Neoplasie maligne epiteliali delle ghiandole salivari

13. NEOPLASIE MALIGNE EPITELIALI  DELLE GHIANDOLE SALIVARI 

ANATOMIA PATOLOGICA 

In rapporto alla sede di insorgenza, nonché a peculiari aspetti clinicopatologici,  devono essere distinte le neoplasie delle ghiandole salivari  maggiori (parotide, sottomandibolare e sottolinguale) da quelle delle  ghiandole salivari minori (intraorali, faringo- laringee, delle basse vie  respiratorie), essendo le prime considerevolmente più frequenti delle  seconde.  Per la molteplicità e le complessità degli istotipi neoplastici che possono  coinvolgere le ghiandole salivari, le neoplasie di questi organi non possono  essere accomunate ad altre sedi nella testa e nel collo. Col passare degli  anni si sono susseguite numerose classificazioni che hanno utilizzato sempre  raggruppamenti di tipo morfologico e prognostico. Le proposte classificative  più recenti sono quella definita dal Armed Forces Institute of Pathology  (Bethesda – USA) (1991), e quella semplificata della World Health  Organization (WHO 1991), maggiormente seguita in ambito europeo.  Relativamente alla classificazione, é utile precisare alcuni aspetti, in quanto  possibili fonti di equivoca o inadeguata interpretazione.  Il termine “tumore misto” deve essere sostituito da “adenoma pleomorfo”.  La definizione di adenolinfoma o di cistoadenoma papillare linfomatoso é da  sconsigliare, suggerendosi la sua sostituzione con tumore di Warthin o  adenoma di Warthin per denominare questo istotipo.  L’entità “carcinoma in adenoma pleomorfo” comprende molteplici forme  tumorali, solitamente ben caratterizzabili, evolutesi da un precedente  adenoma pleomorfo, che andrebbero specificate in relazione al quadro  morfologico dominante (50% dell’area neoplastica) con l’aggiunta dello  specificativo “ex adenoma pleomorfo”: 

Carcinoma mucoepidermoide ex adenoma pleomorfo 

Carcinoma adenoide-cistico ex adenoma pleomorfo 

Carcinoma epi-mioepiteliale ex adenoma pleomorfo 

Carcinoma squamocellulare ex adenoma pleomorfo 

Carcinoma indifferenziato ex adenoma pleomorfo 

L’uso del termine “tumore misto maligno” é ambiguo e, pertanto,  sconsigliabile mentre la definizione di “carcinosarcoma” é da riservare alle  doppie neoplasie, ovvero ai tumori da collisione.  Il carcinoma a cellule chiare non rappresenta un’entità definita ma piuttosto  raccoglie numerosi istotipi (carcinoma mucoepidermoide, acinico, oncocitario  a cellule chiare), la cui definizione é solitamente possibile con un adeguato  campionamento della neoplasia o con l’impiego di un numero limitato di  metodiche ancillari (istochimiche e/o immunoistochimiche). Entità autonoma  é invece da considerare il “carcinoma jalinizzante a cellule chiare”,  recentemente caratterizzato e non incluso nelle predette classificazioni. 

Classificazione istologica dei tumori salivari secondo WHO (Seifert e  Sobin 1991) 

Lesioni simil-tumorali  Sialadenosi  Oncocitosi  Sialometaplasia necrotizzante  Cisti salivari  Sialadenite cronica sclerosante  (tumore di Kuttner)  Lesione linfoepiteliale benigna  (sialadenite mioepiteliale)  Iperplasia linfoide cistica in AIDS  Tumori benigni  Adenoma pleomorfo  Mioepitelioma  Adenoma a cellule basali  Adenoma canalicolare  Cistoadenoma (benigno)  Cistoadenoma papillifero  Cistoadenoma mucinoso  Tumore di Warthin  (adenolinfoma)  Oncocitoma  Papilloma duttale  Papilloma duttale invertito  Papilloma intraduttale  Sialadenoma papillifero  Adenoma sebaceo 

Tumori maligni  Carcinomi  Carcinoma a cellule aciniche  Carcinoma mucoepidermoide  Carcinoma adenoide-cistico  Carcinoma polimorfo a basso  grado di malignità  Carcinoma epi-mioepiteliale  Mioepitelioma maligno (ca.  mioepiteliale)  Carcinoma a cellule basali  Cistoadenocarcinoma  Papillifero  Mucinoso  Oncocitoma maligno (ca.  oncocitario)  Carcinoma in adenoma  pleomorfo  Carcinoma duttale  Carcinoma sebaceo  Adenocarcinoma  Carcinoma squamocellulare  Carcinoma a piccole cellule  Carcinoma indifferenziato  Altri carcinomi  Neoplasie non-epiteliali  Linfomi  Neoplasie secondarie  Neoplasie inclassificabili 

STORIA NATURALE 

Ghiandole salivari maggiori  La parotide è la sede colpita di gran lunga più frequentemente (80%)  mentre la sottomascellare (9%) e la sottolinguale (1%) sono interessate in  misura minima. Nella parotide i tumori maligni incidono con percentuali  variabili dal 17% al 34%, mentre nella sottomandibolare sono in media il  50% e nella sottolinguale l’85%. Le neoplasie maligne salivari hanno uno  sviluppo iniziale prevalentemente in forma nodulare a crescita espansiva  asintomatica, in un secondo tempo manifestano la loro malignità assumendo  aspetti infiltrativi a carico delle strutture adiacenti con la comparsa dei  relativi sintomi. La paralisi del nervo facciale, che è il sintomo principale di  infiltrazione maligna, compare solo nel 14% dei casi di carcinoma parotideo. 

Distribuzione di frequenza per istotipo nella ghiandola parotide (Ellis  1992, 493 casi)  Benigni Maligni 

adenoma pleomorfo 53.0% ca. mucoepidermoide 9.6%  altri adenomi 7.5% ca. cellule aciniche 8.6%  tumore di Warthin 7.7% adenocarcinoma 5.1%  ca. adenoideo cistico 2.0%  ca. ex ad. pleomorfo 2.5%  altri >5% 

Ghiandole salivari minori  Le neoplasie delle ghiandole salivari minori, globalmente considerate,  incidono per circa il 10% di tutte le neoplasie salivari , Le forme maligne  rappresentano in media il 50%. La sede più colpita è il cavo orale (64%). Gli  istotipi maligni più frequenti nelle salivari minori sono il carcinoma  mucoepidermoide (45%) e il carcinoma adenoideo cistico (28%). Anche per  queste forme l’aspetto più tipico è un nodulo a lenta crescita sottomucosa  che si ulcera centralmente. 

Metastasi linfonodali  L’incidenza di metastasi linfonodali presenti alla prima diagnosi varia dal  14% al 29%. La percentuale di metastasi linfonodali occulte, di difficile  rilevazione, è ragionevole considerarla intorno al 13%. 

Metastasi a distanza  La probabilità di avere una metastasi a distanza in 5 anni varia dal 2% circa  per il I stadio fino al 39% circa per il III stadio. Questi valori sono tra i più  alti. Queste percentuali rappresentano uno dei valori più alti per le neoplasie  della testa e collo. E’ tuttavia caratteristica una lenta evolutività delle  metastasi di particolari tipi istologici, con sopravvivenza media di 3,5 anni  dopo comparsa delle metastasi a distanza nei casi di carcinoma adenoideo  cistico. 

DIAGNOSI 

Diagnosi clinica  La presentazione più comune di una neoplasia parotidea o sottomandibolare  è una tumefazione nodulare, spesso asintomatica, scoperta per caso dal  paziente. Per le neoplasie delle ghiandole salivari minori la sintomatologia  assume i caratteri propri della sede in cui insorgono. Il prelievo bioptico e gli  esami strumentali eseguiti con le tecniche proprie per il distretto di  insorgenza permettono una corretta diagnosi. 

Diagnostica per immagini  La radiologia standard e la scialografia sono state completamente  abbandonate. L’ecografia rappresenta oggi l’esame di scelta come primo  livello diagnostico strumentale. Ha come vantaggi principali la non invasività,  il basso costo, un ottimo livello di risoluzione, la possibilità di guidare un  agobiopsia, la possibilità di effettuare nella stessa seduta anche un esame  rapido delle stazioni linfatiche cervicali. Ha lo svantaggio di non consentire lo  studio della ghiandola nel suo insieme, in particolare di non visualizzare bene  le porzioni al di sotto dell’osso mandibolare. Con l’avvento della RM, questa  tecnica ha gradualmente sostituito la TC nella valutazione delle lesioni delle  ghiandole salivari per una migliore definizione dei tessuti molli. Sia la TC che  la RM forniscono informazioni attendibili sulla localizzazione intrinseca o  estrinseca alla ghiandola e sull’estensione di malattia. La scintigrafia salivare  ha impiego clinico limitato alla diagnosi di cistoadenolinfoma. Di recente  impiego sperimentale è la tomografia ad emissione positronica (PET), ancora  da valutare. 

Algoritmo diagnostico  Citologia  L’esame citologico da aspirato con ago sottile (FNA) è in grado di attribuire  l’origine salivare e distinguere tra patologie neoplastiche e non neoplastiche,  permettendo di evitare l’intervento in circa un terzo dei soggetti. Tuttavia, a  causa della notevole complessità cito-architetturale delle neoplasie salivari e  delle similarità morfologiche esistenti tra numerosi istotipi, la FNA risulta  affidabile per diagnosticare non più dell’80% dei carcinomi salivari. 

Esame estemporaneo intraoperatorio  Per le medesime considerazioni esposte a proposito della FNA, l’impiego di  questa procedura deve limitarsi a casi con indicazioni selezionate per la  soluzione di specifici quesiti clinico-patologici. L’esame intraoperatorio risulta  diagnostico per malignità in circa il 77% dei casi, mostrando, come la FNA, i  limiti maggiori nelle medesime categorie di pazienti, per cui il loro uso  combinato nello stesso caso non incrementa la sensibilità complessiva di tali  procedure diagnostiche. 

STADIAZIONE 

Per avere una corretta stadiazione clinica della neoplasia primitiva è  necessario avere:  3. una diagnosi di malignità  4. tutte le informazioni relative alla storia clinica  5. almeno un esame di diagnostica per immagini. 

Classificazione clinica TNM (UICC, 1997)  La classificazione TNM di seguito riportata si riferisce alle neoplasie insorte  nelle ghiandole salivari maggiori mentre per quelle delle ghiandole minori  devono essere seguiti i criteri specifici dei singoli organi in cui esse sono  insorte.  T Tumore primitivo  Tx Tumore primitivo non definibile  T0 Tumore primitivo non evidenziabile  T1 Tumore di dimensione massima inferiore a 2 cm senza estensione  parenchimale  T2 Tumore di dimensione massima compresa tra 2 e 4 cm senza  estensione parenchimale  T3  Tumore con estensione extraparenchimale, senza interessamento del  settimo nervo cranico e/o di dimensione massima compresa tra 4 e 6  cm  T4 Tumore che invade la base cranica, il settimo nervo e/o di dimensione  massima superiore a 6 cm  La classificazione di N e M è la stessa che per le altre localizzazioni.  Raggruppamento in stadi  Stadio I T1 N0 M0  T2 N0 M0  Stadio II T3 N0 M0  Stadio III T1 N1 M0  T2 N1 M0  Stadio IV T4 N0 M0  T3 N1 M0  T4 N1 M0  ogni T N2 M0  ogni T N3 M0  ogni T ogni N M1 

TERAPIA CHIRURGICA 

Il trattamento di queste neoplasie è tradizionalmente chirurgico, anche se  recenti lavori clinici hanno contribuito a modificare il concetto di  radioresistenza di questi tumori dimostrando che diversi istotipi tumorali  sono relativamente sensibili alle radiazioni ionizzanti. Il successo del  trattamento è ancora non soddisfacente in considerazione della loro  tendenza a ripresentarsi sia localmente che a distanza. Se miglioramenti si  sono ottenuti nel controllo loco- regionale e nelle riduzione dei deficit  estetico- funzionali locali, poco si è fatto nel contenimento delle riprese a  distanza. Nel delineare le strategie terapeutiche tutti gli autori hanno cercato  di utilizzare variamente i fattori prognostici per l’individuazione di una classe  a basso rischio in cui è corretta l’indicazione alla sola chirurgia conservativa. 

A livello parotideo  L’intervento minimo necessario è una parotidectomia superficiale  conservativa in quanto è opportuno che l’intervento iniziale sia almeno il  minimo necessario ad evitare di dover effettuare interventi di  radicalizzazione successiva. Il sacrificio del nervo facciale è programmabile  preoperatoriamente solo in presenza di paralisi clinica In tutti gli altri casi la  decisione è intraoperatoria e non condizionata dall’istologia . La  conservazione del nervo facciale è giustificata tutte le volte in cui la sua  liberazione dalla neoplasia avviene senza difficoltà, cioè quando non è  presente invasione macroscopica. 

A livello sottomandibolare  L’alta incidenza di neoplasie maligne in questa ghiandola con la prevalenza  del carcinoma adenoideo cistico, giustificano un atteggiamento aggressivo  basato sull’esecuzione sempre di una scialoadenectomia associata allo  svuotamento linfonodale sottomandibolare, più o meno esteso alle strutture  osteo- vascolo- nervose eventualmente invase.  A livello delle ghiandole salivari minori  Ciascun caso ricade nelle indicazioni terapeutiche della sede in cui si è  presentato. In linea generale possiamo sottolineare che la scelta chirurgica  rimane prevalente rispetto a quella radioterapica e che è necessario porre  grande attenzione in questi casi nella ricerca della radicalità perché spesso la  presentazione clinica apparentemente favorevole (presenza di capsula,  margini non infiltranti) contrasta con una notevole tendenza alla diffusione  microscopica centrifuga. 

Terapia delle aree linfatiche  Il trattamento delle aree linfatiche cervicali presenta ancora alcuni aspetti  che necessitano un chiarimento. In presenza di metastasi linfonodali, cliniche  o radiologicamente evidenziate, lo svuotamento chirurgico migliora la  sopravvivenza. Ancora controversa è l’indicazione alla terapia profilattica in  pazienti N0. Basandosi su dati recenti di analisi multivariate (Frankenthaler,  1993) si potrebbero considerare ad alto rischio di metastasi occulte, e quindi  da sottoporre a trattamento postoperatorio su N omolaterale, tutti i soggetti  N0 che presentano: paralisi facciale, lesioni ad alto grado di malignità,  invasione perilinfatica peritumorale o estensione extraghiandolare. 

TIPI DI INTERVENTI 

Con il passare degli anni e l’affinamento delle tecniche chirurgiche è stato  possibile definire con una certa precisione la tipologia degli interventi  ammessi in caso di neoplasia maligna delle ghiandole salivari maggiori: 

parotidectomia superficiale conservativa: si asporta il lobo  superficiale della ghiandola parotide, previa dissezione e  conservazione del nervo facciale; 

parotidectomia totale conservativa: si asporta tutto il parenchima  ghiandolare parotideo conservando l’integrità del nervo facciale; 

parotidectomia totale radicale: si asporta tutto il parenchima  ghiandolare parotideo comprendendo nel blocco di resezione anche  il nervo facciale sezionato a livello dell’emergenza extracranica; 

parotidectomia radicale allargata: si effettua una parotidectomia  totale radicale estendendo la resezione in blocco alle strutture  adiacenti invase dalla neoplasia (cute, osso temporale, mandibola,  vasi, nervi) in funzione delle necessità del singolo caso; 

svuotamento sottomandibolare: l’intervento comporta  l’asportazione in blocco della ghiandola sottomandibolare e del  cellulare lasso adiacente che contiene le strutture linfatiche della  loggia sottomandibolare; 

svuotamento sottomandibolare allargato: come il precedente  estendendo la resezione in blocco anche alle strutture limitrofe  invase dalla neoplasia (cute, mandibola, vasi, nervi) in funzione  delle necessità del singolo caso. 

RADIOTERAPIA  Il ruolo della radioterapia è prevalentemente adiuvante dopo chirurgia in  caso di lesioni ad alto rischio di ricaduta locale. La radioterapia esclusiva ad  intento radicale può essere indicata in situazioni non resecabili o in pazienti  inoperabili per condizioni generali o età avanzata.  Volumi bersaglio. Nei tumori della parotide il volume bersaglio minimo deve  includere la loggia parotidea ed i linfonodi del collo superiore (sottodigastrici,  trigono retrospinale). Questo volume può essere più ampio quando è elevato  il rischio di interessamento perineurale. Per la radioterapia dei tumori delle  ghiandole salivari sottomandibolari il volume bersaglio include la loggia  sottomandibolare, parte del cavo orale, la fossa pterigomascellare e le aree  linfonodali dell’emicollo omolaterale.  Dosi. La maggior parte dei centri di radioterapia adotta la dose  postoperatoria di 60 Gy in 6 settimane (2 Gy/ die) in presenza di alto rischio  di malattia microscopica, e le dosi di 66- 70 Gy in caso di residuo  macroscopico post- chirurgico o di malattia non resecata. La dose di  radioterapia consigliata sulle aree a basso rischio di malattia subclinica è  invece contenuta a 50- 55 Gy in 25- 28 sedute. 

Metodiche di radioterapia alternativa o complementari  Nelle situazioni di malattia tumorale non resecabile sono state esplorate  nuove metodiche di radioterapia:  1. la brachiterapia interstiziale che prevede l’infissione di preparati  radioattivi (es. Iridio 192) nel contesto del tumore.  2. la radioterapia a fasci esterni di neutroni veloci (attualmente non  disponibile in Italia), che sembra migliorare la prognosi dei pazienti  con malattia avanzata o recidivata.  3. la radioterapia a frazionamento non convenzionale (due o più  sedute giornaliere) che è indicata prevalentemente nel trattamento  dei carcinomi ad istologia squamocellulare. 

PROTOCOLLO TERAPEUTICO DI T 

Parotide 

a) in caso di nodulo mobile, <4cm, senza segni di estensione locale (T1-T2)  si effettua una parotidectomia superficiale se è del lobo superficiale/inferiore  o una parotidectomia totale se è del lobo profondo, entrambe conservative: 

se l’istologia definisce una neoplasia a bassa malignità non si fa  altro; 

se l’istologia definisce una neoplasia a media od alta malignità o se  manca la radicalità si fa seguire radioterapia sul letto operatorio; 

b) in caso di nodulo mobile >4cm, senza segni di estensione locale (T3) si  effettua una parotidectomia totale conservativa seguita da radioterapia in  tutti i casi; 

c) in caso di nodulo di qualunque dimensione con paralisi del nervo facciale o  segni di estensione locale clinici o intraoperatori, (T3- T4) si effettua una  parotidectomia totale radicale ± allargata seguita da radioterapia in tutti i  casi;  d) in caso di neoplasia inoperabile si effettua radioterapia esclusiva. 

Sottomandibolare 

Si esegue in tutti i casi una scialoadenectomia con svuotamento  sottomandibolare ± allargato.  Per le neoplasie <4 cm, senza estensione locale e a basso grado di malignità  è sufficiente la terapia chirurgica; in tutti gli altri casi è indicata la  radioterapia postoperatoria eventualmente estesa al collo per l’alta  probabilità di metastasi occulte linfonodali. 

PROTOCOLLO TERAPEUTICO DI N 

a) in caso di N+ clinico/ radiologico si esegue in blocco lo svuotamento  linfonodale laterocervicale e sottomandibolare eventualmente seguita da  radioterapia postoperatoria; 

b) in caso di N0 se tumore <4cm. (T1- T2), a basso grado di malignità senza  segni clinici o patologici di estensione locale: nessuna terapia. In tutti gli altri  casi è indicata la radioterapia postoperatoria sul collo omolaterale 

RISULTATI E FATTORI PROGNOSTICI 

Recidive locali  La frequenza di recidiva locale nei tumori maligni salivari è molto alta e  tende a essere maggiore nelle forme ad alta malignità e di stadio avanzato;  raramente è una recidiva linfonodale. Il tempo medio di comparsa della  recidiva è 11 mesi (range 1 mese – 19 anni). Un netto miglioramento del  controllo locale si è avuto dall’introduzione della radioterapia postoperatoria  nei soggetti ritenuti a maggior rischio, passando dal 53% medio della sola  chirurgia ad un valore medio del 80.5% a 5 anni dopo trattamento  radiochirurgico. 

Sopravvivenza  La sopravvivenza dei pazienti affetti da neoplasie salivari andrebbe valutata  dopo prolungata osservazione clinica in quanto, per la loro particolare  biologia questi tumori possono avere un’evoluzione molto lenta. I fattori  condizionanti la prognosi sono: lo stadio, l’istotipo, il grading, la sede.  Stadio  I dati qui riportati si riferiscono a sopravvivenze libere da malattia. Lo stadio  I ha una probabilità di sopravvivenza media di 90% a 5 anni, 75% a 10 anni.  Lo stadio II ha una sopravvivenza del 75% a 5 anni e 60% a 10 anni. Lo  stadio III ha una sopravvivenza di circa il 50% a 5 anni che scende a 25 % a  10 anni. Lo stadio IV ha una sopravvivenza del 10% circa, sia a 5 che 10  anni.  Istotipo  Le neoplasie a migliore prognosi sono il carcinoma a cellule aciniche e il  carcinoma mucoepidermoide con valori di sopravvivenza media per entrambi  di 85% a 5 anni e 80% a 10 anni). Per gli altri istotipi la sopravvivenza  continua a diminuire progressivamente fino a valori medi da 18% a 48% a  10 anni.  Grading  Il grado di malignità rappresenta un importante elemento di valutazione ai  fini della definizione prognostica e della programmazione terapeutica. Ai fini  della attribuzione del grado istologico, non esistono criteri univoci per tutti i  carcinomi salivari. Ferma restando la suddivisione in tre gradi (I-II-III), per  alcuni carcinomi la sola definizione dell’istotipo implica l’attribuzione del  grado, in virtù del peculiare comportamento biologico di tali istotipi, come di  seguito riportato:  – Grado I: carcinoma acinico, carcinoma a cellule basali, adenocarcinoma  polimorfo a basso grado di malignità;  – Grado II: carcinoma epimioepiteliale, carcinoma mucinoso, carcinoma  sebaceo, cistoadenocarcinoma, carcinoma mioepiteliale (mioepitelioma  maligno);  – Grado III: carcinoma squamocellulare, carcinoma oncocitario, carcinoma  dottale, carcinoma adenosquamoso, carcinomi ex adenoma pleomorfo.  – A differenza degli istotipi precedentemente menzionati, i carcinomi  mucoepidermoide ed adenoide-cistico vengono distinti ciascuno in 3  differenti gradi di aggressività biologica, in relazione alla valutazione di  peculiari parametri istomorfologici.  Sede  I carcinomi insorti nelle ghiandole sottomandibolari hanno prognosi peggiore  con variabile sopravvivenza a 10 anni (22- 35%), rispetto ai corrispondenti  istotipi insorti nella ghiandola parotide che mostrano sopravvivenza  compresa tra il 30% e il 55% a 10 anni.  Per le ghiandole salivari minori, i carcinomi del palato mostrano di solito una  buona prognosi (40-60% a 10 anni), mentre carcinomi insorti in sedi quali i  seni mascellari o la laringe hanno sopravvivenze molto basse (15-30% a 10  anni).  Altri fattori che condizionano la prognosi in senso sfavorevole sono: la  presenza di paralisi del nervo facciale; l’età >60 anni; la non radicalità  chirurgica (limitatamente al I e II stadio) 

FOLLOW-UP 

L’esame clinico rimane l’elemento cardine del controllo loco- regionale di  questi malati, va eseguito periodicamente con cadenze bi o trimestrali per i  primi due o tre anni e successivo allungamento scalare fino ad un controllo  annuale dopo 5 anni. I controlli vanno proseguiti fin oltre i 10 anni per la  caratteristica lenta evolutività di queste neoplasie. Per il controllo delle  metastasi a distanza solo la radiografia standard del torace, da eseguire una  volta l’anno, ha mostrato un rapporto costi/ benefici vantaggioso.  Non esistono attualmente indagini sierologiche o markers tumorali che  possano essere impiegati utilmente nel follow- up di questi pazienti. 

DIRETTIVE FUTURE 

Due sembrano le possibili strade da intraprendere per modificare non solo la  prognosi di questi malati ma anche la loro qualità di vita dopo la terapia:  1. l’individuazione di terapie sistemiche che possano ridurre  l’incidenza di metastasi a distanza  2. la definizione preoperatoria di caratteristiche biologiche delle  neoplasie salivari che permettano di individuare i casi a basso  rischio in cui limitare al minimo l’atto terapeutico.  Negli ultimi anni comincia ad essere considerevole lo sforzo dei ricercatori  nel tentativo di identificare dei fattori biologici che possano esprimere le  caratteristiche di aggressività intrinseche delle neoplasie (PCNA, Ki- 67, p53  e cerbB2). I risultati sono sicuramente promettenti ma ancora da  considerare sperimentali e non applicabili clinicamente. 

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14. RUOLO DEL MEDICO DI MEDICINA  GENERALE 

Sebbene, come si è visto nei precedenti capitoli, i tumori della testa e del  collo costituiscano un gruppo eterogeneo di neoplasie sia dal punto di vista  istologico che prognostico, essi presentano per il Medico di Medicina  Generale (MMG) una caratteristica comune: la possibilità di una diagnosi  precoce mediante anamnesi ed esame clinico, in particolare per le sedi più  frequenti.  In assenza, al momento attuale, di un esame di screening validato (alcuni  studi pilota, anche italiani, indicherebbero l’utilità di una valutazione ORL nei  soggetti a rischio per tumore del cavo orale, laringe e faringe) il MMG deve  svolgere un ruolo importante: 

nella prevenzione con azione individuale e/ o di gruppo per  l’eliminazione dei fattori di rischio, in particolare fumo e alcool.  Infatti, molti lavori hanno evidenziato la superiorità dell’intervento  del MMG rispetto a campagne volte direttamente alla popolazione.  Per fare ciò è necessario registrare le abitudini a rischio nella  cartella clinica in modo tale da essere evidenziate alla visita (cosa  evidentemente più semplice per gli utilizzatori di cartelle  informatizzate) e conseguentemente dare e successivamente  rafforzare i messaggi sui danni possibili, motivare alla loro  eliminazione e indicare le metodiche d’aiuto in tal senso  (farmacologiche, psicologiche, di gruppo). 

nella diagnosi precoce, valutando periodicamente i soggetti a  rischio per i tumori più frequenti (cavo orale e laringe) mediante  l’effettuazione di un esame obiettivo: 

del labbro (lesioni erosive a lento accrescimento) 

della cavità orale e dell’orofaringe (chiazze discromiche rosse o  biancastre della mucosa, tumefazioni palpabili, ulcerazioni) 

delle ghiandole salivari, oltre che delle stazioni linfonodali del  collo (tumefazioni palpabili); è fondamentale ricordare che in  questo tipo di pazienti la patologia tumorale loco- regionale  è di gran lunga più frequente delle emopatie

anche se la parte più caudale dell’orofaringe (base lingua e  vallecole) e la laringe non sono normalmente esplorabili da parte  del medico di medicina generale, è opportuno porre la massima  attenzione e farla porre ai soggetti a rischio sulla disfoniadisfagia, inviando a visita ORL tutti i soggetti a rischio con disfonia  perdurante da più di tre settimane. Considerando in questa  situazione una probabilità a priori di malattia (tumorale o lesione  precancerosa) del 20%, la visita ORL completata con laringoscopia  fibroscopica (sensibilità e specificità intorno al 90%) dà una  probabilità a posteriori del 70% e pertanto è particolarmente  efficace.  Questo tipo di valutazione richiede una strumentazione banale (piletta e  abbassalingua), il normale tempo di una visita (10- 15 minuti) ed ha un  ottimo impatto nel rapporto medico- paziente.  In tal senso potrebbe essere utile inserire per tutti i soggetti maschi  con più di 40 anni fumatori e bevitori (individuati come detto sopra)  uno scadenzario annuale (per gli informatizzati mediante “time  alarm” evidenziato all’apertura della cartella del paziente e anche di  un familiare) che comprenda le valutazioni sopra riportate.  Ci sembra importante, inoltre, concordare con l’otoiatra di riferimento una  via preferenziale per l’invio dei pazienti con lesioni evidenziate o sospettate.  Per la diagnosi precoce dei tumori delle cavità nasali, dei seni paranasali e  del rinofaringe, e dell’ipofaringe, peraltro più rari nel nostro paese e  comunque non facilmente individuabili con l’esame obiettivo, non ci sembra  utile proporre una vigilanza programmata, ricordandosi peraltro di prestare  attenzione a sintomi come l’odinofagia, la disfagia, l’anosmia persistente, le  epistassi monolaterali ricorrenti. Se l’attività di prevenzione e diagnosi  precoce è quella di maggiore utilità sul piano sociale, il compito del MMG non  si esaurisce qui. Egli infatti sarà certamente consultato dal paziente o dai  suoi familiari sull’iter diagnostico, sulle scelta terapeutiche e le loro possibili  conseguenze.  È molto importante pertanto un confronto continuo con l’équipe specialistica  di riferimento per fornire indicazioni univoche, ma anche per contribuire con  la propria conoscenza “globale” del paziente, delle sue condizioni generali,  delle patologie associate e del contesto socio- ambientale, ad individuare  l’iter più adeguato.  Successivamente il MMG dovrà porre attenzione all’adesione ad un followup  corretto, evitando di far sottoporre il paziente a procedure diagnostiche  inutili e costose, ma tenendo anche conto d’eventuali necessità di ricerca (di  cui peraltro è necessario sia informato!).  L’aumentato rischio di un secondo tumore nei pazienti già affetti da una  neoplasia di questo distretto dovrà impegnare il medico in un’opera di  rafforzamento dell’astensione dai fattori di rischio.  Infine resta fondamentale il suo ruolo nel seguire i pazienti non trattabili o  terminali, come peraltro già ampiamente esposto nelle linee guida di altre  neoplasie. 

BIBIOGRAFIA DI RIFERIMENTO 

1. Strecher VJ, Kreuter M, Den Boer D- J, et al. The effects of computer- tailored  smoking cessation messages in family practice settings. J. Fam. Pract., 39:  262- 70, 1994.  2. Fleming MF, Barry KL, Manwell LB, Johnson K, London R. Brief physician  advice for problem alcohol drinkers. A randomized controlled trial in  community- based primary care practices. JAMA, 277: 1039-1045, 1997.  3. Amadori D., Cancian. Oncologia e Medicina Generale. Ed. Mediserve 125 

15. DIRETTIVE FUTURE 

Gli attuali indirizzi di ricerca, peraltro concretizzati in una miriade di studi  clinici nazionali ed internazionali, sono soprattutto rivolti verso due direttrici  strategiche: da un lato la conservazione d’organo con preservazione delle  funzioni fondamentali (respirazione, deglutizione, fonazione), dall’altro  l’approccio multidisciplinare, inteso sia come metodologia volta ad integrare  differenti procedure terapeutiche “conservative” sia, soprattutto, come  strategia terapeutica altamente aggressiva finalizzata ad incrementare, nelle  neoplasie avanzate, i risultati terapeutici storicamente molto deludenti. In  sintesi le ricerche attuali sono indirizzate a:  1. migliorare la qualità di vita di pazienti convenzionalmente “curabili”  solo mediante una terapia invalidante;  2. incrementare la qualità di vita di pazienti affetti da neoplasie  convenzionalmente “incurabili”.  Nell’uno e nell’altro caso tutte le terapie storiche sono impegnate verso un  trend di ottimizzazione:  la chirurgia attraverso lo sviluppo di tecniche ricostruttive associate  ad interventi demolitivi;  la radioterapia, attraverso l’ottimizzazione tecnica e biologica dei  trattamenti;  la chemioterapia, attraverso sperimentazione di nuovi farmaci e,  soprattutto, di associazioni sequenziali e/ o concomitanti (a dosi  terapeutiche) sia con la chirurgia sia con la radioterapia.  A questo si deve aggiungere il complesso sforzo volto a sviluppare quel  particolare approccio medico- internistico che con il termine di Terapie di  Supporto indica l’insieme di provvedimenti medici finalizzati a mantenere un  ottimale stato metabolico- nutrizionale in pazienti che, sottoposti a  trattamenti tanto più efficaci quanto più aggressivi, rischiano di precipitare in  una tossicità acuta irreversibile. 

PROSPETTIVE DELLA PREVENZIONE 

La maggioranza dei tumori di testa e collo sarebbe evitabile con una  diminuzione del fumo di tabacco e dell’abuso di alcool. Anche in età  avanzata, la cessazione del fumo è auspicabile, soprattutto per il tumore del  cavo orale il cui rischio dimimuisce negli ex- fumatori più rapidamente che  nel tumore del polmone. 

PROSPETTIVE DELLA CHIRURGIA 

Contrariamente a quanto riportato spesso in letteratura, soprattutto non  chirurgica, i risultati a distanza dei trattamenti chirurgici sono migliorati  significativamente negli ultimi 15 anni, grazie all’utilizzazione di metodiche  ricostruttive sempre più affidabili. Da queste hanno tratto maggior  vantaggio, in termini di sopravvivenza, soprattutto i pazienti con neoplasie  avanzate, quelle cioè ritenute in precedenza inoperabili, ma che nello stesso  tempo continuano a trovare, assai scarsi risultati con l’impiego di trattamenti  alternativi, principalmente rappresentati dalla radioterapia convenzionale.  delle grandi demolizioni hanno visto ridotto in modo consistente il loro peso  in termini di disabilitazione funzionale. I più significativi programmi in questo  campo si sono verificati nelle localizzazioni orali e orofaringee e d’altra parte  le stesse tecniche ricostruttive hanno permesso di eseguire con maggiore  frequenza e affidabilità il salvataggio chirurgico di recidive o mancate  guarigioni dopo radioterapia oggetto in passato di sole cure palliative. Ciò ha  reso in qualche modo più tranquilli i radioterapisti, inducendoli ad allargare  le indicazioni a trattamenti conservativi, sviluppando metodiche  radioterapiche non convenzionali (incremento delle dosi, frazionamenti  particolari), e combinazioni chemioradioterapiche. Purtroppo i risultati fin qui  riscontrati, in termini di sopravvivenza, pur migliorati rispetto agli approcci  convenzionali, rimangono lontani da quelli conseguiti dalla chirurgia primaria  (anche se per lo più associata a radioterapia postoperatoria), nelle neoplasie  localmente estese (T3-T4), soprattutto della cavità orale, dell’orofaringe,  dell’ipofaringe, delle cavità paranasali. E’ verosimile che in questi casi, in cui  la necessità di sopravvivenza gioca un ruolo predominante sulla qualità di  vita, la chirurgia demolitiva continui per un certo tempo a rappresentare una  scelta obbligata. E’ anche probabile che la messa a punto di ulteriori tecniche  ricostruttive e soprattutto la loro applicazione e diffusione possa  ulteriormente ridurre le conseguenze disfunzionali ed estetiche delle  demolizioni.  Per contro, il ruolo della chirurgia tende a ridursi nelle neoplasie meno  estese, soprattutto se a miglior prognosi generale, come quelle della laringe,  della tonsilla, delle labbra, in cui le differenze in termini di guarigione locale  fra chirurgia e radioterapia sono assai più tenui. In questi casi, in cui gli  aspetti funzionali vanno doverosamente considerati, il ruolo della chirurgia  deve porsi come secondario, quale salvataggio degli insuccessi della  radioterapia. Ne è un esempio basilare il cancro della laringe, in cui la scelta  tra l’una e l’altra metodica dipende, già nei tumori più limitati, da aspetti  prevalentemente funzionali ed ha stimolato l’utilizzazione di articolate  sequenze chemio-radioterapiche nelle forme più estese, suscettibili di sola  laringectomia totale, nell’ottica del risparmio funzionale.  Le prospettive della chirurgia ricostruttiva ben si sposano con il ruolo della  chirurgia di salvataggio dopo trattamenti radio-chemioterapici, quando  questi vengono eseguiti nell’ambito di terapie multidisciplinari accuratamente  programmate. La programmazione terapeutica è un’esigenza assoluta  quando si affrontano situazioni oncologiche non iniziali. Essa deve basarsi su  precisi protocolli che richiedono la compartecipazione collegiale di chirurghi,  radioterapisti e oncologi medici, con esperienza specifica nel campo dei  tumori maligni cervico- facciali, in grado di lavorare assieme. Tale  competenza può essere ritrovata ad un livello elevato solo in Centri, che  dovrebbero fungere da Centri di Riferimento. 

PROSPETTIVE DELLA RADIOTERAPIA 

Sotto il profilo tecnico l’obiettivo della radioterapia è sostanzialmente quello  di erogare la dose più elevata possibile al volume bersaglio tumorale e la  dose più bassa possibile ai tessuti sani circostanti. Sono in fase di sviluppo,  ma non ancora entrate nella routine clinica, sofisticate procedure che  attraverso dispositivi di collimazione personalizzata sulla scorta di una  ricostruzione tridimensionale delle strutture anatomiche indagate mediante  TC consentiranno (tramite adeguato supporto informatico) di realizzare  volumi di trattamento radiante precisamente conformati al volume bersaglio.  Ovviamente questa elevata precisione richiede non solo una notevole  accuratezza esecutiva ma anche la disponibilità di idonei strumenti di  verifica, con particolare riferimento ai cosiddetti sistemi di imaging portale  elettronico (EPID) il cui sviluppo tecnologico e la cui diffusione rappresentano  uno dei futuri traguardi della radioterapia.  Sotto il profilo biologico le principali linee di ricerca si fondano da un lato  sulla “personalizzazione” del frazionamento della dose in ragione delle  caratteristiche proliferative della popolazione neoplastica, dall’altro sul  potenziamento dell’effetto biologico dell’irradiazione attraverso una stretta  integrazione con farmaci antiblastici. Appartengono alla prima linea di ricerca  i numerosi studi clinici volti a saggiare l’utilità dei cosiddetti frazionamenti  non convenzionali della dose (iperfrazionamento, frazionamento accelerato).  In vari ambiti oncologici i frazionamenti non convenzionali sono oggetto di  studi, ma è soprattutto nelle neoplasie della testa e del collo che, negli anni  più recenti, sono stati sviluppati numerosi protocolli clinici, pochi dei quali  hanno tuttavia fino ad ora dimostrato un reale vantaggio terapeutico del  frazionamento alterato. E’ verosimile che un progresso significativo in questo  settore potrà essere raggiunto quando sarà possibile definire per ogni  neoplasia il corretto timing di erogazione della dose in funzione delle  caratteristiche cinetiche della popolazione cellulare.  Anche relativamente all’integrazione radiochemioterapica le letteratura  specialistica recente è ricca di risultati di sperimentazioni cliniche ancora  lungi tuttavia dal dimostrare che l’irradiazione associata alla chemioterapia è  sicuramente più efficace della sola radioterapia. La tendenza moderna è  volta soprattutto all’impiego dei farmaci antiblastici in regime concomitante  alla radioterapia (cioè somministrati contemporaneamente al trattamento  radiante) e ciò ha un preciso “razionale”. Da un lato, infatti, la  somministrazione concomitante anziché neoadjuvante evita di ritardare la  somministrazione della modalità terapeutica principale, ovvero la  radioterapia, dall’altra è verosimile che una somministrazione  contemporanea impedisca alla chemioterapia una selezione di cloni cellulari  radioresistenti. 

PROSPETTIVE DELLA CHEMIOTERAPIA 

Il regime chemioterapico considerato standard, per le neoplasie  spinocellulari della testa e del collo, è ancora la combinazione di cisplatino e  5-fluorouracile come proposta da Muihi Al-Sarraf quasi 20 anni fa o le sue  successive modificazioni. Negli ultimi anni si è però assistito all’introduzione  nella pratica clinica di nuovi farmaci che hanno mostrato attività nei tumori  spinocellulari della testa e del collo. Fra questi farmaci ricordiamo, a scopo  esemplificativo, i taxani o la gemcitabina. Altri farmaci come il “MTA”  (Multiple Target Antimetabolite), si stanno affacciando alla sperimentazione  clinica. Ulteriori sviluppi si possono prevedere da molecole con impostazioni  completamente nuove, come gli inibitori dei recettori per l’Epidermal Growth  Factor (EGF), il cui meccanismo d’azione li avvicina più ai modificatori  biologici della risposta (BRM), che non ai classici antiblastici.  E’ però dall’integrazione di chemioterapia e radioterapia che è lecito  attendersi nel prossimo futuro i più importanti risultati. La chemioterapia può  essere inserita in un protocollo integrato di chemio-radioterapia nei casi  inoperabili o nei casi in cui il risultato chirurgico (probabilità di guarigione) è  basso e per contro l’intervento richieda pesanti demolizioni con danni  funzionali e cosmetici elevati. E’ necessario innanzi tutto precisare che i  trattamenti integrati prevedono l’uso della chemioterapia simultaneamente  alla radioterapia o cicli rapidamente alternati (senza intervalli) di  radioterapia e chemioterapia. I trattamenti sequenziali, quali la  chemioterapia adiuvante (post- radioterapia) o neoadiuvante (preradioterapia)  non rientrano fra i trattamenti “integrati” propriamente detti.  La differenza è sostanziale, poiché mentre i trattamenti sequenziali non si  sono mai dimostrati superiori alla sola radioterapia negli studi randomizzati  condotti a partire dagli anni ’80, esistono oggi solide evidenze che i  trattamenti integrati sono superiori alla sola radioterapia. Lo sforzo in questo  settore è rappresentato, oltre che dall’introduzione di nuove molecole e  nuove schemi, anche dal controllo della tossicità correlata al trattamento.  I positivi risultati ottenuti in clinica con l’integrazione di chemio e  radioterapia, rappresentano un raro esempio di corrispondenza fra teoria,  dati sperimentali e dati clinici. Infatti, l’uso dell’integrazione si basa su  osservazioni in vivo che hanno dimostrato come i farmaci antiblastici  possano bloccare i sistemi cellulari di riparo del danno indotto al DNA dalla  radioterapia, in questo modo aumentando il numero di cellule uccise dalle  radiazioni. L’aumentata morte cellulare permette una più rapida  reossigenazione degli strati più interni delle masse neoplastiche, aree  ipossiche radioresistenti, rendendole a loro volta più sensibili ed instaurando  così un meccanismo a cascata che comporta una maggior frequenza di  sterilizzazione della massa neoplastica. In effetti, gli studi condotti in Italia  hanno dimostrato, in linea con quanto sopra, che i trattamenti integrati  raddoppiano la percentuale di risposte complete rispetto alla sola  radioterapia, e riducono del 50% le recidive nel territorio irradiato. Poiché  nelle neoplasie delle vie aero- digestive superiori, come le neoplasie della  laringe, la causa di morte di gran lunga più frequente è proprio la recidiva  locale, questo trattamento ha permesso di raddoppiare la quota di  guarigioni, intese come pazienti vivi e liberi da malattia a 5 anni.  Vista l’alta efficacia dimostrata con l’integrazione chemio-radioterapica, sono  in corso studi che confrontano questo approccio al trattamento classico di  chirurgia demolitiva- radioterapia post- operatoria nei tumori della laringe.  Questi studi, condotti dall’Organizzazione Europea per la Ricerca sulla  Terapia del Cancro (EORTC) necessitano ancora di molti anni prima di poter  dare risultati definitivi. L’obiettivo evidente è comunque quello di preservare  la laringe dal trattamento chirurgico “ab initio”, riservandolo solo ai casi  recidivati. E’ da notare che la chirurgia di salvataggio dopo trattamento  integrato è fattibile e non gravata da eventi avversi superiori, rispetto al  trattamento chirurgico, nel paziente non precedentemente trattato.  In conclusione, possiamo dire che miglioramenti significativi potranno essere  ottenuti con lo sviluppo dei trattamenti integrati di chemio e radioterapia e  che i nuovi farmaci già a disposizione o prossimi a divenire disponibili nella  pratica clinica, potranno ulteriormente migliorare quanto già ottenuto con  l’uso del cisplatino o 5-fluorouracile. E’ auspicabile che l’approccio integrato  potrà essere utile anche come sistema di preservazione da interventi  chirurgici demolitivi, come quelli richiesti oggi per molti tumori della laringe.