I tumori maligni rinofaringe

9. RINOFARINGE 

Il carcinoma rinofaringeo riconosce una patogenesi genetica, virale e  chimica. È più diffuso in Cina rispetto a tutte le altre regioni del mondo, e popolazioni cinesi emigrate in altre nazioni mantengono, almeno per 3  generazioni, una più alta probabilità di sviluppare un tumore rinofaringeo  rispetto al resto della popolazione.Abitudini alimentari, quali consumo di  pesce conservato sotto sale o carne affumicata fin da giovane età, sono  correlate ad un incremento di rischio con l’aumentare del consumo. È stata  evidenziata la presenza del genoma del virus di Epstein Barr (EBV) nel DNA  di cellule tumorali di pazienti affetti da carcinoma del rinofaringe con livelli  decrescenti dal carcinoma indifferenziato al cheratinizzante. I carcinomi non  cheratinizzanti e gli indifferenziati sono correlati al titolo anticorpale anti  EBV: la determinazione sierica degli anticorpi anti- antigene precoce (EA) e  anti -antigene del capside virale (VCA) può essere di aiuto al clinico al  momento della diagnosi (ad esempio: titolo elevato ed adenopatia cervicale  da primitivo sconosciuto o nella diagnosi differenziale con linfomi o sarcomi). 

EVOLUZIONE  1. Rinofaringe  2. Ipofisi  3. Seno sfenoidale  4. Setto nasale  1. Verso la base cranica/seno sfenoidale  2. Verso lo spazio pararinofaringeo  3. Verso la fossa infratemporale  4. Verso l’orofaringe 

CENNI DI ANATOMIA 

La rinofaringe è il segmento più rigido ed esclusivamente aereo della faringe,  in comunicazione permanente con le fosse nasali.  È delimitata:  anteriormente dalle coane  la parete superiore, confinante con il pavimento del seno sfenoidale  e la base cranica e la parete posteriore (che poggia sul piano  prevertebrale) si continuano una nell’altra con una curva diretta postero- caudalmente proiettivamente fino a livello dell’ugola (2 a  vertebra cervicale)  inferiormente dalla parete posteriore del palato molle  lateralmente dall’orifizio delle tube di Eustachio, il torus tubarius e  le fossette di Rosenmüller, che confinano con lo spazio pararinofaringeo  Il drenaggio linfatico avviene inizialmente attraverso i linfonodi retrofaringei,  poi quelli giugulari, spinali superiori e medi. 

RICHIAMI ANATOMO-PATOLOGICI ED EVOLUZIONE 

Il tipo istologico più frequente è il carcinoma squamocellulare, a sua volta  suddiviso in forme cheratinizzanti e non cheratinizzanti. Le neoplasie non  cheratinizzanti sono associate all’infezione da EBV e vengono suddivise in  forme differenziate ed indifferenziate. Queste ultime, per la ricca  componente infiltrativa linfoide (c.d linfoepitelioma), possono essere talora  confuse con linfomi a grandi cellule. L’attenta valutazione morfologica ed  eventualmente la caratterizzazione immunofenotipica, ne permettono il  corretto inquadramento istopatologico.  Nella rinofaringe è possibile anche l’insorgenza di altre forme tumorali quali  linfomi, sarcomi ed adenocarcinomi 

SINTOMATOLOGIA 

E’ inizialmente estremamente povera o assente, tanto che la diagnosi iniziale  viene formulata sulla base della comparsa di adenopatie cervicali in oltre 1/3  dei casi. I sintomi locali più precoci sono solo di ingombro: ipoacusia  unilaterale per ostruzione tubarica, ostruzione nasale, piccole epistassi.  Sintomo tardivo è la cefalea o la comparsa di paralisi di nervi cranici  oculomotori, tra questi prevale la paralisi del nervo abducente, con diplopia.  Alla diagnosi sono presenti adenopatie metastatiche in almeno 2/3 dei casi. 

DIAGNOSI 

È indispensabile un esame clinico generale e una precisa descrizione della  presenza di sintomi correlati al carcinoma rinofaringeo e della loro durata:  adenopatia cervicale, cefalea, epistassi, diplopia, ipoacusia, trisma,  faringodinia, calo ponderale. Deve essere definito un punteggio di Performance Status. 

L’esame con fibre ottiche della cavità nasale posteriore, del  rinofaringe, dell’orofaringe e dell’ipofaringe- laringe deve essere  praticato di necessità. Inoltre devono essere segnalati eventuali  linfonodi palpabili al collo indicando il numero, il livello (I-V), la  mobilità e la grandezza. 

Deve essere effettuata una biopsia rinofaringea per via  endoscopica al fine della definizione istologica. 

In casi selezionati è indicato un agoaspirato dei linfonodi sospetti al  collo. E’ sconsigliabile la biopsia escissionale linfonodale, anche se  a tutt’oggi un caso su 4 arriva alla diagnosi per questa via. 

Le indagini radiologiche prevedono l’esecuzione di una RM di  rinofaringe base cranica – collo per definire l’estensione locoregionale  di malattia. È indicata, in casi selezionati, una TC delle  medesime regioni per una miglior definizione delle strutture ossee.

Sono necessarie: una radiografia del torace (ed eventuale TC  toracica se sussiste il sospetto di altre localizzazioni secondarie),  una ortopantomografia e una valutazione odontostomatologica in  previsione del trattamento radiante. 

Negli stadi più avanzati sono indicate ecografia epatica e  scintigrafia ossea. 

In casi dubbi può essere utile il dosaggio degli anticorpi anti EBV. 

RADIOTERAPIA 

A differenza degli altri carcinomi della sfera ORL, il carcinoma rinofaringeo  riconosce come terapia di prima scelta il trattamento radiante per via esterna essendo l’approccio chirurgico reso difficoltoso dal possibile  interessamento della base cranica e dei nervi cranici. Anche in pazienti che  non presentano adenopatie, è necessaria l’irradiazione del collo vista l’alta  incidenza di metastasi linfonodali clinicamente non evidenti ed indipendenti dalle dimensioni del tumore primitivo. Considerati gli organi a rischio  adiacenti alla rinofaringe, quali gli occhi, i nervi ottici, l’ipofisi, i lobi  temporali, il midollo allungato, l’articolazione temporo-mandibolare e le  parotidi, la programmazione del piano di cura radiante deve essere  attentamente valutata. Deve essere previsto l’impiego di apparecchiature ad  alta energia per l’erogazione della dose. Le dosi totali da erogare variano da  66 Gy/ 33 frazioni per lo stadio T1, a dosi uguali o superiori a 70 Gy/ 35  frazioni per gli stadi più avanzati. Tecniche di trattamento più sofisticate  prevedono l’impiego della BRT per sovradosare la sede del tumore primitivo  dopo un trattamento con radioterapia per via esterna oppure l’impiego di  frazionamenti non convenzionali della dose (2 sedute al giorno) limitando, in  alcuni studi, la 2a seduta giornaliera al solo letto tumorale. Neoplasie con  estesa erosione della base cranica e interessamento del sistema nervoso  centrale, sono trattate con dosi di circa 60 Gy limitando la dose per frazione  a 180- 200 cGy, per ridurre la tossicità.  Negli stadi avanzati è ormai divenuta usuale l’associazione con  chemioterapia come recentemente riportato in uno studio randomizzato di  fase III.  Classificazione TNM (UICC, 1997) 

TOSSICITÀ DEL TRATTAMENTO RADIANTE 

La complicanza acuta più rilevante durante l’esecuzione della radioterapia è  la mucosite che interessa tutto il distretto faringeo, fino a limitare in circa il  20% dei casi una adeguata alimentazione. Le complicanze tardive più  frequenti sono la fibrosi del collo, il trisma (~ 10%), l’otite esterna (~ 10%).  Complicanze più gravi quali il deficit dei nervi cranici, l’osteonecrosi, la  mastoidite, la mielite da raggi si verificano in circa l’1% dei casi. La  xerostomia e le alterazioni dentarie dopo radioterapia, presenti in quasi la  totalità dei pazienti, possono essere ridotte, in casi selezionati, con l’uso di  tecniche di irradiazione complesse. 

RISULTATI DELLA RADIOTERAPIA

Nonostante l’impiego di un trattamento radiante aggressivo con dosi totali  superiori a 70 Gy, la sopravvivenza globale a 5 anni di pazienti affetti da  carcinoma del rinofaringe varia dal 35% al 60%. La percentuale è superiore  per gli stadi iniziali (60- 70% per T1- T2/ N0- N1) rispetto agli stadi  localmente avanzati (20-50% per T3-T4/N2-N3). I pazienti che presentano  metastasi a distanza alla diagnosi hanno una sopravvivenza a 5 anni  prossima allo zero.  La percentuale di recidiva locale è molto bassa per gli stadi T1- T2 (10- 30%  a seconda del tipo istologico II- III WHO verso I WHO) e più alta per gli stadi  T3 (25-45% rispettivamente tipo II-III WHO verso I WHO). Il controllo  linfonodale con solo trattamento radiante varia dall’80% al 40% a seconda  dello stato linfonodale (N1-3).  È stato dimostrato un aumento del controllo locale associando alla  radioterapia esterna un sovradosaggio con BRT endocavitaria limitato alla  sede del tumore. A parità di stadio si è ottenuto un aumento di circa il 20%  di controllo locale. Questa tecnica dovrebbe essere applicata preferibilmente  per i tumori cheratinizzanti tipo I WHO, vista l’alta percentuale di recidiva  locale di questo tipo istologico. Una percentuale di pazienti variabile tra il  15% e il 35% sviluppa metastasi a distanza, nonostante il mantenimento del  controllo loco- regionale. I casi N3 hanno più possibilità di sviluppare  metastasi ematologiche (fino all’80% dei casi).  Numerosi studi clinici che prevedono l’associazione radioterapiachemioterapia  sono in fase di sperimentazione al fine di aumentare, in casi  avanzati, la percentuale di controllo loco-regionale e di ridurre lo sviluppo di  metastasi a distanza. 

FATTORI PROGNOSTICI 

Le casistiche pubblicate in letteratura concordano nell’assegnare una  prognosi più sfavorevole ai pazienti con età 40 anni (per alcuni autori il  limite di età è 50 anni ), sesso maschile e presenza di sintomatologia riferita  alla neoplasia rinofaringea. Fattori in grado di influenzare negativamente la  prognosi legati all’estensione locale del tumore primitivo (classe di “T”) sono  l’invasione della base cranica e dei seni paranasali, la presenza di deficit dei nervi cranici, l’invasione endocranica, l’interessamento dell’oro- ipofaringe e  l’istotipo squamocellulare (WHO I tipo).  Il manifestarsi di recidiva ai linfonodi del collo e lo sviluppo di metastasi a  distanza sono correlati, più che alla classe di “T”, alla presenza di adenopatie metastatiche a livello inferiore del collo, alla presenza di linfonodi di  dimensioni 6 cm, alla loro fissità e bilateralità – controlateralità. La presenza di metastasi a distanza al momento della diagnosi praticamente annulla la  sopravvivenza a lungo termine di questi pazienti. 

RITRATTAMENTO RADIANTE IN CASO DI RECIDIVA  LOCALE

La ripetizione di un ciclo di radioterapia ad una dose di 60 Gy/ 30 frazioni è il  trattamento standard in caso di recidiva sulla sede del primitivo. La percentuale di successo varia dal 15% al 45% con una possibilità di  sopravvivenza libera da malattia a 5 anni del 15%. La tossicità del  ritrattamento è elevata, comportando circa il 10% di complicanze severe.  Anche in questi pazienti dovrebbe essere considerata la possibilità di un  trattamento radiochemioterapico concomitante. 

CHIRURGIA 

Il ruolo della chirurgia nel trattamento dei carcinomi rinofaringei è limitato al  recupero di recidive dopo radio± chemioterapia: non vi sono indicazioni ad  una terapia inizialmente chirurgica nè su rinofaringe nè su linfonodi cervicali.  L’indicazione allo svuotamento latero- cervicale per persistenza/ recidiva  linfonodale dopo radioterapia è unanimemente riconosciuta valida. La  chirurgia di salvataggio sulla rinofaringe con intenti radicali è praticata in  pochissimi centri ed è considerata una possibilità alternativa o preliminare ad una re-irradiazione.  I risultati del trattamento di salvataggio sono migliori se la recidiva è  identificata precocemente: è perciò consigliato un follow- up regolare ed  intensivo. La rivalutazione per una chirurgia di T va compiuta non prima di 2  mesi dal termine della radioterapia: alle indagini di diagnostica per immagini  (RM/ TC) la recidiva non deve essere estesa lateralmente o posteriormente  all’arteria carotide interna, né interessare le ossa della base.  È oggetto di ricerca l’integrazione della chirurgia e della radioterapia di  recupero con la chemioterapia in questi pazienti che sono a rischio maggiore  di ulteriore recidiva locale e di metastasi a distanza. 

FOLLOW- UP 

I controlli periodici sono previsti in base alla probabilità di recidiva,  all’aspettativa di sopravvivenza e alle necessità individuali di ciascun  paziente con particolare riferimento alla gestione della tossicità tardiva e/ o  al supporto psicologico. 

fino a 2 mesi dalla fine del trattamento, visite periodiche  individualizzate atte a testare le reazioni acute dovute alla terapia  effettuata;

a 2 mesi dalla fine della terapia, visita clinica e RM per valutare la  risposta clinica al trattamento; 

visite periodiche ogni 2- 3 mesi durante il 1° e 2° anno, con RM 2  volte all’anno; 

visite periodiche almeno ogni 4 mesi durante il 3° anno, con RM 2  volte all’anno; 

visite periodiche ogni 6 mesi durante il 4° e 5° anno, con RM una  volta ogni 12 mesi; 

visite periodiche con frequenza annuale e biennale per tutta la vita  del paziente. 

L’obiettività rinofaringea deve prevedere l’uso di un rinoscopio a fibre  ottiche.  Il controllo strumentale ogni 6 mesi deve prevedere:  a) RX torace,  b) ecografia epatica,  c) qualunque altro accertamento suggerito dalla comparsa di sintomatologia  sospetta per recidiva (cioè dolore osseo persistente- localizzato, deficit di  uno o più nervi cranici),  d) nel sospetto clinico di tossicità tardiva (cioè ipopituitarismo, ipotiroidismo)  vanno eseguite indagini mirate.  Non sono stati confermati, negli anni ’90, studi del decennio precedente  sull’efficacia predittiva di un monitoraggio sequenziale della sierologia EBV. 

CARCINOMA RINOFARINGEO: NOTE RIASSUNTIVE 

T1 N0/ N1  radioterapia convenzionale esclusiva sul tumore primitivo + catene  linfonodali del collo; dose: 66- 70 Gy/ 6-7 settimane (dosi  differenziate ad N in funzione della categoria).  T2- T3, qualsiasi N  la radioterapia convenzionale esclusiva non ha la stessa efficacia  terapeutica rispetto ai casi precedenti; l’associazione radiochemioterapia  è in fase di valutazione;  alte classi di N sono associate alla possibilità di metastasi a  distanza e può essere indicata una chemioterapia adiuvante;  può essere preso in considerazione il frazionamento non  convenzionale del trattamento.  T4 qualsiasi N  radioterapia;  terapia sperimentale (radioterapia in associazione e nuovi farmaci  di fase I II, frazionamenti non convenzionali di radioterapia). 

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