I tumori maligni ipofaringe

12. IPOFARINGE 

RICHIAMI ANATOMICI 

Faringe, vista aperta posteriormente.  1. Parete posteriore  2. Seno piriforme  3. Area retro-cricoidea  Anatomia patologica: il carcinoma squamoso rappresenta oltre il 95%  delle neoplasie ipofaringee con frequenti manifestazioni multifocali. Il  restante 5% è costituito da una varietà di neoplasie rare. 

STORIA NATURALE 

Evoluzione locale: i tumori dell’ipofaringe si manifestano frequentemente  (20-25% dei casi) in forma multifocale. Nelle forme unifocali, a seconda  della sede d’origine, tendono ad evolvere verso la laringe, la regione delle  tre pliche, verso la parete posteriore ipofaringea, verso lo spazio  retrofaringeo o verso la bocca esofagea.  Evoluzione regionale: l’invasione linfonodale è presente nel 75% dei casi,  talvolta bilateralmente ed anche in sede ricorrenziale.  Evoluzione a distanza: metastasi polmonari, epatiche ed ossee possono  svilupparsi in percentuali piuttosto elevate (15%). 

ITER DIAGNOSTICO 

La sintomatologia d’esordio è solitamente aspecifica e molto sfumata:  comprende odinofagia, otalgia riflessa, disfagia, adenopatie laterocervicali.  Nelle fasi tardive predominano disfagia meccanica dolorosa, disfonia,  dispnea e scialorrea.  La diagnosi del tumore primitivo si avvale della laringoscopia indiretta con  specchietto laringeo o con fibre ottiche rigide o flessibili per valutare le  alterazioni della morfologia ipofaringea e la presenza di edema o ristagno  salivare.  L’endoscopia in narcosi consente un’accurata valutazione dell’estensione  della neoplasia, l’esecuzione del prelievo bioptico, l’individuazione di un  eventuale secondo tumore, soprattutto esofageo.  La TC e la RM individuano l’estensione profonda della neoplasia e  l’interessamento degli organi contigui. La TC è utilizzata di routine  riservando la RM a particolari difficoltà di stadiazione. 

CLASSIFICAZIONE DI T (UICC, 1997) 

Sedi e sottosedi dell’Ipofaringe 

Giunzione faringo-esofagea (area postcricoidea)  Seno piriforme  Parete faringea posteriore  Stadiazione  T0 Tumore primitivo non evidenziabile  Tis Carcinoma in situ  T1 Limitato a una sottosede dell’ipofaringe o a dimensione massima  inferiore a 2 cm  T2 Invade più di una sottosede dell’ipofaringe o altra sede adiacente, oppure  ha dimensione massima fra 2 e 4 cm, senza fissazione dell’emilaringe  T3 Ha una dimensione massima superiore a 4 cm, o con fissazione  dell’emilaringe  T4 Invade strutture adiacenti, (cartilagine tiroidea o cricoidea, la carotide,  tessuti molli del collo, fascia o muscoli prevertebrali, tiroide e/ o  esofago) 

METODICHE DI TRATTAMENTO 

Terapia chirurgica 

Le esperienze circa il trattamento chirurgico delle neoplasie ipofaringee  fanno riferimento essenzialmente ad interventi demolitivi, in ragione del  fatto che questi tumori giungono a diagnosi in stadio avanzato. Inoltre, nei  rari casi di diagnosi in stadio I, si tende ad optare per il trattamento  radioterapico esclusivo. La terapia chirurgica conservativa (resezione per via  faringotomica laterale, emifaringo-emilaringectomia) è realizzabile  solamente per piccoli tumori della parte alta del seno piriforme. La chirurgia  demolitiva è il trattamento di elezione per:  T3 tutti (in assoluto i più frequenti)  T2 non trattabili diversamente  T4 operabili  Essa prevede sempre l’exeresi della laringe unitamente a porzioni più o  meno estese dell’ipofaringe, fino alla sua ablazione completa, passando  dall’intervento di emifaringolaringectomia totale (che non è altro che una  laringectomia con exeresi estesa ad una adeguata porzione dell’ipofaringe),  alla cosiddetta faringolaringectomia circolare segmentaria. Quest’ultima  determina una completa discontinuità della via digestiva, che necessita di  chirurgia ricostruttiva. Infine l’opzione chirurgica più demolitiva, indicata in  alcuni tumori della giunzione faringo- esofagea e nei tumori multicentrici  ipofaringo- esofagei, è la faringolaringoesofagectomia totale. Ogni qualvolta  non sia possibile il mantenimento della continuità della via digestiva è  necessario ricorrere a metodiche ricostruttive. Tra queste, le più collaudate  sono la trasposizione dello stomaco al collo per via transmediastinica e il  trapianto di un’ansa digiunale rivascolarizzata con microanastomosi con i  vasi del collo.  In tutti questi interventi è imprescindibile lo svuotamento linfonodale del  collo radicale, vista l’alta percentuale di metastasi laterocervicali palesi o  occulte. E’ generalmente riconosciuta l’indicazione allo svuotamento  controlaterale del collo che diventa obbligatorio nelle lesioni della parete  mediale del seno piriforme ed in quelle che evolvono verso la metà  controlaterale dell’ipofaringe. In assenza di adenopatie in sede  controlaterale, è ammesso uno svuotamento selettivo (II, III, IV livello). Il  rischio di infiltrazione tiroidea da tumori del seno piriforme, specie se  evolventi verso l’esofago cervicale, induce molte Scuole ad estendere il  monoblocco operatorio ad una istmo-lobectomia tiroidea omolaterale alla  neoplasia.

Radioterapia 

Obiettivi del trattamento includono la guarigione dalla malattia, la  preservazione della funzione laringea e la riduzione del rischio di  complicanze e sequele. Nella ricerca della miglior terapia devono essere  tenute distinte le varie sottosedi e cioè il seno piriforme, la parete faringea  posteriore e la regione retrocricoidea.  Le lesioni piccole, esofitiche e senza interessamento linfonodale (T1N0)  possono essere ben curate con la sola radioterapia, qualunque sia la  sottosede. Per aumentare il tasso di controllo locoregionale nel trattamento  delle lesioni localmente avanzate in genere si fa ricorso ad un’associazione  tra chirurgia e radioterapia. Uno studio clinico randomizzato condotto  dall’Institut Gustave Roussy di Villejuif, che paragonava la radioterapia  preoperatoria a quella postoperatoria, ha dimostrato la maggior tollerabilità  di quest’ultima e la sua sostanziale superiorità rispetto alla prima, gravata  da un alto tasso di complicazioni postchirurgiche. La dose ritenuta adeguata  era di 5500 cGy. Un altro tipo di associazione è quello proposto per i casi T1-  T2 con adenopatie N2-3 dall’Università della Florida, e cioè la radioterapia a  dosi radicali (6600-7000 cGy) seguita da chirurgia sui residui linfonodali.  Tale approccio ha consentito un miglioramento del controllo regionale del  10-15%, rispetto a dati storici.  Il trattamento dei casi avanzati con sola radioterapia, eseguita con  frazionamento classico, non consente probabilità di controllo e di  sopravvivenza a 5 anni superiori rispettivamente al 25% ed al 15%. Per  questo motivo negli ultimi anni fervono i tentativi per aumentare lo scarto  terapeutico: uno dei più interessanti è il frazionamento multiplo giornaliero  (110-120 cGy x 2 sino ad una dose totale di 7660 cGy per ridurre la tossicità  tardiva dei tessuti normali e migliorare i risultati terapeutici). Nei tumori  dell’ipofaringe T3 e T4 Wang impiega un bifrazionamento accelerato (160  cGy x 2), che pare in grado di aumentare il tasso di controllo locale rispetto  al frazionamento convenzionale. Altro metodo proposto per attuare un  trattamento conservativo è l’associazione della radioterapia alla  chemioterapia di induzione o simultanea con cisplatino e fluorouracile.  La dose curativa varia da 6600 cGy (con dose per frazione di 200 cGy) per i  T1-T2 N0, a 7000-7200 cGy per i T3-4 N1-2-3; con i multifrazionamenti la  dose può salire sino a circa 7600 cGy.  Eventuali interruzioni del trattamento radiante (per lo più dovute alla  tossicità acuta) sono un fattore prognostico sfavorevole per ciò che concerne  il controllo locale, pertanto devono essere evitate con appropriate terapie  farmacologiche e con un approccio dietologico.  Per ciò che concerne l’irradiazione postoperatoria occorre irradiare anche la  regione del tracheostoma. La dose totale varia in funzione dell’inclusione del  paziente in un gruppo a rischio moderato oppure ad alto rischio di recidiva  grazie allo studio del materiale chirurgico. La radioterapia postoperatoria  dovrebbe essere iniziata tra la 4 e la 6 settimana dall’intervento chirurgico.  Gli effetti tossici acuti della radioterapia si manifestano a carico delle mucose  della faringe con difficoltà di alimentazione, che in genere si manifesta  durante la seconda parte del trattamento. Le possibili complicazioni e  sequele della radioterapia curativa sono l’edema marginale laringeo, con  indicazione alla tracheostomia, la condronecrosi laringea e la grave fibrosi  del collo: tali complicanze e sequele sono oggi rare e non superiori  globalmente al 5% dei casi trattati. Le complicanze del trattamento  associato radiochirurgico sono le fistole faringo- cutanee (25-30%), le  stenosi esofagee o tracheali (5%) e, raramente, la rottura della carotide  (1%), quasi sempre conseguente ad una fistola.  Terapia non standard  Attualmente iniziano a pervenire risultati incoraggianti dai protocolli  sperimentali di radio- chemioterapia in alternativa alla chirurgia, con  l’obiettivo di preservare l’organo laringe. I regimi polichemioterapici sono in  grado di ottenere migliori risultati, in termini di risposte obiettive, rispetto  alla monochemioterapia. I dati più significativi paiono pervenire dal M. D.  Anderson Cancer Center di Houston, basati su protocolli di radiochemioterapia,  che riportano sopravvivenze superiori al 60% a 2 anni  relative alla conservazione d’organo, senza inficiare la sopravvivenza  globale. 

INDICAZIONI TERAPEUTICHE 

Tumore primitivo 

Con i limiti imposti da un eccessivo schematismo, è possibile formulare delle  opzioni terapeutiche abbastanza codificate.  Seno piriforme  T1 – Radioterapia esclusiva  T2 – Chirurgia conservativa (Faringolaringectomia Parziale, Dissezione del  collo, +/- Radioterapia postoperatoria)  T3 e T4  operabili  – Chirurgia demolitiva (Faringolaringectomia totale +/-  Chirurgia ricostruttiva, Dissezione del collo) + Radioterapia  postoperatoria  – Protocolli randomizzati di preservazione d’organo con  Chemioterapia+Radioterapia (con chirurgia di recupero) vs.  Chirurgia + Radioterapia  T3 e T4  non  resecabili  – Radioterapia esclusiva  – Radioterapia + Chemioterapia ed eventuale Chirurgia di  salvataggio  Pazienti  inoperabili  per ragioni  internistiche  – Radioterapia esclusiva  Parete faringea posteriore e giunzione faringo- esofagea  T1 – Radioterapia esclusiva  T2 – Radioterapia esclusiva  T3 e T4  operabili  – Resezione + Chirurgia ricostruttiva con Radioterapia  postoperatoria  – Chemioterapia + Radioterapia + eventuale Chirurgia di  recupero  T3 e T4 non resecabili  – Radioterapia esclusiva  – Chemioterapia + Radioterapia  Pazienti inoperabili per ragioni  internistiche – Radioterapia esclusiva 

LINFONODI REGIONALI 

Seno piriforme  N Svuotamento ipsilaterale Svuotamento controlaterale  N0 funzionale funzionale/selettivo  N1 funzionale funzionale/selettivo  N2a radicale modificato  radicale classico funzionale/selettivo  N2b funzionale/radicale funzionale  N2c funzionale/radicale funzionale/radicale  N3 radicale classico  radicale modificato funzionale/radicale  Parete faringea posteriore, area postcricoidea (estensione al IV livello)  N Svuotamento ipsilaterale Svuotamento controlaterale  N0 selettivo/funzionale selettivo/funzionale  N1, N2, N3 funzionale/radicale funzionale/radicale 

RISULTATI 

La forma di trattamento dei carcinomi ipofaringei meglio documentata  riguarda la combinazione chirurgia+ radioterapia. Secondo i più recenti  protocolli con trattamenti associati (Ho 1993, Beauvillain 1997) le  percentuali di sopravvivenza globale a 5 anni oscillano intorno al 75% per i  T1N0, 60% per i T2N0, 30% per i T1-T2N1 e T3N0-1 e 15% per i T4N0-1.  Fattore condizionante la sopravvivenza globale e libera da malattia è non  tanto la classe del tumore primitivo, quanto lo stato linfonodale. La  sopravvivenza globale a 5 anni per gli N0 è del 60% circa, per gli N1 del  30% per gli N2 del 5%; per gli N3 non si hanno sopravvivenze a 5 anni. La  radioterapia esclusiva fornisce, invariabilmente, risultati mediocri, eccezion  fatta per lesioni limitate ed esofitiche del seno piriforme (circa il 50% di  controllo locale), mentre fattore altamente sfavorevole è la sede  retrocricoidea. Ciò è motivato in maniera sostanziale dalla tipologia dei  pazienti trattati con radioterapia esclusiva (pazienti che per ragioni diverse  vengono esclusi dalla terapia chirurgica). Attualmente iniziano a pervenire  risultati incoraggianti sui protocolli di radio-chemioterapia in alternativa alla  chirurgia, con l’obiettivo di preservare l’organo laringe. I regimi  polichemioterapici sono in grado di ottenere migliori risultati, in termini di  risposte obiettive, rispetto alla monochemioterapia. I dati più significativi  paiono pervenire dal M. D. Anderson Cancer Center di Houston, basati su  protocolli di radio-chemioterapia, che riportano sopravvivenze superiori al  60% a 2 anni relative alla conservazione d’organo, senza inficiare la  sopravvivenza globale. 

FOLLOW- UP 

I pazienti trattati per tumori ipofaringei devono essere seguiti con follow-up  molto stretto; il tratto aerodigestivo superiore ed il collo dovrebbero essere  valutati mensilmente durante il primo anno, ogni due mesi durante il  secondo anno, ogni 3 mesi durante il terzo anno, ogni 4 mesi durante il  quarto anno ed ogni 6 mesi durante gli anni seguenti.  Nella maggior parte delle casistiche il maggiore rischio di ripresa evolutiva  locale e/ o locoregionale si verifica nei primi 2 anni dopo la terapia.  La scoperta di lesioni precoci o di recidive/persistenza su T o N possono  essere ancora trattate con dissezione linfonodale o con laringectomia totale  o faringolaringectomia totale. E’ tuttavia evidente la difficoltà di una diagnosi  precoce.  La radiografia in due proiezioni del torace deve essere effettuata  annualmente per poter valutare l’insorgenza di un eventuale carcinoma  broncogeno o metastasi polmonari.  In considerazione dell’elevato numero di secondi tumori primitivi metacroni a  livello del tratto aerodigestivo superiore nei pazienti con tumore  dell’ipofaringe è utile eseguire endoscopie di tutto il distretto, ivi comprese  periodiche panendoscopie in narcosi con cadenza valutabile in 6-12 mesi. 

DIRETTIVE FUTURE 

In primo luogo è possibile ottimizzare la demolizione chirurgica attraverso la  rapida evoluzione di quelle metodiche ricostruttive che già hanno largamente  modificato le strategie chirurgiche degli ultimi anni. Esiste poi un più  sofisticato filone di indagini destinato ad individuare con sempre maggiore  predittività i soggetti passibili di schemi terapeutici di preservazione  d’organo. Per questo è importante l’acquisizione di biomarkers (marcatori di  proliferazione, mutazioni genetiche quali quella di p53) che possano svelare  la effettiva radiosensibilità neoplastica. 

BIBLIOGRAFIA DI RIFERIMENTO 

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