmetrica e stabile, da oltre 6 settimane, di piccole articolazioni delle mani (metacarpo-falangee, inter-falangee prossimali) e dei polsi, con prolungata rigidità mattutina, è possibile porre, con scarsa probabilità di errore, la diagnosi di AR. La presenza nel siero del fattore reumatoide e l’osservazione radiologica di lesioni tipiche, rende certa la diagnosi. Il riscontro di noduli reumatoidi è generalmente possibile nei casi evoluti e nei soggetti con elevate concentrazioni sieriche del fattore reumatoide.
Più difficile, invece, diagnosticare l’AR di recente insorgenza (poche settimane), soprattutto quando questa ha un esordio subdolo e sono poche le articolazioni colpite (oligoartrite).  Al fine di poter porre precocemente la diagnosi sono stati studiati algoritmi basati su sintomi,  segni clinici e laboratoristici che possono incrementare le possibilità di diagnosi precoce; esistono dunque  segni di allarme, di seguito elencati, che se presenti, impongono un attento e stretto monitoraggio del paziente: 1) più di 3 articolazioni tumefatte; 2) dolore alla compressione laterale delle articolazioni metacarpo e metatarso-falangee (segno della gronda);  3) rigidità mattutina superiore ai 30 minuti; 4) buona risposta ai FANS.

TERAPIA SINTOMATICA

ANALGESICI
Gli analgesici semplici  (paracetamolo, da solo o in associazione a codeina,  tramadolo) possono essere utilmente impiegati come sintomatici, per ridurre il dolore articolare. Possono essere utilizzati anche in aggiunta ai FANS.
ANTI-INFIAMMATORI NON STEROIDEI (FANS)
I FANS sono efficaci nel ridurre sia l’infiammazione che il dolore, ma non hanno alcun effetto sulla progressione della malattia né sono in grado di prevenire il danno articolare. Inoltre presentano diversi effetti collaterali: a livello gastrointestinale ( dispepsia, erosioni gastriche, ulcera peptica, flogosi e  sanguinamento intestinale, perforazione, ematemesi e melena, anemizzazione secondaria a stillicidio ematico cronico), apparato cardiovascolare (ipertensione), tossicità renale, ritenzione idrica, fenomeni di ipersensibilità,cefalea, tossicità epatica e rash cutanei.
NUOVI ANTI-INFIAMMATORI (COX2-SELETTIVI)
I nuovi  anti-infiammatori Cox2-selettivi sono caratterizzati da un minor rischio di effetti collaterali indesiderati a carico dell’apparato gastroenterico rispetto ai FANS tradizionali.


TERAPIA DI FONDO – “DISEASE MODIFYING ANTI-RHEUMATIC DRUGS” (DMARDs)

Si tratta di farmaci in grado di modificare il decorso della malattia e di migliorarne i sintomi. La loro attività comincia a manifestarsi dopo un periodo variabile di latenza (4-16 settimane). Molti DMARDS si sono inoltre dimostrati anche in grado di ritardare la progressione radiologica della malattia.
SULFASALAZINA: somministrazione orale (2-3 grammi\giorno); effetti collaterali: nausea, rash, neutropenia, oligospermia (reversibile), alterazioni epatiche, fotosensibilità, lupus da farmaco;
METHOTREXATE: Costituisce ancora oggi il GOLD STANDARD della terapia dell’AR; viene somministrato per via orale o intramuscolo alla dose di 7,5 – 20 mg\settimana. Presenta i seguenti effetti collaterali: alopecia, rash, nausea, disturbi gastrointestinali, in particolare diarrea, fibrosi epatica, alveolite fibrosante, leucopenia, ulcere orali, nodulosi reumatoide; per ridurre la tossicità utile l’impiego di acido  folico 24 ore dopo ogni somministrazione;
LEFLUNOMIDE: somministrazione orale alla dose di 10-20 mg/die; effetti collaterali: diarrea, rash, perdita dei capelli, ipertensione nausea, incremento delle transaminasi;
IDROSSICLOROCHINA: somministrazione orale, 6.5 mg/kg/die (400 mg a giorno); effetti collaterali: tossicità retinica, rash,  nausea, vomito, diarrea, crampi, psicosi, convulsioni, atassia,anemia aplastica , esacerbazione di porfiria, possibile ripresa di psoriasi.
CICLOSPORINA: somministrazione orale alla dose di 2.5 mg/Kg/die in 2 somministrazioni, salendo ogni mese di 0.5-1 mg/kg sino a 5 mg/kg/die compatibilmente con la  tollerabilità; effetti collaterali: ipertensione arteriosa, riduzione del filtrato renale, parestesie, tremore, cefalea, ipertricosi, iperplasia  gengivale, nausea;
AZATIOPRINA: somministrazione alla dose di 2 mg/Kg (100-150 mg/die); effetti collaterali: Leucopenia, vertigini, vomito, pancreatine, febbre, brividi, mialgie, artralgie, ipotensione, anemia megaloblastica, aplasia  eritride, infezioni se usata insieme con cortisonici,ulcerazioni del faringe

TERAPIE “BIOLOGICHE”

Se dopo 3 mesi di terapia di combinazione non si osserva una soddisfacente risposta è indicato l’utilizzo dei  farmaci biologici  (in monoterapia o in associazione al Methotrexate o ad un altro DMARD), la cui azione principale è caratterizzata dal blocco selettivo di citochine ritenute importanti nella sequenza patogenetica della  malattia.
ANTI TNFalfa
Il fattore di necrosi tumorale (TNF)  è ritenuto uno dei fattori responsabili dell’infiammazione e della conseguente distruzione articolare; il blocco del TNF da parte di questi farmaci, porta ad una riduzione del processo infiammatorio con conseguente involuzione del processo erosivo osseo. i farmaci anti TNF sono: infliximab (somministrato per via endovenosa ad intervalli di 4-8 settimane), etanercept (somministrato per via sottocute una-due volte la settimana) ed adalimumab (somministrato per via sottocute una volta ogni 2 settimane). I farmaci anti TNF alfa presentano i seguenti effetti collaterali: reazioni sistemiche legate all’infusione (frequente), reazioni locali al sito di iniezione (occasionali), infezioni, TBC (raro), eventi neurologici: raramente, malattie demielinizzanti (raro), pancitopenia (raro).
ALTRI BIOLOGICI
Rituximab: somministrato per via endovenosa; effetti collaterali: reazioni  infusionali  acute;
Abatacept: infusione  endovena.