Spondiloartriti Sieronegative – Spondilite achilosante – Artrite psoriasica – Sintomi – Diagnosi – Terapia

SINONIMI:

Spondiloentsoartriti, spondiloartropatie.

DEFINIZIONE:

Le spondiloartritisieronegative (SpA) sono un gruppo eterogeneo di malattie articolari ad eziologia sconosciuta ed andamento cronico che colpiscono le articolazioni sacro-iliache, la colonna vertebrale  le entasi,ma che possono coinvolgere anche le articolazioni periferiche. Fanno parte di questa famiglia: la Spondilite Anchilosante (SA), l’Artrite Psoriasica (APs), le Spondiloartriti Reattive e Sindrome di Reiter (SR), le Spondiloartriti Indifferenziate e le Spondiloartriti enteropatiche (associate al Morbo di Crohn e Colite Ulcerosa). Le SpA condividono fra loro elementi clinici, epidemiologici e genetici che le distinguono dall’AR: assenza del FR e dei noduli cutanei “reumatoidi”; artrite periferica (spesso asimmetrica), a prevalente interessamento degli arti inferiori; coinvolgimento infiammatorio della colonna vertebrale (spondilite) e delle articolazioni sacro-iliache (sacroilete); sovrapposizione di manifestazioni extra-articolari: 1) cutanee (psoriasi, pustolosi, cheratodermia blenorragia, eritema nodoso, ipoderma gangrenoso); 2) oculari: (uveite, congiuntivite); 3) mucose (ulcere orali, genitali, intestinali; cerviciti, uretriti); aggregazione familiare; associazione con HLA-B27 (spesso associato alla sacroileite); presenza di entesiti; presenza di dattilite; infezioni intestinali.


























ASPETTI EPIDMIOLOGICI

Colpisce lo 0,3 -1, 2% degli adulti di età superiore ai 20 anni; i soggetti HLA B27 positivi hanno un rischio 20 volte superiore rispetto ai soggetti HLA B27 negativi di ammalarsi;  infatti prevalenze differenti   si osservano in popolazioni differenti in relazione alla diversa presenza  dell’antigene HLA-B27.  A differenza dell’AR sono equamente distribuite fra i 2 sessi ed esordiscono in soggetti più giovani (picco di incidenza nella terza decade); tuttavia  possono anche presentarsi tanto in età pediatrica  che in età avanzata.

ETIOPATOGNESI:

La causa delle SpA non è ancora nota, tuttavia molte sono le conoscenze circa la patogenesi; l’elevata prevalenza dell’HLA B27 suggerisce una predisposizione genetica, mentre la persistenza di antigeni batterici depone per eventi scatenanti esterni; sono dunque malattie multifattoriali.
Ruolo importante, nella patogenesi delle SpA è stato dato ai batteri, anche se non esiste alcuna evidenza definita di un evento infettivo scatenante; tuttavia l’importanza dei batteri nella patogenesi delle SpA è comunque sottolineata dalla presenza di un’infiammazione della mucosa intestinale in più del 60% dei pazienti spondilitici e dall’osservazione che i batteri intestinali sono fondamentali per l’induzione di artrite in ratti transgenici B27 positivi. L’ipotesi patogenetica più accreditata è quella che prevede l’induzione di cellule T citotossiche autoreattive consecutiva alla presentazione da parte del B27 di autoantigeni (derivati dalla cartilagine articolare o dalle entesi come ad esempio alcuni proteoglicani) cross-reagenti con specifici antigeni batterici. L’espansione oligoclonale di cellule T CD8+ e stata in effetti riscontrata nelle articolazioni di alcuni pazienti spondilitici.
I meccanismi cellulari e molecolari responsabili non sono ancora chiari. Caratteristiche sono comunque l’elevata concentrazione di T linfociti e macrofagi e l’elevata concentrazione di citochine proinfiammatorie (IL-1b, TNF-a, IFN-g) nelle sedi di infiammazione. Il processo infiammatorio nel tempo determina erosione dell’osso corticale con successivi processi di osteoneogenesi anche se possono verificarsi significativi decrementi di massa ossea anche nelle fasi iniziali della malattia.

CRITERI CLASSIFICATIVI:

Rientrano fra le SpA quelle patologie che rispondono ai criteri ESSG (European Spondyloarthritis Study Group); tali criteri si possono suddividere in Maggiori e Minori. a) Criteri Maggiori: Dolore lombare di tipo infiammatorio (*) della durata di almeno 3 mesi e\o Artrite asimmetrica o prevalentemente distribuita agli arti inferiori; b) Criteri Minori: Storia famigliare positiva (primo o secondo grado) per  SpA; Psoriasi pregressa o in atto  (documentata da un medico); Malattia infiammatoria intestinale precedente o presente (colite ulcerosa o morbo di Crohn); Uretrite o cervicite non gonococcica nel mese precedente l’esordio dell’artrite; Diarrea acuta nel mese precedente l’esordio dell’artrite; Dolore alternante ai glutei; Entesiti; Documentazione radiologica di una sacro ileite: stadio II – IV se bilaterale, stadio 3 -4 se monolaterale (vedi sotto, SA).  Per la classificazione devono essere soddisfatti almeno un criterio maggiore ed uno minore.
(*) Dolore lombare “infiammatorio”: si differenzia dal dolore di tipo meccanico per la presenza delle seguenti caratteristiche: esordio insidioso e  prima dei 45 anni; miglioramento con l’esercizio fisico ma non con il riposo; durata superiore ai 3 mesi; rigidità mattutina. Il dolore può essere definito “infiammatorio” se vengono soddisfatti almeno 4 dei suddetti criteri.

TERAPIA:

I farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS) o i  COXIB  a pieno dosaggio terapeutico vanno usati nelle fasi di attività della malattia insieme ad un congruo programma di esercizi fisici che il paziente dovrà proseguire per tutta la vita.
Corticosteroidi per via locale possono essere utilizzati nel trattamento di entesiti e sinoviti resistenti alla terapia con FANS, ma anche sacroileiti o dattiliti.FARMACI DI FONDO:

FARMACI DI FONDO:

La sulfasalazina può essere indicata nei pazienti con artrite periferica non sensibile alla terapia con FANS. Non utile appare invece l’utilizzo del methotrexate nemmeno nelle forme di artrite periferica visto che la sua efficacia sarebbe pari a quella del placebo.
I pazienti con SpA che siano stati resistenti all’utilizzo di FANS o COXIB a dosaggio pieno per almeno tre mesi sono candidati all’utilizzo di farmaci “biologici” inibitori il tumor necrosis factor (TNF). Tali farmaci sono rappresentati da: infliximab (anticorpo monoclinale chimerico anti-TNF alfa) usato per via endovena alla dose di 5 mg/kg di peso corporeo con il seguente schema terapeutico(0, 2 settimane, 6 settimane e quindi ogni 8 settimane); etanercept al dosaggio di 50 mg\settimana in una o due somministrazioni, per via sottocutanea; adalimumab al dosaggio di 40 mg ogni 2 settimane, per via sottocutanea. Tale trattamento determina un miglioramento drammatico delle manifestazioni cliniche di tali pazienti quali sinovite, entesiti o sintomi assiali; deve pertanto essere continuato anche dopo l’induzione di remissione della malattia visto che ricadute si realizzano dopo poche settimane dall’interruzione del trattamento.
I farmaci biologici vanno utilizzati previo accurato screening per escludere patologie che controindichino l’uso di anti TNF alfa; è opportuno eseguire esami ematochimici, esami infettivologici, ecocardiogramma,  Rx del torace, intradermorezione di  Mantoux con PPD.   Nei casi Mantoux positivi, 15 giorni prima dell’inizio della terapia con il farmaco biologico deve  essere iniziata una terapia profilattica con isoniazide, da protrarre per 9 mesi. I farmaci biologici sono controindicati nelle seguenti patologie:  infezioni acute o croniche, gravi fattori di rischio per sepsi, malattie demielinizzanti, TBC in atto, patologie neoplastiche o linfo-proliferative attuali o nei 10 anni precedenti,  insufficienza cardiaca di classe NYHA III e IV,  ipersensibilità nota al farmaco, gravidanza. Effetti collaterali:  reazioni sistemiche legate all’infusione (frequente), reazioni locali al sito di iniezione (occasionali), infezioni (raro), TBC (raro), eventi neurologici: raramente, malattie demielinizzanti , pancitopenia (raro).

La Spondilite Anchilosante (SA), è una malattia infiammatoria cronica che coinvolge prevalentemente lo scheletro assiale (rachide ed articolazioni sacroiliache) ma che può interessare anche le articolazioni periferiche; è la forma più comune e tipica di SpA ed è più frequente negli uomini che nelle donne (da 2 a 3 volte); esordisce generalmente nell’adolescenza o nell’iniziale età adulta (anche se esordi più precoci o tardivi sono descritti).
MANIFESTAZIONI CLINICHE: come prima ricordato, la SA colpisce elettivamente il rachide (spondilite) e le articolazioni sacroiliache (sacroileite). L’impegno vertebrale si manifesta con il classico dolore lombare “infiammatorio” (vedi sopra), la sacroileite invece si manifesta con dolore ai glutei con possibile estensione alla coscia ed al poplite fino alla metà prossimale del polpaccio, ad andamento alternato ai due lati (sciatica mozza basculante). Inizialmente il dolore si manifesta durante il riposo notturno, è più intenso al mattino, si accentua con l’inattività ed ha andamento a pousses; in seguito tale sintomatologia si ripete con maggiore frequenza, fino a diventare continua. Altri sintomi precoci possono essere: mono – oligoartrite periferica prevalentemente agli arti inferiori; entesite (dolore e tumefazione nelle principali sedi di inserzione tendinea, come per esempio l’inserzione del tendine d’Achille); uveite anteriore; diminuzione dell’espansibilità toracica.
MANIFESTAZIONI EXTRA-ARTICOLARI: oltre allo scheletro la SA può colpire altri organi o apparati: 1) Occhi: uveite anteriore abitualmente autolimitantesi e monolaterale con arrossamento, fotofobia e amaurosi; spesso recidiva controlateralmente; raramente è tanto grave da danneggiare la vista; 2) Polmoni: raramente fibrosi apicale polmonare; più comune è il reperto di una riduzione delle escursioni respiratorie per l’impegno delle articolazioni assiali; 3) Apparato cardiovascolare: insufficienza aortica (estremamente rara); rari episodi di angina, pericardite e anomalie di conduzione all’ECG; 4) Apparato urogenitale: prostatite (prevalentemente da Clamydia); nefropatia da IgA; amiloidosi renale; 5) Intestino: lesioni ileo-coliche nel 30% dei casi.
COMPLICANZE: osteoporosi e fratture secondarie, spondilodiscite, sublussazione atlo-epistrofea, sindrome della “cauda equina”, coxite. Se non trattata la SA porta inevitabilmente alla disabilità; a causa della rigidità vertebrale i pazienti spesso presentano una scadente qualità di vita e incapacità a svolgere le comuni attività della vita quotidiana.

VARIANTI CLINICHE:

Forma tardiva: esordio tra i 40 e i 60 anni;
Forma femminile: frequente impegno articolare periferico e del rachide cervicale; risparmiato il tratto dorso-lombare;
Forma giovanile: esordio prima dei 18 anni; si manifesta con oligoartrite asimmetrica degli arti inferiori che soddisfa i criteri diagnostici dell’AR giovanile e rende difficoltosa la diagnosi differenziale; tuttavia l’elevata frequenza di entesite facilita il riconoscimento di questa forma di SA.

DIAGNOSI:

La diagnosi di SA è essenzialmente clinica anche se le classiche manifestazioni di esordio non sono assolutamente specifiche. Una storia di uveite anteriore acuta, il dolore lombare di tipo “infiammatorio”, la sciatica mozza alternante, la familiarita per spondiloartriti, una ridotta mobilità della colonna ed una ridotta espansione del torace possono supportare la diagnosi clinica. Altri elementi che possono contribuire ad incrementare la specificità della diagnosi sono ad esempio la presenza di un’entesite o la tenosinovite dei flessori delle dita di mani e piedi.

Esami di laboratorio: nella fase di attività della malattia si può riscontrare aumento degli indici di flogosi; anemia da flogosi cronica; lieve leucocitosi o piastrinosi; ipoalbuminemia, incremento delle alfa2, delle gammaglobuline e delle IgA. L’aumento della fosfatasi alcalina si riscontra nel 50% dei pazienti. L’ HLA B27 (positivo in circa il 90%) non può essere usato come test diagnostico in tutti i pazienti con lombalgia infiammatoria ma viceversa può essere utile in casi selezionati: pazienti con lombalgia infiammatoria, artrite periferica asimmetrica con entesite.

Per quanto riguarda la diagnosi strumentale, l’esame radiologico tradizionale, la TC, la RM e l’esame ecografico si sono rivelati utili nella valutazione del coinvolgimento delle articolazioni sacroiliache (sacroileite), della colonna vertebrale (spondilite), delle articolazioni periferiche (artrite) e del coinvolgimento dell’entesi (entesite). L’esame radiologico mostra i segni della spondilite e della sacroileite. I segni radiologici della spondilite sono il segno di Romanus (erosioni degli angoli vertebrali anteriori), lo squaring vertebrale (squadratura delle vertebre con perdita della normale concavità dei corpi vertebrali), i sindesmofiti (sottili prolungamenti verticali del margine antero-laterale dei corpi vertebrali, più frequentemente lombari, connessi alla giunzione disco vertebrale che si rincorrono con tendenza a congiungersi) per reazione osteoproliferativa. I segni radiografici della sacroileite si possono invece classificare in 4 stadi: Stadio 1: manifestazioni iniziali con pseudoallargamento dello spazio articolare; Stadio 2 :alterazioni minime con irregolarità “a rosario” dei bordi articolari” con immagini di erosioni, restringimento dello spazio articolare, sclerosi subcondrale; Stadio 3: alterazioni evidenti con erosioni articolari e sclerosi subcondrale ben evidenti, ponti ossei sinostotici; Stadio 4: anchilosi totale delle articolazioni per la scomparsa della rima articolare.
L’esame TC, rispetto all’RX ha maggiore sensibilità negli stadi precoci (I e II) , ma ha pari sensibilità negli stadi più tardivi (III e IV); nella fasi tardive mette in evidenza i segni dell’anchilosi ossea.
La RM mostra precocemente i segni della malattia: a livello delle articolazioni sacroiliache mette in evidenza le erosioni e la sclerosi subcondrale; è utile per distinguere lesioni “inattive” da lesioni “attive” (edema dell’osso subcondrale). A livello della colonna vertebrale evidenzia precocemente la sindesmofitosi vertebrale.
L’esame ecografico si rivelato utile nell’ evidenziare precocemente sia l’impegno articolare periferico, sia l’entesite anche in fase sub-clinica.

 

Spesso ai fini diagnostici si applicano specifici criteri classificativi, tra cui quelli di New York modificati

 Criteri di “New York modificati” per la SA (1984)

1) Dolore lombare da almeno 3 mesi che migliora con il movimento e non scompare al riposo;

2) Riduzione della mobilità lombare sul piano sagittale e frontale;

3) Riduzione della espansibilità polmonare in rapporto al sesso e alla età;

4) Sacroileite bilaterale di stadio 2-4 o monolaterale di stadio 3-4;

La diagnosi è definita se è presente il criterio 4 più uno degli altri 3.

 

La diagnosi di SA è tanto più difficile quanto più precoce è lo stadio della malattia; i suddetti criteri sono poco sensibili e specifici nella diagnosi dell’early SA e dunque non consentono la diagnosi precoce di SA; l’evidenza radiologica della sacroileite costituisce un elemento diagnostico tardivo: dall’esordio della malattia (lombalgia infiammatoria) al momento in cui è possibile evidenziare con la radiologia convenzionale la sacroileite, intercorre un intervallo di 2-3 anni! È dunque di fondamentale importanza evidenziare le alterazioni ossee in fase precoce pre-radiologica, cioè in quella fase in cui il danno osseo non è ancora evidente con l’esame RX tradizionale. Questa “finestra” di tempo rappresenta un’opportunità terapeutica, cioè costituisce il momento migliore per iniziare il trattamento farmacologico con l’obiettivo di bloccare l’evoluzione della malattia e prevenire quelle alterazioni ossee che nel tempo portano all’invalidità. L’esame che valuta precocemente il danno osseo è la RM che permette l’identificazione dell’edema e della infiammazione attiva a livello delle articolazioni sacro-iliache e/o vertebrali. La RM permette di diagnosticare il 75% in più di casi di early SA rispetto all’RX tradizionale. Nella fase precoce la diagnosi è dunque basata sulla combinazione di caratteristiche cliniche suggestive di SA (lombalgia infiammatoria e anamesi familiare positiva per SA) e sull’evidenza RM di sacroileite/spondilite.


L’Artrite Psoriasica (AP) è una malattia articolare infiammatoria cronica associata alla psoriasi cutanea.

Viene classificata con le spondiloartriti sieronegative e presenta una vasta eterogeneità per quanto riguarda il tipo di articolazioni colpite: da una forma con poliartrite periferica che richiama l’Artrite Reumatoide, a una forma con prevalente coinvolgimento della colonna vertebrale (simil-spondilite).

 

EPIDEMIOLOGIA:


La psoriasi cutanea è una malattia piuttosto frequente con una prevalenza nella popolazione bianca del 2-3%. Più del 10% dei pazienti con psoriasi cutanea presenta artrite, sacroileite o spondilite. La psoriasi cutanea esordisce generalmente in un’età compresa tra i 30 ed i 50 anni e nel 15% dei casi precede l’insorgenza delle manifestazioni articolari.

Prevalenza dell’artrite fra i pazienti psoriasici: 5-8%;

Maschi e femmine sono colpiti in eguale misura;

Il riscontro dell’antigene HLA B 27 è più frequente nella varietà con spondilite.

 

ETIOPATOGENESI:


La causa del’AP è sconosciuta. Come per la psoriasi cutanea, anche nell’AP è stata osservata una predisposizione familiare (associazione con HLA B16, B39, B27). Su un terreno genetico predisponente varie condizioni e vari agenti possono scatenare l’insorgenza della psoriasi e\o dell’AP, fra questi ricordiamo i traumi fisici e psichici, l’assunzione di farmaci e le infezioni, prevalentemente batteriche (streptococco, stafilococco).


CLINICA


MANIFESTAZIONI CUTANEE: nella maggior parte dei pazienti l’AP è associata alla presenza di psoriasi cutanea,  caratterizzata da eruzioni eritemato-desquamanti a margini netti e di varia dimensione. Le chiazze si localizzano soprattutto sulla superficie estensoria dei gomiti e delle ginocchia, nella piega dei glutei, in zona sternale, retroauricolare e al cuoio capelluto. Nell’80% dei pazienti, all’AP si associa  un’onicopatia (malattia ungueale)  caratterizzata da ispessimento dell’unghia, ipercheratosi subungueale ,  solcature,  striature e punteggiature (pitting  ungueale).  Nella maggioranza dei casi le manifestazioni cutanee precedono l’artrite, mentre nel 15 %  l’esordio può essere contemporaneo; esiste tuttavia una minoranza di casi in cui l’artrite può precedere la psoriasi (10 – 15%).

MANIFESTAZIONI ARTICOLARI: l’AP si presenta con quadri molto eterogenei tra di loro; possiamo distinguere 5 varietà cliniche in accordo con  la classificazione di Moll e  Wright (Arthritis & Rheumatism 1973):

Forma classica (9%): coinvolgimento delle piccole articolazioni interfalangee distali; generalmente associata all’onicopatia.
Artrite mutilante (1%): caratterizzata da distruzione delle falangi distali.
Artrite simil-reumatoide (17%): è una poliartrite simmetrica che presenta molte analogie con   l’artrite reumatoide, ma che da questa si differenzia per il prevalente impegno delle articolazioni interfalangee distali, per la minore evolutività e per il possibile coinvolgimento della colonna vertebrale. Inoltre il fattore reumatoide è quasi sempre negativo.

Oligoartrite asimmetrica (65%): è la forma più frequente; colpisce grandi e piccole articolazioni e principalmente le articolazioni metacarpofalangee (MCF) ed intefalangee (IF) di mani e piedi, seguite da ginocchia e caviglie.  Caratteristica è la dattilite (dito a salsicciotto), dovuto all’edema infiammatorio delle parti molli del dito (soprattutto del tendine flessore) ed alla tumefazione delle articolazioni MCF ed interfalangee del dito interessato (artrite monodigitale). Spesso è presente l’entesite prevalentemente a carico del tendine d’Achille. Può inoltre venire interessata la colonna vertebrale e le articolazioni sacroiliache.

Forma simil-spondilite anchilosante con o senza coinvolgimento periferico (8%): frequenti sono le entesopatie, il coinvolgimento della colonna vertebrale e la positività per l’HLA B27. Talvolta risulta indistinguibile dalla spondilite anchilosante anche se nell’AP il coinvolgimento del rachide è meno esteso è la sacroileite è per lo più monolaterale. Resta fermo comunque il fatto che l’impegno della colonna vertebrale si può avere in tutte le forme di AP.


DIAGNOSI

I principali elementi distintivi dell’AP, oltre all’associazione con la psoriasi cutanea, sono rappresentati dalla localizzazione dell’artrite (spesso asimmetrica, con impegno prevalente delle articolazioni interfalangee distali); dalla dattilite (infiammazione delle articolazioni e dei tendini; si esplica con tumefazione e rossore non limitati all’articolazione, ma estesi all’intero segmento del dito, fino all’estremità); dalla presenza in 1\3 dei casi di sacroileite asintomatica ed asimmetrica, con o senza spondilite; dall’entesite (infiammazione dei punti di inserzione tendinea: tendine d’Achille,  Fascia plantare,  Inserzioni muscolotendinee pelviche e del rachide) e dal coinvolgimento oculare che  si osserva in circa 1/3 dei pazienti: congiuntivite (20%), o iridociclite.

Indagini di laboratorio: sono poco specifiche; nella fase acuta ci può essere un aumento degli indici di flogosi (VES, PCR,, etc…).

Ai fini diagnostici l’esame radiologico ha un ruolo sempre più importante. Gli aspetti radiologici distintivi dell’AP sono:

RX rachide: sacroileite asimmetrica; sindesmofiti non marginali, tozzi ed asimmetrici;  iperostosi “cotonosa” della faccia anteriore delle vertebre; coinvolgimento severo del rachide cervicale e ossificazione paravertebrale.

RX articolazioni: coinvolgimento di IFD (interfalangee distali delle mani), asimmetria dell’artrite, tendenza all’anchilosi, erosioni marginali, reazioni proliferative (aspetto di  “penna nel calamaio” : appuntimento della testa della falange sottostante ed espansione a “coppa” o ad “ali di gabbiano”, della base della falange sovrastante),  osteolisi con deformità a “cannocchiale”, periostite, entesite.

TERAPIA


L’impiego di Farmaci Anti-Infiammatori Non Steroidei (FANS) è utile nella terapia sintomatica dell’Artrite Psoriasica, soprattutto nelle forme mono-oligoarticolari.

L’impiego di farmaci corticosteroidei (cortisonici) va riservato alle fasi di riacutizzazione, o, all’esordio, nell’attesa dell’efficacia dei farmaci anti-reumatici (Salazopirina, Ciclosporina, Methotrexate).

TERAPIE DI “FONDO” (DMARDs):

Uno dei farmaci più utilizzati è la Salazopirina (SSZ), da sola od in combinazione con Methotrexate (MTX), in considerazione dei loro effetti su cute e articolazioni. Altro farmaco molto utilizzato è la Ciclosporina A (CSA).

Salazopirina: (2-3 gr\die per via orale); effetti collaterali: nausea, rash cutaneo, neutropenia, oligospermia (reversibile), alterazioni epatiche, fotosensibilità, lupus da farmaco.

Methotrexate: (5 – 15 mg/settimana per via orale o intramuscolo); effetti collaterali: intolleranza gastrointestinale con dispepsia e stomatiti ; tossicità epatica con ipertransaminasemia (da evitare in soggetti HBsAg e HCV positivi), pancitopenie.

Ciclosporina A (Dosaggio:1.5-5 mg\k\die, con effetto in 3-4 settimane); effetti collaterali: ipertensione arteriosa, riduzione del filtrato renale, parestesie, tremore, cefalea, ipertricosi, iperplasia gengivale, nausea.

Leflunomide: 10 – 20 mg\die per via orale; effetti collaterali: diarrea, rash cutaneo , perdita dei capelli, ipertensione nausea, incremento delle transaminasi.

TERAPIE BIOLOGICHE: vedi “terapia delle spondiloartriti”