I tumori maligni della testa e del collo

1. EPIDEMIOLOGIA E FATTORI DI RISCHIO  EPIDEMIOLOGIA DESCRITTIVA

I tumori maligni della testa e del collo rappresentano, a livello mondiale, circa il 10% dei tumori maligni negli uomini ed il 4% nelle donne. Le variazioni nella loro incidenza e mortalità sono molto marcate, con i tassi più elevati in India e Francia settentrionale. In Italia, nei primi anni novanta, si stima che i nuovi casi di tumore maligno del cavo orale e faringe siano stati all’anno circa 4.600 negli uomini e 1.300 nelle donne. Le cifre corrispondenti per il carcinoma della laringe sono state 5.000 negli uomini e 300 nelle donne. In Italia i tassi di incidenza sono più elevati nelle regioni settentrionali rispetto a quelle centro-meridionali e insulari sia per il carcinoma del cavo orale e della faringe (di circa tre volte) che per quello della laringe (di circa due volte).  A livello epidemiologico non è facile distinguere accuratamente le differenti sedi del tumore maligno del cavo orale (lingua, ghiandole salivari, gengive, pavimento della bocca e palato) e della faringe (orofaringe, rinofaringe e ipofaringe). La Tabella 1, relativa ai dati del periodo 1988-1992 dei 13 registri dei tumori di popolazione, allora attivi in Italia, permette di confrontare, attraverso tassi di incidenza grezzi, la relativa frequenza delle varie sedi. È importante ricordare che, se è vero che i registri considerati coprono ormai il 15% della popolazione nazionale, il sud vi è, però, sottorappresentato.  I tumori maligni del cavo orale sono all’anno circa 8,2 per 100.000 negli uomini e 2,8 nelle donne, cioè, rispettivamente, il 25% ed il 53% del totale della testa e collo. Per la faringe (rinofaringe compresa) i tassi grezzi sono 7,5 per 100.000 negli uomini e 1,5 nelle donne (con un eccesso maschile superiore di quanto osservato per il cavo orale). La massima differenza tra i due sessi si conferma per il carcinoma della laringe (19,8 per 100.000 negli uomini e 1,5 nelle donne). Si noti che, come numero, i tumori maligni della lingua e del resto della bocca all’incirca si equivalgono, mentre i tumori maligni dell’orofaringe sono circa una volta e mezzo più frequenti di quelli dell’ipofaringe. Il carcinoma della laringe è più frequente di quello del cavo orale e della faringe, ma a causa di tendenze opposte negli ultimi vent’anni (in discesa il primo, in crescita i secondi) tale differenza è in diminuzione.  Il successivo esame dei principali fattori di rischio per i tumori maligni della testa e del collo terrà conto della varietà delle sedi incluse, trattando separatamente il gruppo cavo orale, faringe e laringe, la cui eziologia è stata studiata a fondo nel nostro paese ed è riconducibile in massima parte a fumo e abuso di alcool, e i più rari tumori maligni del rinofaringe e ghiandole salivari.

FATTORI DI RISCHIO 

Cavo orale, Faringe e Laringe 

Il fumo rappresenta di gran lunga la causa principale dei tumori maligni della testa e del collo nei paesi sviluppati. La Tabella 2, tratta da una serie di studi caso-controllo condotti in Italia, indica che negli uomini circa l’80% dei tumori maligni del cavo orale, faringe e laringe è attribuibile al fumo di tabacco e sarebbe evitabile in assenza di questa abitudine. Nelle donne questa quota è più bassa (42%) per il carcinoma del cavo orale e faringe a causa della più rara co-presenza di consumi molto elevati di tabacco ed alcolici nel sesso femminile.  Il rischio di sviluppare uno di questi tumori maligni in soggetti che fumano meno di 15 sigarette al giorno è di 3-4 volte aumentato rispetto ai non fumatori mentre per livelli di fumo maggiori sale a 9-10 volte. Tale rischio, tuttavia, declina sostanzialmente circa dieci anni dopo la cessazione del fumo. Per i tumori maligni del cavo orale l’associazione è forte oltre che con il consumo di sigarette, con l’uso di pipa e sigari, nonché nelle aree dell’Asia dove quest’abitudine è diffusa, con la masticazione di betel.  Dopo il tabacco, il secondo responsabile delle neoplasie della testa e del collo è il consumo elevato di bevande alcoliche. Si tratta, tuttavia, di un’associazione più complessa di quella con il fumo e più rilevante per cavo orale e faringe che per laringe (percentuale di tumori maligni attribuibile al consumo di alcool negli uomini 62% e 25%, rispettivamente, Tabella 2).  L’aumento di rischio nei forti bevitori (più di 8 bicchieri al giorno) è di 2-3 volte per la laringe, ma di 3-5 per cavo orale e faringe. Soprattutto, per cavo orale e faringe si verifica, più che per laringe, un’interazione moltiplicativa tra fumo e alcool, che porta nei soggetti che fumano e bevono a rischi relativi elevatissimi (50-100). Anche se i tumori maligni della testa e del collo in soggetti che non hanno mai fumato sono molto rari, aumenti moderati di rischio sono stati dimostrati anche in forti bevitori non fumatori.  Inoltre, il rischio di tumore è proporzionale alla quantità di etanolo assunta e non dipende dal tipo di bevanda alcolica (vino, birra o super alcolici) consumata in prevalenza.  Molte indagini epidemiologiche, comprese alcune condotte in Italia, hanno dimostrato che un’alimentazione poco equilibrata e, soprattutto, povera di verdura e frutta contribuisce sostanzialmente ad aumentare la probabilità di insorgenza di un tumore maligno della testa e del collo (quota attribuita circa 15-20% in entrambi i sessi, Tabella 2). È evidente che l’epitelio delle alte vie digerenti e respiratorie è tra i più vulnerabili a deficit non ancora ben precisati nell’apporto di varie sostanze anti-ossidanti. Questa circostanza è molto frequente nei forti bevitori per i quali un quarto o un terzo delle calorie quotidiane deriva dall’alcool. Mentre è ben dimostrato l’effetto favorevole di un consumo abitualmente elevato (>3-4 porzioni al giorno) di verdura e frutta, è ancora in corso lo studio di agenti chemopreventivi specifici (es. betacarotene) capaci anche di far regredire lesioni preneoplastiche.  Un altro fattore di rischio per i tumori maligni della testa e del collo è la bassa classe socio-economica di appartenenza, soprattutto per il tumore maligno del cavo orale. Inoltre, è allo studio la possibilità che virus, soprattutto alcuni tipi di papillomavirus umano, possano anche giocare un ruolo importante.  Infine, una caratteristica peculiare dei carcinomi della testa e del collo è la tendenza ad essere accompagnati (5-10% dei casi) o seguiti (10-20% dei casi entro 5 anni) da un altro carcinoma a carico della stessa regione o dell’esofago e del polmone. L’alta frequenza di tumori multipli si spiega con la persistente influenza dei fattori di rischio coinvolti (soprattutto del fumo) a livello di ampie aree degli epiteli delle alte vie digerenti e del tratto respiratorio che hanno subito già le prime trasformazioni preneoplastiche (cosiddetta field cancerization). 

Rinofaringe e Ghiandole Salivari  I carcinomi della rinofaringe sono rari eccetto che in alcune popolazioni ben  definite quali Cinesi, Eschimesi, Filippini e abitanti di alcune aree del Nord  Africa. Nella aree ad alto rischio, questo tumore mostra alcune differenze  epidemiologiche rispetto agli altri tumori maligni della testa e del collo:  minor eccesso negli uomini rispetto alle donne, presenza di un picco  nell’adolescenza, associazione con il fumo più modesta. I fattori più  importanti nell’insorgenza del carcinoma della rinofaringe sembrano il virus  di Epstein-Barr (EBV) ed alcune abitudini alimentari (soprattutto il consumo,  fin dalla più tenera età, di pesce ed altri cibi in salamoia). Sui fattori di  rischio del carcinoma della rinofaringe in paesi come l’Italia non si sa  praticamente nulla.  Anche riguardo all’eziologia dei rari tumori maligni delle ghiandole salivari, le  conoscenze sono scarsissime. Fumo ed alcool non sembrano importanti,  mentre si è ipotizzato un ruolo dell’EBV. Sia per i tumori maligni della  rinofaringe che delle ghiandole salivari sono state riportate aggregazioni  familiari di natura non chiarita. 

Cavità Nasali e Paranasali Tassi di incidenza di neoplasie in queste sedi significativamente elevati in  confronto alla popolazione generale sono stati riscontrati in lavoratori esposti  all’inalazione di polveri di legno e di cuoio. In particolare, per  l’adenocarcinoma i valori sono così elevati da avere fatto classificare le  professioni che comportano tali inalazioni come esposte a rischio diretto di  contrarre la malattia. 

DIAGNOSI PRECOCE E SCREENING

Nonostante ci siano molti dati che mostrano frequenti ritardi nella diagnosi  dei tumori maligni del cavo orale e faringe e un’influenza sfavorevole di  questo fenomeno sull’esito del trattamento, non è chiaro se un programma  di screening sia fattibile ed efficace. Screening per i tumori maligni del cavo  orale sono stati condotti in molte centinaia di migliaia di individui in alcuni  paesi poveri (India e Cuba) ed in migliaia di soggetti ad alto rischio (forti  fumatori e bevitori) in paesi sviluppati (Stati Uniti, Gran Bretagna e Italia). È stato possibile in tal modo identificare alte percentuali (intorno al 10%) di  soggetti con lesioni sospette, per lo più leucoplachie. Le maggiori difficoltà sono state incontrate nel follow-up di questi soggetti e nello stabilire un  intervallo realistico tra gli esami di screening, tenuto conto che la fase  preinvasiva sembra essere abbastanza rapida (intorno a un anno).  Ovviamente, l’organizzazione di screening sarebbe sostanzialmente favorita  dalla scoperta di un test capace di identificare la fase preclinica prima della  semplice ispezione visiva del cavo orale. Inoltre, a causa della frequente  multicentricità delle lesioni preneoplastiche, il controllo chirurgico della  malattia sarebbe più difficile per i tumori maligni del cavo orale e faringe che  per quelli del collo dell’utero e mammella.  Per quanto concerne il carcinoma della laringe, le esperienze di screening  sono minori che per cavo orale e faringe, ma minore è anche il fenomeno del  ritardo diagnostico. Infatti alcuni sintomi, quali la disfonia, portano più  precocemente all’osservazione i tumori maligni della laringe di quelli del cavo orale. 

BIBLIOGRAFIA DI RIFERIMENTO 

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2. ANATOMIA E ISTOLOGIA  PATOLOGICA: CARATTERI GENERALI 

DEFINIZIONE DELLE SEDI PRINCIPALI E DEI  CONFINI ANATOMICI 

La regione della testa e del collo di interesse oncologico mostra una  particolare complessità anatomica: è importante definirne con precisione le  sedi anatomiche in quanto la localizzazione e l’estensione del processo  neoplastico condizionano gli aspetti clinici, patologici e terapeutici di questa  patologia. Le principali sedi anatomiche considerate sono: labbro, mucosa  orale, seni paranasali, faringe, laringe e ghiandole salivari. Vengono  ulteriormente definite delle sottosedi anatomiche, alcune delle quali di  particolare importanza, in quanto aree di insorgenza di patologia neoplastica  specifica.  La mucosa orale si estende dal margine del vermilion labiale alla giunzione  palato duro/molle superiormente e alle papille circumvallate inferiormente e  include, come sottosedi, la mucosa buccale, compreso il trigono retromolare,  gli alveoli e le gengive superiore e inferiore, il palato duro, la lingua e il  pavimento della bocca.  La struttura muscolo-membranosa della faringe si estende dalla base del  cranio al bordo inferiore della cartilagine cricoide ed è divisa in tre regioni:  rinofaringe, orofaringe ed ipofaringe. La rinofaringe si estende dalla base  del cranio ad un piano passante per il palato duro; l’orofaringe si estende  da un piano passante per il palato duro superiormente ad un piano passante  per l’osso ioide inferiormente; la giunzione palato duro e palato molle in alto,  la linea delle papille circumvallate anteriormente ed il pilastro palatino  anteriore lateralmente, la separano dalla cavità orale. L’ipofaringe è  delimitata superiormente da un piano orizzontale che passa sul margine  superiore dell’osso ioide e giunge inferiormente al margine inferiore della  cartilagine cricoide.  In ambito laringeo si distinguono 3 sottosedi: regione sovraglottica, delimitata superiormente dall’apice dell’epiglottide, dalle pliche  ariepiglottiche ed inferiormente da un piano orizzontale passante attraverso  l’apice del ventricolo; essa comprende l’epiglottide (sia la faccia linguale che  laringea) le pliche ariepiglottiche, le aritenoidi, le corde vocali false ed i  ventricoli; regione glottica, area delimitata superiormente da un piano  orizzontale che attraversa l’apice dei ventricoli ed inferiormente da un piano  orizzontale 1 cm distalmente l’apice dei ventricoli; essa comprende le corde  vocali vere e le commessure anteriore e posteriore; regione ipoglottica,  delimitata superiormente da un piano orizzontale passante 1 cm distalmente  all’apice dei ventricoli ed inferiormente dal margine inferiore della cartilagine  cricoide.  Vanno considerate inoltre le cavità nasali ed i seni paranasali, in  particolare il seno mascellare ed il seno etmoidale quali sedi possibili , anche  se rare, di neoplasie. 

CARATTERI GENERALI DEI TUMORI DELLA TESTA E  DEL COLLO

Oltre il 90% dei tumori maligni della testa e del collo sono rappresentati da  carcinomi squamocellulari. Tuttavia, a fronte di questa apparente  omogeneità, il comportamento biologico di questi tumori è notevolmente  variabile. In alcune sedi, quali le cavità nasali, i seni paranasali e la  rinofaringe sono frequenti altri istotipi tumorali, caratterizzati da  epidemiologia e storia naturale diverse da quelle del carcinoma squamocellulare. Lo sviluppo del carcinoma squamocellulare della testa e del  collo è frequentemente preceduto, come per i carcinomi squamosi di altre  sedi, da lesioni intraepiteliali precancerose: esse sono riconoscibili, almeno in  parte, sia clinicamente sia dal punto di vista istopatologico; ad esse  corrispondono, a livello genetico e molecolare, alterazioni in parte già  identificate. Pur non essendoci in quest’ambito una classificazione ed una terminologia  univoca, possono essere individuate, a livello istopatologico, le seguenti  lesioni precancerose, con un crescendo di alterazioni morfologiche e, da  un punto di vista biologico-clinico, di potenzialità evolutive: la cheratosi e la  iperplasia squamosa benigna, la displasia da lieve a severa. Quest’ultima è  considerata anche sinonimo di carcinoma in situ. Le dizioni leucoplachia,  eritroplachia e cheratosi palatale sono di esclusivo uso clinico e non vanno  utilizzate per definire lesioni precancerose.  Come carcinoma squamocellulare microinvasivo si definisce una  neoplasia che infiltra lo stroma per pochi mm: per i carcinomi squamosi della  testa e del collo non vi è tuttavia al momento un accordo su quale debba  essere il limite di infiltrazione stromale per definire la neoplasia  microinvasiva ed è verosimile che tale limite possa essere diverso nelle varie  sedi anatomiche della regione test e del collo. Appare opportuno citare in  questo contesto il concetto di “early cancer” (in genere del distretto faringolaringeo).  La diagnosi di carcinoma in situ è ristretta a lesioni dell’epitelio che  non hanno superato la membrana basale e che, pertanto, non invadono la  lamina propria e non hanno potenziale metastatico. Per contro, la definizione  istopatologica di “early cancer” descrive una lesione neoplastica  minimalmente invasiva (carcinoma “microinvasivo”) che non si estende alle  strutture muscolari o cartilaginee adiacenti, ma che è già capace di  metastatizzare pur essendo confinata alla lamina propria. In questa sede,  infatti, le cellule neoplastiche sono potenzialmente capaci di invadere i vasi linfatici ed ematici e, quindi, produrre metastasi linfonodali o a distanza.  Mentre l’infiltrazione muscolare coincide con un carcinoma infiltrante del tipo “classico” (profondamente infiltrante), l'”early cancer” è una lesione  superficiale in termini istopatologici.  Una variante di “early cancer”, definito “carcinoma ad estensione  superficiale”, è stata identificata in sede laringea ed ipofaringea. Si tratta di un carcinoma invasivo confinato alla lamina propria ed associato ad una  ampia esten sione laterale, ma contenuta nella lamina propria. Invasione  linfatica e metastasi linfonodali possono essere osservate. Il termine di  “early cancer”, pertanto, include sia il “carcinoma ad estensione superficiale”  che il carcinoma “microinvasivo”, nel quale una componente dominante di  carcinoma in situ è associata in genere soltanto ad una componente invasiva  focale della lamina propria. Si sottolinea che in uno stesso campione  chirurgico lesioni multiple di displasia o carcinoma in situ, carcinoma  “microinvasivo”; carcinoma ad “estensione superficiale” e carcinoma del tipo  “classico” (profondamente infiltrante) possono coesistere.  La variabilità degli aspetti macroscopici ed istopatologici del carcinoma  squamocellulare è ampia. Tale neoplasia può presentarsi come lesione  ulcerata o sessile, vegetante o polipoide. Istopatologicamente può essere  distinta in gradi di differenziazione in base alla quantità di cheratina  prodotta, all’atipia degli elementi neoplastici ed al numero di mitosi:  usualmente vengono distinti 3 gradi, bene (G1), moderatamente (G2) e  poco differenziato (G3); appare preferibile non utilizzare il grado 4 o  indifferenziato proposto dal TNM, in quanto queste neoplasie indifferenziate  sono spesso classificabili, con accurato studio, come oncotipi non squamosi.  Si ritiene che il grado di differenziazione possa permettere di distinguere  tumori meno aggressivi rispetto a tumori con maggiore aggressività: tuttavia  il grado di corrispondenza fra differenziazione e comportamento clinico è limitato. Possibile importanza prognostica viene attribuita anche alle  modalità di infiltrazione della neoplasia – margini espansivi rispetto a margini infiltrativi – ed alla presenza o meno di risposta dell’ospite alla  neoplasia. Indubbio significato clinico e prognostico ha la determinazione dell’estensione della neoplasia, vale a dire la stadiazione patologica, che  viene riassunta nelle categorie TNM.  Anche se l’istotipo di gran lunga più frequente è il carcinoma  squamocellulare, è importante il riconoscimento di alcuni istotipi particolari  che hanno storia naturale peculiare e che necessitano di trattamenti  differenziati. Neoplasie derivanti da ghiandole salivari possono insorgere sia  nel cavo orale che, più raramente, in sede faringea e laringea. Per la loro  descrizione si rimanda alla sezione relativa. Il carcinoma verrucoso è una  neoplasia che deve essere differenziata dal carcinoma squamoso ben  differenziato e da lesioni papillomatose benigne; essa può insorgere in tutte  le sedi mucose della testa-collo ed ha aspetto macroscopico di lesione  vegetante, a cavolfiore, biancastra, friabile: ha crescita espansiva e non  metastatizza quasi mai. La diagnosi di carcinoma verrucoso può essere  particolarmente difficile su piccole biopsie, in quanto le atipie citologiche di  questa neoplasia sono assai modeste ed è necessario che il Patologo abbia a  disposizione un campione significativo che permetta di valutare  adeguatamente l’architettura complessiva della lesione ed in particolare il  carattere espansivo della infiltrazione profonda: è importante in questo caso,  come in tutto l’ambito della diagnostica della patologia dei tumori della testa  e del collo una stretta collaborazione fra clinici e patologi.  Il carcinoma basosquamoso è considerato una variante aggressiva del  carcinoma squamocellulare, con morfologia bifasica: esso ha una marcata e  precoce capacità metastatizzante, sia ai linfonodi regionali sia a distanza.  Anche i carcinomi neuroendocrini possono insorgere in queste sedi  anatomiche, in particolare a livello laringeo: essi sono un gruppo di neoplasie che vanno da forme ben differenziate, come il carcinoide a prognosi  generalmente buona, al carcinoide atipico, dal comportamento aggressivo, al  carcinoma a piccole cellule, del tutto simile all’analogo tumore polmonare,  anche per le caratteristiche cliniche di alta malignità.  Una particolare menzione meritano i carcinomi della rinofaringe, per le  particolarità epidemiologiche, la possibile associazione con l’infezione da  virus di Epstein-Barr – EBV – ed il decorso clinico. Nella rinofaringe possono  insorgere carcinomi non cheratinizzanti e carcinomi squamocellulari  cheratinizzanti. Il primo gruppo è il più frequente, interessa soggetti anche  giovani ed è associato all’infezione da EBV. La morfologia di questi tumori è  peculiare. Sono descritti due aspetti principali: il primo, detto differenziato, è  caratterizzato da elementi epiteliali con arrangiamento stratificato, con  margini ben definiti, circondati da bande fibrose ed elementi infiammatori;  nel secondo, o indifferenziato, gli elementi epiteliali crescono come sincizio,  con margini indistinti, intimamente frammisti a numerosi elementi linfocitari;  questa forma viene chiamata anche, sia pur impropriamente, linfoepitelioma.  Il carcinoma squamocellulare cheratinizzante della rinofaringe non è  associato all’infezione da EBV ed interessa gruppi di età più avanzata. È nota  la rapida capacità metastatizzante dei carcinomi nasofaringei:  linfoadenopatie latero-cervicali metastatiche sono spesso la prima  manifestazione clinica. Tumori con le caratteristiche morfologiche delle forme  non cheratinizzanti del rinofaringe, possono insorgere, anche se raramente,  anche in altre sedi della testa e del collo, come tonsille, laringe e mucosa  orale. Poco frequenti sono i tumori maligni delle cavità nasali e dei seni  paranasali; l’istotipo più frequente è il carcinoma squamocellulare, ma in  tali sedi sono relativamente frequenti anche adenocarcinomi e carcinomi  cosiddetti transizionali per le similarità morfologiche con le neoplasie  uroteliali. Va tenuto presente infine che nelle varie sedi della testa e del collo  sono state descritte numerose altre forme neoplastiche sia epiteliali sia  mesenchimali, di cui è importante il riconoscimento perché spesso tali  differenti istotipi hanno peculiarità cliniche e terapeutiche.  Un fenomeno particolarmente frequente nelle sedi anatomiche della testa e  del collo è l’insorgenza di carcinomi multipli. Essi possono evidenziarsi  contemporaneamente – sincroni -, oppure manifestarsi a distanza di tempo, anche molti anni, dal trattamento del tumore principale – metacroni -. La  distinzione fra neoplasie multiple e neoplasia recidiva o metastatica ha  notevole valenza terapeutica e prognostica: essa è tuttavia difficile in  quanto, trattandosi quasi sempre di carcinomi squamocellulari, con  morfologia similare, l’istopatologia non aiuta a stabilire quale delle neoplasie  sia da considerare come lesione primitiva; solo l’utilizzo di tecniche  molecolari con l’uso di marcatori di clonalità può permettere di individuare  correttamente l’origine dei carcinomi multipli. 

MODALITÀ DI CRESCITA E DIFFUSIONE 

Come tutte le neoplasie maligne, anche quelle della testa e del collo possono  accrescersi in vario modo; la crescita espansiva è poco frequente, e caratterizza essenzialmente alcuni tumori di origine ghiandolare, come il  carcinoma adenoide cistico e quello mucoepidermoide. La stragrande  maggioranza dei tumori maligni manifesta peraltro precoce tendenza  infiltrativa, più o meno marcata, nei confronti delle strutture circostanti. Il carcinoma squamoso, protagonista assoluto, nelle sue varietà, della  patologia neoplastica del distretto, è tipicamente infiltrante nella grande  maggioranza dei casi già nelle sue manifestazioni iniziali. L’infiltrazione  raggiunge rapidamente la ricca rete linfatica sottomucosa del distretto,  aprendo la strada alla colonizzazione dell’altrettanto ricca dotazione di  linfonodi del collo. Per ragioni ancora non completamente chiarite (azione di  filtro? reazioni immunitarie? minore capacità intrinseca delle cellule epiteliali  neoplastiche migrate di impiantarsi?) a questa diffusione piuttosto precoce e  ricca non si accompagna una elevata tendenza alla diffusione a distanza per  via ematica, se non in fasi tardive. Metastasi a distanza presenti all’atto della diagnosi sono una rarità e la loro manifestazione successiva, nei pazienti  guariti loco-regionalmente, non supera il 25% dei casi, neppure nelle forme meno differenziate (rinofaringe, tonsilla). Valori superiori (30%-38%) sono  riscontrabili soltanto in casi con cospicuo interessamento linfonodale.  La diffusione linfatica rappresenta dunque una caratteristica modalità di  progressione dei carcinomi cervico-facciali e in particolare del carcinoma  squamoso. La sua frequenza e importanza varia da localizzazione a  localizzazione del tumore primitivo e aumenta con la dedifferenziazione  istologica e con il grado di alcune caratteristiche di progressione locale  (fronte di invasione, spessore, invasione perineurale e vascolare, neoangiogenesi, ecc.). La diffusione nella rete linfatica segue itinerari  precostituiti ed avviene in genere per tappe successive (livelli) anche se non  mancano salti di stazioni.  Il carcinoma squamoso, una volta colonizzati i linfonodi, tende a riprodurre  in essi gli atteggiamenti invasivi del tumore primitivo (infiltrazione e rottura  della capsula, estrinsecazione nei tessuti circostanti). Questo comportamento  diviene determinante nelle adenopatie più voluminose, ma può essere già  evidente in piccole adenopatie, persino inferiori al centimetro. 

RUOLO DEL PATOLOGO 

Il Patologo ha un ruolo molto importante nella diagnostica e nella definizione  delle caratteristiche istomorfologiche e biologiche utili nella programmazione  terapeutica e nella formulazione prognostica delle neoplasie della testa e del  collo. Per poter svolgere nel modo ottimale questo ruolo è di fondamentale  importanza una stretta collaborazione fra Clinico e Patologo. Va posta  particolare cura nell’esame dei campioni operatori. È compito del Patologo  effettuare una accurata stadiazione patologica: per svolgere al meglio questo compito è preferibile l’invio del campione operatorio a fresco, corredato delle  informazioni cliniche di possibile utilità: questo permetterà anche la possibilità di effettuare prelievi della neoplasia da mantenere congelati per  indagini a livello molecolare.  Il referto istopatologico relativo ad un campione operatorio per neoplasia  deve contenere una precisa descrizione macroscopica, con l’indicazione delle  sedi anatomiche comprese nel campione operatorio, le dimensioni e le  caratteristiche di tutti i campioni ricevuti, la sede del tumore, con descrizione  delle strutture anatomiche coinvolte, la descrizione della neoplasia con le sue  dimensioni, la descrizione dello svuotamento linfonodale laterocervicale se  effettuato, con il numero e le dimensioni dei linfonodi presenti e l’eventuale  interessamento delle strutture adiacenti, quali la ghiandola  sottomandibolare, il muscolo sternocleidomastoideo, la vena giugulare. Nella  sezione microscopica/diagnostica vanno poi indicati il tipo istologico del  tumore, il grado di differenziazione, l’estensione del tumore; vanno anche  segnalate la presenza/assenza di invasione vascolare e perineurale e  l’infiltrazione di strutture anatomiche specifiche per le varie sedi. Importante  è precisare l’interessamento o meno dei margini di resezione e la distanza  della neoplasia dai margini chirurgici. Può essere utile, anche se la loro  valenza a fini prognostici non è ancora determinata, descrivere i caratteri dei  rapporti neoplasia-stroma, estensione e localizzazione di alterazioni  displastiche/carcinoma in situ, il tipo e la densità dell’infiltrato infiammatorio,  la valutazione dell’attività proliferativa (conta mitotica o altri marcatori di  attività proliferativa). Particolare attenzione va infine posta nella  individuazione della presenza di metastasi linfonodali: vanno riportate le  dimensioni dei linfonodi metastatici, il numero dei linfonodi interessati, il  livello di interessamento linfonodale, la presenza o meno di estensione  extranodale (per rottura capsulare), ed eventuale interessamento del  muscolo scheletrico e della vena giugulare. 

Classificazione istologica dei tumori epiteliali maligni della laringe,  ipofaringe e trachea secondo WHO (Shanmugaratnam, 1991) 

– Carcinoma Squamocellulare – Carcinoma squamoso verrucoso – carcinoma a cellule fusate – Carcinoma squamoso adenoideo  – Carcinoma basosquamoso * – Adenocarcinoma  – Carcinoma a cellule chiare – Carcinoma adenosquamoso  – Carcinoma a cellule giganti * – Carcinoide  – Carcinoide atipico – Carcinoma a piccole cellule *  – Carcinoma linfoepiteliale * – Carcinoma a cellule aciniche  – Carcinoma epi-mioepiteliale – Carcinoma mucoepidermoide  – Carcinoma adenoide cistico – Carcinoma in adenoma pleoformo  – Carcinoma dei dotti salivari  * Istotipi a maggiore aggressività 

BIBLIOGRAFIA DI RIFERIMENTO 

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3. CARATTERIZZAZIONE BIOLOGICA

La prognosi dei pazienti affetti da carcinoma squamocellulare della testa e  del collo non è significativamente migliorata negli ultimi anni nonostante il  potenziamento dei mezzi diagnostici e degli approcci terapeutici. Tale  insuccesso clinico deriva essenzialmente dalla marcata eterogeneità del  comportamento biologico di questi tumori, conseguente all’accumulo, da  parte di un clone cellulare, di mutazioni geniche multiple, frequentemente  diverse da tumore a tumore. È pertanto l’effetto combinato, non solo  sommatorio, delle diverse e molteplici alterazioni geniche che conferisce al  clone tumorale le specifiche proprietà biologiche, mentre pressoché nessuna  alterazione singolarmente ha un effetto preponderante nel determinare tali  proprietà. Da ciò derivano i limitati risultati, finora ottenuti da studi condotti su  casistiche cliniche molto eterogenee, sul significato clinico dei markers  biologici, cellulari e molecolari, nel carcinoma squamocellulare della testa e  del collo. Un approfondimento delle conoscenze sulla biologia delle cellule  tumorali ed una stretta integrazione fra ricercatori clinici e sperimentali  potranno in futuro produrre risultati più rilevanti e verificare il reale  significato clinico delle diverse variabili biologiche in casistiche di pazienti  omogenee e di dimensioni adeguate.  Anche il possibile ruolo della predisposizione genetica, suggerito sia  dall’aumentata incidenza di questi tumori nei familiari di soggetti colpiti da  carcinoma squamocellulare della testa e del collo, sia dalla predisposizione di  un’ampia percentuale di pazienti (10-40%) a sviluppare secondi tumori, la  cui distribuzione anatomica riflette il concetto della cancerogenesi di campo  (field cancerization), potrà trovare risposta solo da una più organica  integrazione tra ricercatori clinici e sperimentali mirata ad una più precisa  caratterizzazione clinico-anamnestica dei pazienti su cui focalizzare le  indagini genetico-molecolari.  La ricerca e lo studio di markers biologici fenotipici e funzionali con  prospettive clinico-applicative si è posta come scopo l’acquisizione di  informazioni di base per meglio conoscere e comprendere la storia naturale  preclinica e clinica del tumore, senza trascurare gli aspetti applicativi relativi  all’identificazione di indicatori prognostici e di indicatori di risposta ai diversi  tipi di trattamento locale o sistemico. 

PLOIDIA 

Durante successive moltiplicazioni l’instabilità genetica delle cellule tumorali  si traduce in anomalie qualitative e quantitative dell’assetto cromosomico,  con variazioni del contenuto totale di DNA nucleare. La determinazione di  questo aspetto ha ricevuto grande impulso con l’introduzione delle  metodiche di citometria a flusso che valutano quantitativamente e  automaticamente il contenuto di DNA in un numero elevato di cellule in un  tempo molto breve. Circa il 50% dei carcinomi squamocellulari presenta  profonde alterazioni nel contenuto di DNA rispetto al contenuto normale  diploide. Ciò chiaramente indica che profonde alterazioni geniche sono  avvenute a carico della cellula tumorale. 

PROLIFERAZIONE CELLULARE 

Le conoscenze di base sul ciclo cellulare hanno permesso l’applicazione di  diversi approcci miranti a quantificare 1) la frazione di cellule in fase di  sintesi di DNA (fase S); 2) l’intera frazione di cellule proliferanti. I diversi  approcci sono basati su diversi razionali quali l’incorporazione attiva in  cellule vitali di precursori del DNA (timidina triziata, TLI, o  bromodesossiuridina BrdULI), con rilevazione autoradiografica e immunocitochimica su tessuto o in immunofluorescenza su cellule in  sospensione, o la quantificazione del contenuto di DNA citofluorometrico, per  la determinazione della frazione di cellule in fase S. Per la determinazione  della frazione di crescita si fa ricorso invece alla rilevazione di enzimi (DNApolimerasi,  timidino-chinasi) o di antigeni presenti nelle cellule proliferanti  (Ki-67, MIB-1, PCNA) o di proteine associate alle regioni organizzatrici del  nucleolo (AgNORs). Mediante alcune di queste determinazioni si può valutare  il tempo potenziale di raddoppiamento (Tpot) del tumore, che non rispecchia  necessariamente il reale tempo di duplicazione, essendo questo influenzato anche dalla perdita cellulare spontanea per necrosi e/o apoptosi.  Dai numerosi studi condotti valutando i diversi marcatori di proliferazione,  chiaramente emerge che i carcinomi squamocellulari della testa e del collo  sono un istotipo ad elevata proliferazione (TLI=14%, PCNA=50%), anche se  un’ampia variabilità di valori è osservabile da tumore a tumore. 

ALTERAZIONI GENICHE 

L’avvento delle metodiche di biologia molecolare ha aperto la possibilità di  approfondire i meccanismi che sottendono alla deregolazione della  proliferazione e ha portato all’identificazione di oncogeni e geni  oncosoppressori. Il gene oncosoppressore P53 è il più diffusamente mutato  nei tumori umani ed anche il più studiato per il suo supposto coinvolgimento  in diverse funzioni tra cui la regolazione del ciclo cellulare e il processo di  morte programmata o apoptosi. Sono stati oggetto di studio sia le mutazioni  di P53, utilizzando tecniche di sequenziamento, sia l’espressione della  proteina p53 codificata dal gene, mediante tecnica immunocitochimica Dai  diversi autori, viene riportata nei carcinomi squamocellulari della testa e del  collo un’elevata frequenza di mutazioni del gene (60-70%) e di  overespressione della proteina (50-80%). Inoltre, sia le mutazioni che  l’iperespressione compaiono precocemente nelle lesioni precancerose.  Notevole attenzione è stata rivolta alle alterazioni di geni che regolano  l’apoptosi ed in particolare al bcl-2, un gene che codifica per una proteina di  membrana la cui espressione previene la morte programmata. La  disponibilità di anticorpi in grado di rilevare l’espressione di bcl-2 su  materiale d’archivio ha consentito la caratterizzazione di questi aspetti  molecolari su vaste casistiche di tumori. In particolare, nei carcinomi  squamocellulari della testa e del collo è stata osservata una frequenza di  tumori che esprimono bcl-2 dal 18% al 36%. Tale variabilità è dovuta sia  all’eterogeneità delle casistiche che all’uso di anticorpi che riconoscono  epitopi differenti della proteina. 

ALTRI MARKERS 

Nell’ambito degli studi volti a definire il fenotipo di resistenza multipla delle  cellule tumorali, come già riscontrato in cellule resistenti agli agenti  alchilanti, è stata descritta un’aumentata attività dei sistemi di  detossificazione cellulare e, in particolare, un aumento dei livelli di  metallotionine, glutatione ed enzimi relati. Interessanti risultati stanno  emergendo sul ruolo della glutation-transferasi. Tale enzima, soprattutto  nelle isoforme a e p, grazie alla sua attività perossidasica svolge un ruolo di detossificazione cellulare degli idroperossidi, proteggendo la cellula dallo  stress ossidativo delle radiazioni ionizzanti. 

BIBLIOGRAFIA DI RIFERIMENTO

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 4. FATTORI PROGNOSTICI 

Il fattore prognostico ideale dovrebbe fornire informazioni sul  comportamento biologico del tumore, così da poterne prevedere l’evolutività  e la risposta alle varie opzioni terapeutiche; in questo modo si potrebbe  definire la strategia terapeutica e lo schema di follow-up ottimali, basandosi  sull’aggressività di ogni singola neoplasia. Ovviamente gli esami di  laboratorio o clinici necessari per ottenere queste informazioni dovrebbero  essere di facile esecuzione e poco costosi. Attualmente non è disponibile  alcun fattore clinico o biologico che risponda a tutti i suddetti requisiti: alcuni fattori comunque permettono di ottenere informazioni importanti, anche se  frammentarie. Nonostante il crescente interesse della comunità scientifica  internazionale per i fattori prognostici in generale e per quelli dei tumori  della testa e del collo in particolare, c’è ancora una notevole confusione  riguardo al loro significato ed alle possibili applicazioni nell’ambito clinico:  non è sempre chiaro quale valore sia rilevante, quando debba essere  determinante e in che modo debba influire sulle scelte terapeutiche del  medico. Esiste ancora oggi notevole confusione terminologica, ma anche sostanziale,  sul significato di fattore prognostico; spesso i termini fattore di rischio,  prognostico, predittivo, marker, biomarker, intermediate end point sono  utilizzati come sinonimi. In realtà essi hanno differenti significati, anche se  spesso uno stesso fattore può far parte di diverse categorie. Il processo di  cancerogenesi nei tumori delle vie aeree e digestive superiori è multifasico  ed ognuno dei suddetti fattori può essere indicativo di una o più fasi.  Esistono fattori di rischio di comparsa di una neoplasia (familiarità, sesso,  abitudini voluttuarie, leucoplachia, displasia, citocheratine), fattori  diagnostici che consentono la diagnosi precoce di una neoplasia o di una  recidiva, fattori prognostici in grado di predire l’evoluzione loco-regionale  della neoplasia, cioè di definire la sua aggressività biologica (familiarità,  sesso, abitudini voluttuarie, stadio clinico e patologico di T ed N,  angiogenesi, fattori molecolari e cellulari) ed infine fattori predittivi sulla  responsività ad una terapia (stadio clinico e patologico, angiogenesi, fattori  molecolari e cellulari). Secondo quanto suggerito da Wennenberg i fattori  con rilevanza clinica possono essere classificati in fattori relativi al paziente (età, sesso, performance status, familiarità), al tumore (sito, estensione di  T, numero e livello dei linfonodi metastatici, istopatologia, marcatori cellulari  e molecolari) e al trattamento.  In questo contesto viene fatta una analisi critica dei risultati recentemente  sui fattori prognostici e predittivi nell’ambito dei tumori della testa e del collo  negli ultimi 5 anni. L’analisi è stata limitata agli studi condotti su a)  casistiche superiori a 100 pazienti per gli studi retrospettivi, e superiori a 50  in quelli prospettici; b) con almeno due anni di follow-up (medio) per il  controllo loco-regionale della malattia, cinque anni per la sopravvivenza; c)  con analisi statistica multivariata dei risultati; d) e con una concordanza tra i risultati ottenuti da autori di nazioni diverse per ridurre eventuali fattori  confondenti geografici, culturali ed epidemiologici (quest’ultimo criterio  implica che si sono tenuti in considerazione solo quei fattori analizzati in più  articoli provenienti da nazioni diverse). Successivamente è stata analizzata  la significatività di ciascuno di questi fattori nel prevedere la sopravvivenza,  il controllo loco-regionale e la risposta alla terapia (secondo lo scopo  specificato in ogni lavoro).  Tra le caratteristiche proprie del paziente l’età > 60 anni, il sesso maschile e un basso grado di performance status sono indicatori di prognosi  sfavorevole in tutti gli studi. La familiarità positiva per neoplasie è emersa  come fattore predittivo per lo sviluppo di un tumore del distretto cervicofacciale  solo in alcuni degli studi analizzati.  I fattori relazionati al tumore sono stati suddivisi in due classi: stadiazione clinica pre-terapeutica (dimensione del tumore, T e stato linfonodale, N) e  stadiazione postoperatoria. La prima fornisce informazioni riguardo al  tumore primitivo e al grado di coinvolgimento linfonodale (più  specificamente le dimensioni e la posizione del tumore, l’infiltrazione dei  tessuti molli, l’invasione ossea, il numero e il livello dei linfonodi clinicamente  positivi). Dall’analisi è emerso che T e N sono fattori prognostici indipendenti  fortemente predittivi dell’andamento della neoplasia; la sede del tumore è il  fattore prognostico più importante fra quelli dipendenti da T, mentre il  numero e il livello dei linfonodi metastatici sono i fattori prognostici  indipendenti più rilevanti tra quelli correlati ad N. Per esempio nei carcinomi orali e orofaringei, linfonodi metastatici multipli, particolarmente quando  situati a bassi livelli (IV-V) sono indicativi di una prognosi sfavorevole sia in  termini di controllo locoregionale che di sopravvivenza. La stadiazione  postoperatoria comprende informazioni sui margini di resezione, la  profondità dell’infiltrazione neoplastica, il grado di invasione dei vasi  sanguigni, l’infiltrazione perineurale, così come le dimensioni e il numero dei  linfonodi metastatici e il loro grado di coinvolgimento (rottura capsulare,  emboli linfatici, etc.). Nuovamente il numero e il livello dei linfonodi  interessati sono i fattori prognostici indipendenti più significativi. Alcune  caratteristiche patologiche, quali ad esempio la rottura capsulare, sono  invece risultate significative solo nelle analisi univariate.  Tra i fattori patologici, la differenziazione del tumore (grading), la ploidia,  l’indice mitotico e l’angiogenesi (usualmente considerati indici biologici  dell’aggressività della malattia) così come i margini di resezione, sono  risultati fattori prognostici significativi solo in alcuni lavori. Generalmente  questi fattori sono stati analizzati in studi prospettici su casistiche limitate o  con un breve follow-up; tuttavia essi sono stati valutati come significativi  anche in alcuni studi retrospettivi su casistiche numerose e con un follow-up  superiore a 5 anni.  I risultati dei lavori che hanno indagato i fattori biologici secondo i criteri  sopra riportati sono scarsi, mentre dall’analisi della letteratura emergono  numerosi lavori che pur non rispondendo ai criteri di selezione utilizzati per  questa analisi, generalmente per il limitato numero di pazienti analizzato o  per il follow-up troppo breve, meritano di essere ricordati per le potenzialità  del biomarcatore indagato. Infatti, marcatori quali ploidia e proliferazione  cellulare, che riflettono proprietà conferite al clone cellulare dall’effetto  combinato di alterazioni multiple, hanno dimostrato una rilevanza  prognostica e quindi sono di particolare interesse clinico, mentre minore e  spesso discordante appare il significato prognostico di alterazioni di singoli  geni.  Ploidia: è stato dimostrato che i tumori aneuploidi (con anomalie nel  contenuto di DNA) sono a crescita più rapida e presentano una maggior  frequenza di recidive dopo chirurgia non radicale. Per contro, tali tumori  presentano una più spiccata sensibilità ai trattamenti radio-chemioterapici  con maggiore frequenza di remissione clinica e/o patologica.  Proliferazione cellulare: i marcatori fino ad ora valutati si sono dimostrati  scarsamente indicativi di aggressività biologica o di comparsa di recidive in  pazienti trattati con chirurgia radicale. Per contro, si sono dimostrati  significativamente predittivi di risposta al trattamento radioterapico. Inoltre  decrementi del valore di questi parametri in corso di terapia sono indicatori  precoci di prognosi più favorevole. Infine dati preliminari sembrano  evidenziare come nei tumori a rapida proliferazione le associazioni chemioradioterapiche  sincrone siano più efficaci di schemi sequenziali. La conferma  delle correlazioni fra proliferazione cellulare e prognosi sarebbe di estrema  utilità clinica: infatti per i carcinomi ad elevata frazione proliferante si  potrebbe consigliare al chirurgo l’adozione di terapie adiuvanti  complementari, al radioterapista l’adozione di frazionamenti accelerati o  iperfrazionati, o di associazioni concomitanti di chemio-radioterapia.  Alterazioni geniche: come sopra menzionato, gli studi finora condotti sul significato prognostico di specifiche alterazioni geniche non hanno prodotto  risultati di sicura utilità clinica ed è pertanto essenziale che futuri studi siano  rivolti a valutazioni multiparametriche su casistiche più accuratamente  selezionate e con approcci clinico-sperimentali più integrati. Vanno però  ricordati i risultati sul possibile utilizzo diagnostico di specifiche alterazioni  geniche quali le mutazioni di P53 che appaiono utili nella rilevazione di  persistenza del clone tumorale in margini di resezione istologicamente  negativi e nell’accertare l’invasione metastatica in linfonodi istologicamente  negativi. Inoltre mutazioni di P53 si sono dimostrati efficaci marcatori di  clonalità tumorale, capaci di discriminare obiettivamente fra metastasi e/o  ricorrenza di malattia e secondo tumore primitivo nei carcinomi a cellule  squamose della testa e del collo.  Altri markers: promettenti risultati appaiono emergere dalla determinazione  dei livelli dell’enzima glutationtransferasi-p (GST-p). Infatti, da studi  preliminari in pazienti con carcinoma squamocellulare del cavo orale  randomizzati per sola chirurgia o per trattamento chemioterapico  neoadiuvante con CDDP e 5-FU, l’espressione di GST-p appare essere  indicativa di risposta al trattamento chemioterapico. Inoltre, l’espressione di  GST-p si rivela un predittore di risposta clinica e di sopravvivenza in pazienti  con carcinoma avanzato del cavo orale e dell’orofaringe sottoposti in prima  istanza a trattamento radiante convenzionale. Infine risultati recenti  sembrerebbero indicare l’espressione della proteina anti-apoptotica Bcl-2 nei  carcinomi T1-2 NO quale indicatore di scarsa risposta alla terapia standard.  Ulteriori studi sono peraltro richiesti prima di poter introdurre l’uso di questi  marcatori biologici nei protocolli clinici di terapia dei carcinomi  squamocellulari della testa e del collo. 

LINEE GUIDA 

Tra i fattori relazionati al paziente, la familiarità sembra meritare ulteriori  indagini: studi condotti in Brasile, in Europa e negli USA segnalano un  aumento del rischio di sviluppare tumori del distretto cervico-facciale nei  soggetti con parente che ha avuto un carcinoma spinocellulare orale o  faringo-laringeo. Il rischio è considerevolmente aumentato nei fratelli del paziente e rimane statisticamente significativo anche quando corretto in  base all’età, al sesso, al consumo di alcool o di tabacco. Questi dati  suggeriscono una suscettibilità genetica per lo sviluppo dei tumori della testa  e del collo: qualora ulteriori lavori confermassero questa ipotesi di  familiarità, gli attuali indirizzi nel campo della diagnosi precoce  richiederebbero di essere riconsiderati.  Attualmente, i dati ottenuti dalla valutazione clinica e anatomo-patologica del tumore forniscono le informazioni più significative sulla prognosi. Da  questa considerazione consegue che essi dovrebbero essere sempre valutati  nella stadiazione clinica e nella programmazione terapeutica e che  dovrebbero essere sempre segnalati nella cartella clinica del paziente. In  genere i fattori clinici e patologici sono risultati significativamente predittivi;  tuttavia l’analisi della letteratura rivela che alcuni fattori generalmente  considerati come sicuramente indicativi di prognosi severa, in realtà hanno  una rilevanza minore rispetto a quanto generalmente ritenuto. È il caso della  rottura capsulare dei linfonodi metastatici, il cui significato prognostico è  messo in discussione da alcuni autori. Questo è verosimilmente da  ricondurre a selezioni delle casistiche o a varianti terapeutiche. Rimane  comunque la necessità di una più rigorosa valutazione del loro effettivo  significato. Anche i fattori patologici meritano di essere ulteriormente studiati  perché ad esempio determinazioni prospettiche su casistiche  retrospettivamente analizzate non sono sempre adeguatamente sensibili e  significative; inoltre le nuove tecniche non ben standardizzate non sono  sempre riproducibili giustificando risultati talora contrastanti fra i vari  laboratori. Infine alcuni fattori biologici e molecolari, promettenti su piccole  serie di pazienti, meritano di essere studiati e devono essere validati  attraverso studi su casistiche di dimensioni adeguate. Tra i più studiati sono  overespressione e mutazione della p53, livelli serici di IL-2, EGFr,  riarrangiamenti genici.  Per quanto riguarda la predittività della risposta alle varie terapie solo pochi  fattori si sono oggi rivelati affidabili; questo può essere dovuto al fatto che  prelievi bioptici su cui vengono condotte le determinazioni non sono  adeguatamente rappresentativi della eterogeneità cellulare della neoplasia.  Sulla base di questa analisi e delle considerazioni sopra esposte si può  proporre una classificazione dei fattori prognostici delle neoplasie della testa  e del collo per il loro impiego nella pratica clinica (Tabella 1):  a) Fattori sicuramente significativi: sono riconosciuti come affidabili e  predittivi della progressione della neoplasia da tutti gli autori e devono  essere sempre valutati e segnalati nelle cartelle cliniche;  b) Fattori probabilmente significativi: meritano ulteriori valutazioni e  dovrebbero essere sempre valutati e validati in studi clinici;  c) Fattori biologici sperimentali: da valutare e validare in clinica, ma solo  in studi di fase I o II in centri specializzati.

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5. ITER DIAGNOSTICI 

La diagnosi è fondata sull’accertamento della neoplasia, sulla valutazione  della sua estensione locale, regionale (linfatica) e a distanza, nonché sulla  esclusione della possibile presenza di altre neoplasie concomitanti, sia  localmente (multifocalità) che in sedi limitrofe (malattia di distretto). 

TUMORE PRIMITIVO 

Diagnosi di natura 

È fondata sull’esame istologico, di realizzazione più o meno facile a seconda  della localizzazione della neoplasia. In condizioni di maggiore difficoltà è  accettabile l’esame citologico il cui valore assoluto è meno affidabile perché  condizionato da fattori di contorno. Nelle lesioni facilmente accessibili è  sempre raccomandabile che il prelievo bioptico sia parziale ed eseguito sui  margini senza alterare le caratteristiche macroscopiche della certa o  presunta neoplasia, onde consentire dopo la diagnosi l’esecuzione del  trattamento più adeguato.  Nelle lesioni limitate vanno proscritte le “biopsie exeresi”, a meno che non  vengano eseguite con margini in tessuto sano tali da assicurare la radicalità  nel caso che la diagnosi confermi la natura neoplastica della lesione. In caso  contrario la precarietà dei limiti di radicalità solleva spesso problemi di scelta del successivo trattamento causale più indicato. La diagnosi di natura  formulata dal patologo deve essere integrata da indicazioni sul grado di  malignità e, in caso di biopsia-exeresi, sullo stato dei margini di resezione.  Ulteriori informazioni concorreranno a formulare, in caso di trattamento  chirurgico, la stadiazione patologica. 

Diagnosi di estensione

È essenziale per la stadiazione (tumore primitivo T, diffusione linfatica N,  metastasi a distanza M) e per la programmazione terapeutica. I mezzi per la  sua formulazione vanno dai più semplici (esame clinico) ai più sofisticati  (esami endoscopici, esami radiografici, ecografia, TC, RM, scintigrafia,  arteriografia, esami cito-istologici), in rapporto all’estensione loco-regionale  della malattia e alla sede della neoplasia primaria. Il primo approccio è  necessariamente clinico e strumentale (endoscopia). Esami più approfonditi  ne sono la conseguente espansione, più o meno necessaria a seconda dei  dubbi clinici e del tipo di terapia programmabile. Non esiste un protocollo  standard valido per tutte le localizzazioni, dovendosi anche tenere conto del  rapporto costi/benefici, che può assumere nel contesto valori molto elevati.  Poiché anche la stadiazione varia secondo la localizzazione della neoplasia  primitiva, i protocolli diagnostici vengono illustrati sede per sede assieme a  quelli terapeutici. Esistono tuttavia alcune caratteristiche comuni a gran  parte della patologia oncologica del distretto cervico-facciale che meritano  una trattazione unitaria:  1. diffusione per via linfatica e i mezzi per la sua valutazione; 2. possibilità, in genere ridotta, di metastasi a distanza con frequenza  variabile secondo la sede di origine e l’istologia;  3. frequenza di seconde neoplasie concomitanti e la loro ricerca; 4. possibilità di riscontro di linfoadenopatie metastatiche cervicali in  assenza di una neoplasia primitiva identificabile. 

DIFFUSIONE PER VIA LINFATICA

I protocolli diagnostici variano a seconda della presenza o assenza di  adenopatie clinicamente apprezzabili. 

Assenza di linfoadenopatie cliniche 

Nello studio delle aree di drenaggio linfatico non esiste alcun mezzo per  riscontrare la presenza di metastasi che si avvicini all’esame istologico. Anche questo peraltro non va esente da limiti di sicurezza, che derivano dal  campionamento e dal numero di sezioni ragionevolmente possibili sull’intera rete (linfonodi e vasi linfatici). È evidente che la stadiazione più precisa può  essere ottenuta solo laddove l’intera rete di drenaggio viene rimossa chirurgicamente e sottoposta per intero all’esame. Già la definizione di  interezza ha i suoi limiti nel modo in cui il chirurgo esegue la dissezione (vedi  gli svuotamenti selettivi oggi sempre più diffusi) e ne ha altri nel modo in cui  il patologo procede all’esame del pezzo operatorio (numero e tipo di sezioni  per linfonodo, numero dei linfonodi esaminati, esame dei tessuti  perilinfonodali). Pur consapevoli di tutte queste limitazioni, è necessario  assumere l’esame istologico come termine massimo di giudizio. Tutte le altre  valutazioni, cliniche o strumentali, sono soggette a limiti di attendibilità assai maggiori, con la massima frequenza nel caso di assenza di linfoadenopatie  apprezzabili (N0). 

L’esame clinico-palpatorio

è indubbiamente il più semplice, rapido ed  economico. Esso è tuttavia soggiacente a valutazioni di attendibilità  consistenti. Studi accurati hanno dimostrato che la sensibilità e specificità di  questo esame, confrontate con i riscontri istologici definitivi, hanno limiti  variabili cospicui. I falsi negativi sono dipendenti dalla capacità ed esperienza  dell’esaminatore ma anche da altri fattori in rapporto alla effettiva  accessibilità delle strutture linfatiche alla palpazione (profondità delle  formazioni da esaminare, anatomia del collo, ecc.). Gli apprezzamenti falsi  positivi (adenopatie palpabili più o meno sospette ma non sede di metastasi)  hanno un peso limitato sulla significatività della metodica, relativamente  importante in alcune sedi (regione sotto-mandibolare per la presenza della  ghiandola salivare). I falsi negativi sono più frequenti ed assommano  globalmente ad un 20% dei casi (cN0/pN+) con differenze significative in  rapporto alla sede delle adenopatie e a quella del tumore primitivo. 

Esami strumentali

progressivamente introdotti nella pratica clinica sono:  ecotomografia con ultrasuoni (ECO)  tomografia computerizzata (TC)  risonanza magnetica nucleare (RM)  citologia per agoaspirato con ago sottile (FNAC)  L’esame più sensibile, rapido, semplice, innocuo ed economico è l’ECO. I suoi  limiti sono costituiti dal fatto che l’ecostruttura intraghiandolare non  permette in modo specifico una differenziazione fra ipertrofia reattiva ed  invasione tumorale. Per questo esame i criteri specifici di valutazione per la  presunzione di invasione neoplastica sono:  dimensioni superiori a 1 cm  forma sferica  ipoecogenicità 

TC e RM

sono esami correntemente utilizzati per la diagnosi di estensione  del tumore primitivo del distretto cervico-facciale a localizzazione profonda e nei casi mediamente avanzati (T2, T3, T4.). In queste situazioni essi valgono  anche per una valutazione della rete linfatica. Criteri per giudicare probabile l’interessamento neoplastico linfonodale validi per tutte le metodiche di  imaging, sono:  forma sferica;  diametro minimo assiale >15 mm. nella regione sottodigastrica e  sotto-mandibolare, >10 mm. nelle altre regioni;  raggruppamento di più di 3 adenopatie aventi un diametro minimo  assiale di 9-10 mm. in sottodigastrica e di 8-9 mm. nelle altre sedi.  Criterio specificamente valido per la TC è il grado di ipodensità. Va detto che  nessuno di questi criteri, preso da solo, è specifico e che solo l’associazione  di più di uno deve essere considerata. 

Agoaspirato per esame cito-istologico 

Il valore e i limiti della diagnostica cito-istologica su agoaspirato nei casi N0  sono ancora oggetto di valutazione. Prescindendo dalla sensibilità e  specificità in generale, nella diagnostica della compromissione linfatica in  questi casi N0 occorre dire che l’esame è utile solo se ecoguidato ed ha i  suoi limiti specifici nel campionamento, in quanto l’esame non può  interessare tutti i linfonodi e neppure tutti quelli sospetti. Può essere  ottenuta, in mani esperte, una sensibilità del 76%, e una accuratezza  dell’89%. 

Presenza di linfoadenopatie cliniche certe o sospette 

In presenza di una neoplasia in atto o pregressa l’apprezzamento  palpatorio di linfoadenopatie di consistenza aumentata nell’area di  drenaggio linfatico pertinente, anche se di dimensioni ridotte, deve sempre  essere considerato indizio certo o fortemente sospetto di una  metastatizzazione e imporre un trattamento adeguato. Indagini strumentali  non sono in genere indicate nelle situazioni intermedie che sono la  maggioranza. Esse diventano utili, o addirittura necessarie, nelle situazioni  estreme: 1. in presenza di adenopatie di piccole dimensioni quando il  trattamento di prima scelta non è chirurgico (radioterapia,  chemioterapia o loro combinazioni) per avere la conferma del loro interessamento neoplastico;  2. in presenza di adenopatie voluminose per giudicarne l’operabilità  in funzione dei rapporti con le strutture circostanti o il grado di  presumibile radio-rispondenza in funzione di specifiche caratteristiche (densità, necrosi centrale).  Gli esami indicati sono:  ecografia (o TC) + agoaspirato per esame citologico (nella  situazione 1)  TC (o RM), Eco-doppler, Arteriografia (nella situazione 2) 

METASTASI A DISTANZA 

In pazienti sintomatici tutti gli esami appropriati al riscontro di localizzazioni  secondarie sono indicati. In assenza di sintomi è indispensabile l’esecuzione  di una radiografia del torace e di una ecografia epatica, specialmente in presenza di neoplasie estese, con elevato grading di malignità o/e con  metastasi linfonodali.  Esami strumentali più specifici (scintigrafia ossea, TC polmonare e ossea)  sono indicati sistematicamente solo in presenza di sospetti clinici. 

SECONDE NEOPLASIE SINCRONE

Il distretto cervico-facciale è quello in cui più frequentemente è dato  riscontrare la comparsa sincrona o metacrona di neoplasie primitive multiple, a sede e istogenesi diversa, indipendenti l’una dall’altra. Benchè il carcinoma  squamocellulare delle mucose possa combinarsi con tumori primitivi a sedi più disparate (polmone, colon, retto, vescica, ecc.), la riconosciuta esistenza  di una “field cancerization” conduce alla necessità di esaminare con i mezzi  più opportuni l’intera superficie a maggior rischio. È quindi raccomandabile  l’esecuzione, oltre all’esame radiografico del torace anche di esami  endoscopici comprendenti l’esofago e l’albero tracheo-bronchiale

ADENOPATIE METASTATICHE DA NEOPLASIA A SEDE  PRIMARIA NON IDENTIFICABILE 

Evento non raro, che comporta il ricorso a strategie diagnostiche e  terapeutiche particolari. Studi retrospettivi eseguiti in numerosi centri hanno rivelato che il mancato riscontro della neoplasia primitiva non si traduce  sempre in una prognosi infausta e non deve pertanto costringere a rinunce terapeutiche.  L’esperienza raccolta ha portato ad alcune conclusioni: un trattamento adeguatamente radicale della regione cervicale può  risolvere definitivamente il problema regionale, purchè l’estensione ed i caratteri delle metastasi lo consentano;  il mancato trattamento dell’area linfatica conduce ad un’evoluzione  locale letale e molto sintomatica, indipendentemente e comunque a  più breve distanza dalla possibile evoluzione della neoplasia  primitiva;  la neoplasia primitiva può anche non manifestarsi mai o farlo molto  tardi, anche perché tanto piccola e nascosta da non poter essere  identificata. Ciò può valere, in misura assai diversa, per gran parte degli istotipi, ma è  particolarmente evidente nei carcinomi squamocellulari, nei carcinomi papilliferi o follicolari, nei carcinomi indifferenziati, in quelli di tipo salivare, di  prima manifestazione come metastasi nei linfonodi cervicali. In tutti questi  casi, l’eventuale lesione primaria ha sede nel distretto cervico-facciale con  frequenza variabile dal 60 all’85% dei casi e può essere trattata  adeguatamente anche se non individuata, se vengono adottate adatte  strategie e applicati i trattamenti opportuni.  Poiché l’evento accomuna tutte le tumefazioni del collo apparse in assenza di  altri segni o sintomi e può corrispondere ad una vasta gamma di patologie,  la sua incidenza ha un peso statistico rilevante ed apre la strada ad un iter  diagnostico complesso basato su un algoritmo preciso (v. schema). Le sue  prime fasi devono portare a distinguere tra patologia primaria  extralinfonodale e patologia linfonodale primaria e secondaria. A ciò  soccorrono l’anamnesi (sintomatologia, età), la semeiologia clinica palpatoria  (sede, caratteristiche) e strumentale (ecografia, eventualmente TC e RM) cui  si aggiunge soprattutto il contributo determinante della citologia per  agoaspirazione. Il concetto ispiratore principale dell’iter diagnostico è  quello di pervenire al momento terapeutico senza passare, se appena  possibile, attraverso un atto chirurgico diretto, puramente diagnostico  (biopsia) che, con l’unico vantaggio della rapidità, presenta il rischio  potenziale di compromettere, in caso di patologia oncologica, l’esito del  successivo atto terapeutico, soprattutto se questo dovrà essere chirurgico. Il  rischio maggiore è l’insemenzamento di cellule tumorali nel campo  operatorio, cui si possono aggiungere difficoltà tecniche legate alle inevitabili  reazioni tessutali.  Quando comunque necessaria a conclusione dell’iter diagnostico, la biopsia  linfonodale deve consistere nella escissione completa dell’adenopatia e mai  in prelievo incisionale, a meno che sia già stata esclusa la necessità di un  intervento chirurgico (inoperabilità, altre indicazioni terapeutiche).  Una volta escluse altre patologie e inquadrata la natura secondaria  linfonodale, il trattamento indicato corrisponde alla situazione regionale  (loggia linfatica nel suo insieme) che va considerata come malattia primaria,  invertendo l’impostazione concettuale propria delle neoplasie primitive del  distretto cervico-facciale, e cioè il trattamento sistematico del tumore  primario e quello profilattico della sua via di diffusione. L’inversione può  comprendere sia l’asportazione chirurgica (tiroide) che la radioterapia di  formazioni ritenute statisticamente più probabile sede di origine della  neoplasia primitiva.  Nelle metastasi da carcinoma squamocellulare, il trattamento ottimale deve  consistere, in generale, in uno svuotamento della loggia linfatica sede di  metastasi, seguito da radioterapia transcutanea, includente il campo di  svuotamento (secondo l’istologia pN) e le sedi maggiormente indiziate di  primitività neoplastica. 

STADIAZIONE CLINICA TNM (UICC, 1997) 

La classificazione clinica di ogni neoplasia nel singolo paziente mira ad  includere il caso in categorie abbastanza omogenee per gravità (prognosi), in modo da poter confrontare tra loro, attraverso un linguaggio comune, i  risultati ottenuti da vari trattamenti in Centri diversi e da fornire indicazioni terapeutiche. I criteri base per la classificazione possono variare da  localizzazione a localizzazione a seconda del fattore prognostico più  importante da considerare (dimensioni, sedi interessate, ecc.). Nel distretto  cervico-facciale ciò si verifica in modo marcato, per cui la classificazione  clinica del tumore primitivo viene riportata separatamente sede per sede. La  classificazione clinica della diffusione per via linfatica ed ematica è invece al quanto uniforme.  La stadiazione è basata sugli esami già indicati al punto diagnosi di  estensione, ricordando che ispezione e palpazione sono cardini inderogabili, mentre gli esami strumentali (ecografia, TC, RM, citologia per  agoaspirazione, ecc.) non sono sempre ritenuti obbligatori per l’inclusione  nell’uno o nell’altro stadio di T o di N. Tuttavia essi sono fortemente  raccomandati e, spesso, utilizzati allo scopo. Poichè ciò può condurre alla  creazione di raggruppamenti eterogenei ed inficiare l’attendibilità dei risultati  di eventuali studi miranti a confrontare fra loro diverse modalità  terapeutiche, è utile riportare in ogni singolo caso il grado di  approfondimento (clinico 1, strumentale 2, patologico 3). Ciò è  particolarmente importante nel caso di trattamenti radioterapici o/e  chemioterapici in cui non sarà disponibile il riscontro istopatologico completo  (pTNM).  La classificazione clinica delle adenopatie è basata su criteri essenzialmente  dimensionali, con considerazione anche del numero e del lato (omo, contro,  bilaterale). Essa è variata nei decenni (vi sono state 4 edizioni) e non si può  dire neppure oggi del tutto soddisfacente. Infatti non tiene in considerazione  fattori prognostici, quali fissità e livello, che possono essere anche più  importanti di quelli considerati. Dalla stadiazione è progressivamente  scomparso il criterio di “fissità”, probabilmente per la difficoltà di definirne i gradi per mezzo di una valutazione che è esclusivamente clinica. Una  graduazione del rilievo potrebbe avere effettivamente importanza  prognostica, anche se vari studi hanno dimostrato la difficoltà di apprezzarne  il peso relativo. E’ tuttavia incontestabile l’esistenza di limiti assoluti  all’operabilità quando le adenopatie risultano fisse nei piani profondi del collo  oppure alla carotide. Tale situazione, che preclude a priori l’impiego  immediato di un trattamento chirurgico radicale, rimette a terapie  alternative la possibilità di controllo o di riconduzione nei limiti di una  resezione chirurgica. In ogni modo, la fissità delle adenopatie costituisce un  fattore prognostico innegabile, considerando che la sua presenza riduce  dell’85% le probabilità di controllo, quantomeno locale, della metastasi  linfonodale con mezzi non chirurgici. La classificazione è applicata a tutte le  localizzazioni dei tumori cervico-facciali, indipendentemente dall’istologia,  salvo che al carcinoma rinofaringeo, per il quale esiste una classificazione  specifica (v. pag. 47).  La classificazione clinica generale delle adenopatie cervicali è stata rinnovata  negli ultimi anni anche per quanto concerne la loro distribuzione nel contesto  della rete di drenaggio, relativa alla localizzazione del tumore primitivo che  può avere rapporti più o meno diretti con la rete. Si possono configurare  gradi diversi di diffusione, in rapporto alla loro distanza dalla neoplasia  originaria, suddivisi in livelli. Il livello considerato non corrisponde sempre in  realtà ad un concetto di allontanamento dalla sede originaria della neoplasia  in senso centripeto, ma fornisce un’idea generale della distribuzione delle  adenopatie secondarie sufficientemente utile per una stadiazione  appropriata, come proposto da Robbins e coll..  Classificazione clinica dei linfonodi regionali (UICC, 1997)  Nx I linfonodi regionali non possono essere valutati  N0 Assenza di metastasi linfonodali cliniche  N1 Metastasi in un solo linfonodo omolaterale, di 3 cm o meno nel suo maggiore  diametro N2a Metastasi in un solo linfonodo omolaterale, di dimensioni superiori a 3 cm ma  non a 6 cm  N2b Metastasi in più di un linfonodo omolaterale, nessuno di dimensioni superiori  a 6 cm  N2c Metastasi in linfonodi bilaterlai o controlaterali, nessuna di dimensioni  superiori a 6 cm  N3 Metastasi in un linfonodo di dimensioni superiori a 6 cm Metastasi a distanza (M)  Mx Non possono essere valutate  M0 Assenza di metastasi  M1 Presenza di metastasi  A questa classificazione è d’uso, specialmente negli U.S.A., affiancare per  comodità statistiche un raggruppamento per stadi:  Stadio 0 Tis N0 M0  Stadio I T1 N0 M0  Stadio II T2 N0 M0  Stadio III T3 N0 M0  T1-2-3 N1 M0 Stadio IV A T4 N0 M0  T4 N1 M0  Ogni T N3 M0 Stadio IV B Ogni T N3 M0  Stadio IV C Ogni T Ogni N M1 

STADIAZIONE PATOLOGICA 

TUMORE PRIMITIVO (PT) 

È possibile in modo completo solo nei casi trattati chirurgicamente. In linea  generale, la stadiazione patologica prevista dalla classificazione TNM (pTNM)  prevede la sola conferma o modifica delle dimensioni o dell’invasione ossea,  che può spostare “a posteriori” il caso da una categoria all’altra dello stadio  T. Tuttavia essa può aggiungere una serie di informazioni utili sia a scopo prognostico, sia per programmare ulteriori trattamenti attraverso il rilievo di  caratteristiche istopatologiche ritenute influenti sulla frequenza di  metastatizzazione linfonodale (trattamenti precauzionali in casi cN0).  Il referto istopatologico deve contenere almeno le seguenti informazioni:  istotipo  grado di malignità (con vari criteri)  estensione della neoplasia  presenza di invasione vascolare o nervosa  presenza di infiltrato linfocitario intra- e peri-tumorale stato dei margini di resezione chirurgica (se possibile, distanza del  tumore dai margini). 

LINFONODI (PN) 

La stadiazione patologica delle aree di drenaggio linfatico è posta su due  livelli di approfondimento.  1. Positività o negatività per mezzo della citologia su agoaspirato per  campionamento. Questa metodica è impiegata frequentemente nei casi in  cui è previsto un trattamento radioterapico o/e chemioterapico di prima  scelta. Sensibilità e specificità del metodo vanno valutate in combinazione  con altri esami come ecografia, TC e RM. In ogni modo non superano la  soglia del 85-90% in caso di adenopatie clinicamente apprezzabili e sospette  o certe per metastasi e del 75-85% in casi N0. Non è applicabile a tutti i  linfonodi.  2. Esame istopatologico di tutti i linfonodi asportati in corso di svuotamenti chirurgici. Esso consente di valutare:  presenza o assenza di metastasi  numero dei linfonodi colonizzati  sede (per livelli) delle metastasi  presenza o assenza di estensione extracapsulare 

STADIAZIONE MORFO-FUNZIONALE

Non esiste per i carcinomi cervico-facciali una vera e propria stadiazione  morfo-funzionale. Tuttavia alcuni markers tumorali sono riconosciuti come reali fattori prognostici indipendenti. Per essi si rimanda al capitolo 4. 

BIBLIOGRAFIA DI RIFERIMENTO 1. Molinari R. L’approccio chirurgico al collo N0. In: L. Corbetta Ed. Problemi  diagnostici e terapeutici del collo N0 nei carcinomi “chirurgici” della vie  aerodigestive superiori. Relazione al XVII Congresso Naz.le AOOI, Sanremo  15-17 ottobre 1993. pp. 141-155.  2. Ravetto C. Citologia dei linfonodi. In: Rilke F. e Forni A., Citopatologia  diagnostica. pp. 585-616, Piccin Editore, Padova, 1989.  3. Van Den Brekel M.W., Castelijne J.A., Otel M.V. et al. Occult metastatic neck  disease: detection with ultrasound and US-guided fine needle aspiration  cytology. Radiology, 180: 457-461, 1991.  4. Robbins KT, Medina J.E., Wolf G.T. et al. Standardizing Neck dissection  terminology. Official report of the Academy’s Committee for Head and Neck  Surgery and Oncology. Arch. Otolaryngol. Head Neck Surg., 117: 601-605,  1991.  5. Sobin L.H., Wittekind C.H. (Eds.) TNM classification of malignant tumors. 5  th Edition. John Wiley and Sons Inc., 1997. 6. PRINCIPI GENERALI DI TERAPIA  Il trattamento dei carcinomi della testa e del collo, si avvale, nelle diverse manifestazioni cliniche, di chirurgia, radioterapia e chemioterapia secondo  protocolli unimodali o di associazione. In ogni caso questo comporta che la  strategia terapeutica di questi tumori necessiti oggi di un approccio  multidisciplinare da effettuarsi preferibilmente in centri dotati delle diverse  competenze specialistiche.  In questo capitolo si esprimono semplicemente i principi generali, benefici e  limiti delle diverse modalità terapeutiche, mentre i protocolli specifici per  ogni localizzazione verranno esposti nei relativi paragrafi.  LA TERAPIA CHIRURGICA E I SUOI PRINCIPI  La rimozione per intero della neoplasia in tutte le sue componenti in atto è  l’obiettivo di ogni intervento chirurgico con intenti di radicalità. Va detto che  le caratteristiche del distretto stesso rappresentano una limitazione  all’applicazione sistematica della chirurgia per le possibili menomazioni  funzionali ed estetiche che ne derivano.  La maggior parte dei carcinomi della testa e del collo in stadio  iniziale può essere curata sia con intervento chirurgico che con  radioterapia, ottenendo percentuali di controllo sovrapponibili per  lesioni di pari dimensioni. La scelta della terapia, in questi casi, è  influenzata da diversi fattori quali: i risultati estetici e funzionali, le  condizioni generali del paziente, la preferenza dello stesso  paziente. In presenza di neoplasie più estese, l’indicazione al trattamento chirurgico  diviene preminente per varie ragioni. Innanzitutto si riscontrano percentuali  più alte di guarigione locale rispetto a quelle ottenibili con un trattamento  radiante, soprattutto nel caso di neoplasie profondamente infiltranti. Anche  perchè i progressi della chirurgia plastica ricostruttiva hanno consentito di  ridurre notevolmente le menomazioni estetiche e funzionali conseguenti a  interventi chirurgici demolitivi. Il tutto va comunque considerato alla luce di  un corretto bilancio tra i risultati oncologici e funzionali.  Il concetto di radicalità chirurgica va applicato, laddove possibile, all’intera malattia neoplastica tecnicamente aggredibile e all’unità “tumore primitivorete  linfatica”.  È necessario poter stabilire a priori i margini di resezione con elevata  probabilità di cadere in tessuto sano, tenendo conto di alcuni fattori quali  l’istologia, la modalità di crescita e di invasione nei tessuti circostanti, la  presenza o meno di barriere anatomiche o di vie preferenziali per la  diffusione neoplastica, le possibilità ricostruttive e le modalità di trattamento dei campi laterocervicali.  Il risultato oncologico va sempre perseguito insieme ad un adeguato risultato  funzionale. Ciò presuppone che l’indicazione chirurgica demolitiva venga  sempre associata, laddove possibile, ad un tempo ricostruttivo.  Le tecniche ricostruttive possono avvalersi di svariate metodiche: lembi di  vicinanza, lembi peduncolati o lembi liberi. La scelta fra le varie metodiche  dipende dalla sede della lesione primitiva, dall’entità della resezione, dalle  condizioni generali e locali del paziente. 

PROBLEMA LINFONODALE 

La facilità e precocità di invasione della rete linfatica rende ragione della  frequente diffusione regionale per questa via propria dei tumori maligni  epiteliali del distretto cervico-facciale. La frequenza della diffusione linfatica  ha comportato nei decenni la messa a punto di procedimenti tecnici e di  accorgimenti strategici rivolti a controllarla.  I procedimenti tecnici sono rivolti alla possibilità di ottenere la radicalità  chirurgica regionale, più o meno indipendentemente dal tipo e dalla sede del  tumore primitivo.  Gli accorgimenti strategici derivano dalla necessità di considerare  unitariamente la rilevanza statistica della diffusione linfatica con le relative  linee preferenziali di diffusione. A differenza degli interventi sul tumore  primitivo, ben diversi da localizzazione a localizzazione, quelli eseguibili sulle  aree linfatiche sono ormai standardizzati e riconducibili a pochi modelli,  indipendentemente dalla sede del tumore. Possono variare le indicazioni, ma  non le tecniche, che vengono qui illustrate. 

TECNICHE CHIRURGICHE PER LE AREE LINFATICHE 

Svuotamento radicale tradizionale demolitivo 

Esso comporta, oltre alla rimozione dell’intera rete linfatica di uno dei lati del  collo, il sacrificio del muscolo sternocleidomastoideo, della vena giugulare  interna e del nervo accessorio spinale. Trova indicazione in presenza di  adenopatie di diametro massimo superiore a 3 cm o fisse o di adenopatie  multiple (più di 3). In caso di necessità può essere allargato ad altre  strutture coinvolte nel processo neoplastico (carotide esterna, nervo  ipoglosso, muscoli del piano profondo del collo, cute). Di norma non è  eseguibile bilateralmente nella stessa seduta operatoria per le possibili  complicanze immediate. 

Svuotamento funzionale classico 

Comporta nella sua realizzazione la dissezione ed asportazione delle fasce  cervicali e del loro contenuto linfonodale, con la conservazione della vena  giugulare interna, del muscolo sternocleidomastoideo e del nervo accessorio spinale. Può essere eseguito bilateralmente nella stessa seduta senza  complicazioni immediate, anche nel caso sia necessario il sacrificio della  vena giugulare interna di un lato. Lo svuotamento funzionale classico è  indicato in assenza di adenopatie clinicamente apprezzabili o in presenza di adenopatie di dimensioni inferiori a 3 cm, mobili ed in genere in numero non  superiore a 3. 

Svuotamento selettivo

A differenza dello svuotamento funzionale classico completo, che prevede la  rimozione di tutta la rete linfatica presente nelle varie regioni del collo (livelli  dal I al V secondo Robbins), lo svuotamento selettivo comporta la dissezione  dei livelli statisticamente a maggior rischio di metastatizzazione linfatica. Per  la cavità orale i livelli in questione sono il I, II, e III (sopraomoioidei), per la laringe il II, III, IV. L’indicazione essenziale per questo tipo di svuotamento è  l’assenza di adenopatie palpabili. Come per lo svuotamento funzionale completo, quello selettivo può e deve essere eseguito bilateralmente in caso  di localizzazione mediana o paramediana del tumore primitivo. 

Indicazioni tattiche

Gli svuotamenti possono venire eseguiti separatamente o simultaneamente  al trattamento del tumore primitivo. Il trattamento separato si ha tipicamente in caso di comparsa di metastasi tardiva in colli inizialmente non  trattati, oppure nel caso in cui, per vari motivi, lo svuotamento venga  volutamente differito.  Gli svuotamenti simultanei vengono sempre associati agli interventi sul  tumore primitivo possibilmente in monoblocco, realizzando così il concetto di  simultaneità terapeutica, cronologica e spaziale. 

LA RADIOTERAPIA E I SUOI PRINCIPI 

La radioterapia (RT), nelle sue due principali modalità tecniche: radioterapia  transcutanea e brachiradioterapia interstiziale è una modalità di cura dei  tumori di tipo loco-regionale come la chirurgia. Essa viene usata, infatti, nel trattamento del tumore primitivo e delle sue provate o probabili diffusioni  contigue o linfatiche.  Lo scopo di un trattamento radiante è determinare la morte per danni non  riparabili delle cellule tumorali presenti nell’area irradiata. Si tratta di un  evento probabilistico che, a differenza dell’ablazione chirurgica, mantiene in  situ, per un certo periodo di tempo, l’intera popolazione cellulare iniziale,  costituita però da cellule morte. Da quest’ultimo contingente e dalla sua  entità dipendono le probabilità di successo definitivo della RT.  Se nelle neoplasie in stadio iniziale l’indicazione radioterapica è  frequentemente sovrapponibile a quella chirurgica, come abbiamo già  ricordato, nelle forme avanzate essa trova indicazione nell’ambito di  trattamenti multimodali.  La risposta dei tumori maligni epiteliali della testa e del collo è strettamente  influenzata da molteplici fattori legati sia alle caratteristiche cliniche dei  pazienti (età, abitudini di vita, patologie concomitanti) che al tipo del tumore  trattato (stadio, sede, grading istologico, morfologia e biologia). La  probabilità di ottenere una cura definitiva con la radioterapia convenzionale  esclusiva è circa del 90% per tumori di piccole dimensioni e del 25-40% per i  tumori voluminosi o adesi a muscolo, osso limitrofo o con estese  linfoadenopatie cervicali. Per quanto riguarda la sede del tumore primitivo, le  lesioni limitate alla laringe glottica hanno una elevata possibilità di essere  curate (95%), seguite dai tumori del rinofaringe (70%), della laringe  sopraglottica (60%) e dell’orofaringe (60%). Risultati più scarsi sono  ottenuti nei tumori avanzati del cavo orale (35%) e dell’ipofaringe (20%). 

RADIOTERAPIA ADIUVANTE 

La radioterapia intesa come trattamento adiuvante dopo un intervento  chirurgico eseguito con finalità radicale, rappresenta una precisa indicazione  nei tumori in fase avanzata. Il suo impiego è consigliato quando è alto il  rischio di ricaduta locale post-chirurgica, come nel caso di evidenza sul pezzo  operatorio di margine di resezione infiltrato da tumore o di invasione  neoplastica extracapsulare dopo asportazione di linfoadenopatie  metastatiche. Le dosi necessarie per il controllo della malattia microscopica  variano con il tipo e la sede del tumore, ma sono di regola inferiori a quelle  necessarie per il controllo della malattia macroscopica. 

TOSSICITÀ RADIOINDOTTA 

Il progresso tecnologico in radioterapia (impiego di TC-simulatore per la  definizione del volume bersaglio, elaborazione computerizzata del piano di trattamento, collimazione personalizzata dei fasci di radiazioni) ha  sicuramente contribuito a ridurre la tossicità acuta, subacuta e tardiva  indotta dal trattamento radiante e, di conseguenza, permette di erogare in  sicurezza dosi più elevate al tumore.  La tossicità acuta dipende dalle sedi tumorali trattate e dalle tecniche di  irradiazione scelte ed è frequentemente rappresentata da mucosite,  disgeusia e iposcialia, che compaiono dopo 2-3 settimane di trattamento e  possono persistere anche a lungo. Le abitudini igienico-alimentari del  paziente durante il trattamento condizionano sicuramente la tolleranza alle  radiazioni, che è infatti ridotta nel caso di dedizione al fumo, di abuso di  alcool o di ipoalimentazione. Il supporto nutrizionale, ora impostato di  routine già all’inizio del trattamento radioterapico e non solo alla comparsa  degli effetti collaterali acuti (ad esempio, disfagia grave), permette di  mantenere stabile il peso corporeo del paziente durante il trattamento, senza  gravi squilibri calorici e metabolici. Le complicanze a distanza (fibrosi  sottocutanee, neuriti, mieliti) sono oggi rare, se si impiegano tecniche e dosi  corrette. In particolare la valutazione, prima dell’inizio del trattamento radiante, della  situazione dentaria con cura conservativa o estrazione preventiva di denti  cariati, e l’impiego durante il trattamento di gel fluorurati hanno  notevolmente ridotto il rischio di insorgenza di paraodontopatie e la  conseguente comparsa tardiva di processi osteonecrotici radioindotti. 

LA CHEMIOTERAPIA E I SUOI PRINCIPI 

Il ruolo storico della chemioterapia nelle neoplasie cervico-cefaliche è  rappresentato dal trattamento palliativo della malattia avanzata. Più  recentemente, il trattamento chemioterapico è stato introdotto anche nella  malattia localmente avanzata non pre-trattata, combinato con le terapie  loco-regionali secondo differenti sequenze. 

MALATTIA RECIDIVATA E/O METASTATICA 

La scelta della strategia terapeutica per i pazienti con neoplasie del distretto  cervico-facciale recidivanti dopo trattamento chirurgico e/o radiante o  metastatiche, deve essere fatta in funzione dell’obiettivo terapeutico che ci si  prefigge e delle caratteristiche dei pazienti. Poiché i risultati ottenibili con i  trattamenti chemioterapici non possono ancora essere considerati  soddisfacenti, é auspicabile che si proponga ai pazienti di partecipare a studi  clinici sperimentali. Ove questo non fosse possibile la prima scelta che si  pone é quella se proporre o meno un trattamento chemioterapico. Infatti,  attualmente l’obbiettivo della terapia in queste situazioni é la palliazione dei  sintomi e il miglioramento della qualità di vita del paziente.  In generale, in assenza di controindicazioni al trattamento antiblastico, il  trattamento chemioterapico può essere sempre proposto in pazienti non  pretrattati con chemioterapia Al contrario, nei pazienti pre-trattati, la scelta  di riproporre chemioterapia alla progressione di malattia é molto più  opinabile e dovrebbe essere limitata a pazienti che hanno ottenuto un  beneficio (riduzione del volume di malattia e miglioramento della qualità di  vita) dal primo trattamento.  Per quanto riguarda il tipo di chemioterapia da proporre, esiste una buona  evidenza che la polichemioterapia con platino e fluorouracile é più efficace  dei singoli agenti nell’indurre remissioni cliniche. Quindi questo é il regime di  riferimento per trattare pazienti non inseriti in studi clinici. La combinazione  di cisplatino e fluorouracile prevede la somministrazione del cisplatino alla  dose di 100 mg/m2 in infusione di 1 o 2 ore (preceduta e seguita da  appropriata idratazione) e la somministrazione del fluorouracile alla dose di 1000 mg/m2/die in infusione continua di 4 o 5 giorni (96, 120 ore). I  principali effetti collaterali di questo regime sono imputabili al cisplatino, che deve essere somministrato da persone esperte.  La monochemioterapia con methotrexate settimanale rimane il regime di  riferimento per tutti quei pazienti giudicati non in grado di tollerare la  combinazione di cisplatino e fluorouracile. 

CHEMIOTERAPIA IN COMBINAZIONE CON I  TRATTAMENTI LOCO-REGIONALI DI PRIMA LINEA 

Chemioterapia neo-adiuvante 

Si intende per chemioterapia neoadiuvante il trattamento antiblastico che  viene somministrato prima della terapia loco-regionale definitiva. I risultati degli studi clinici randomizzati fino ad ora pubblicati sulla  chemioterapia neo-adjuvante non sono stati in grado di dimostrare vantaggi in sopravvivenza indotti da questa metodica rispetto al solo trattamento  loco-regionale. I dati disponibili però concordano sulla capacità della  chemioterapia neo-adiuvante di ridurre in maniera statisticamente  significativa le metastasi a distanza. Conseguentemente, la chemioterapia  neo-adiuvante potrà verosimilmente svolgere un ruolo nell’incremento della  sopravvivenza quando sarà possibile garantire un miglior controllo locoregionale,  la cui carenza, al momento, rappresenta la causa di morte più  comune in questa patologia. Benché il miglioramento della sopravvivenza al  momento non sia dimostrabile, tutti i dati esistenti escludono che la  chemioterapia neo-adiuvante possa rappresentare un fattore di rischio per i pazienti. Allo stato attuale non esiste indicazione all’uso routinario della  chemioterapia neo-adiuvante se non all’interno di studi clinici. 

Chemioterapia adiuvante

Con il termine di chemioterapia adiuvante si indica la somministrazione della  chemioterapia al termine dei trattamenti locali primari. Gli obiettivi principali  che sostengono l’uso della chemioterapia adiuvante (CTA) alla chirurgia e/o  alla radioterapia, sono quelli di eradicare la malattia locale microscopica e le  metastasi a distanza. La CTA trova pertanto la sua ideale collocazione nei  pazienti ad alto rischio di recidiva (linfonodi metastatici multipli, invasione  extra-capsulare linfonodale, trombosi vasali, infiltrazione perineurale) e deve  essere basata su farmaci attivi somministrati a dosi ottimali, in stretta  vicinanza o in concomitanza del trattamento locale Tuttavia non è stato  osservato un sicuro vantaggio in sopravvivenza quando la CTA è stata  testata in studi randomizzati.  Allo stato attuale delle conoscenze, l’impatto della CTA appare modesto e  non indicato al di fuori di studi clinici controllati 

TRATTAMENTI CHEMIO-RADIOTERAPICI INTEGRATI 

Rappresentano la combinazione di trattamento medico citostatico e  radioterapico, che supera il concetto di “radiosensibilizzazione”. Si parla invece di chemio-radioterapia integrata quando entrambe le modalità sono  utilizzate in maniera “sincrona” a dosi e scheduling di per sè attivi, con lo scopo di aggiungere alle rispettive azioni anche un terzo meccanismo  citocida risultante dalla interazione fra le due metodiche. Rientrano quindi  nel concetto di chemio-radioterapia integrata i trattamenti “simultanei” o  “alternati”.  Poiché la metodica in oggetto supera la semplice somma delle attività  rispettive di chemioterapia e radioterapia questi trattamenti sono gravati da  importanti effetti collaterali. Questi trattamenti sono indicati in neoplasie  avanzate non altrimenti curabili e in protocolli miranti alla preservazione  d’organo. Per quanto riguarda l’attività terapeutica, i risultati degli studi randomizzati  sono relativamente omogenei in termini di aumento della percentuale di risposte complete e di aumento della sopravvivenza libera da malattia,  mentre risultano ancora discordanti i dati sull’aumento della sopravvivenza  assoluta, anche se gli studi più recenti, pubblicati dopo il 1990, sembrano  orientare verso una maggiore efficacia della chemio-radioterapia integrata  rispetto alla sola radioterapia, anche in termini di sopravvivenza assoluta. 

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