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Tumori dell’endometrio

Endometrio – EPIDEMIOLOGIA E FATTORI DI RISCHIO

1.1 Incidenza e mortalità
1.2 Fattori di rischio

1.1 Incidenza e mortalità

Nel mondo, il tumore dell’endometrio è al 6° posto tra i tumori più frequenti nelle donne; rappresenta per incidenza circa il 5% del totale dei tumori nelle donne, con circa 288.000 nuovi casi e 74.000 morti per anno stimati nel 2010 (1).
In Italia, nel periodo 2003-2005, il tumore dell’endometrio ha rappresentato il 4,8% delle nuove diagnosi di tumore nella popolazione femminile e lo 0,8% di tutti i decessi per tumore. Il numero medio annuo di casi di tumore dell’endometrio nell’area coperta dai Registri Tumori è stato di 25,4 casi per 100.000 donne. L’analisi dei trend di incidenza, espressi come stima annuale del cambiamento percentuale del tasso standardizzato (APC, Annual Percentage Change), ha mostrato un debole, ma non significativo aumento (APC: + 0,7%) (2).
L’analisi dei dati di prevalenza, al 1 gennaio 2006, ha mostrato che circa 91.700 persone viventi hanno avuto un tumore dell’endometrio nel corso della loro vita; di queste, circa il 30% ha avuto una diagnosi di tumore dell’endometrio negli ultimi 5 anni (3).
L’analisi dei trend dei tassi di incidenza di molti Paesi industrializzati ha messo in evidenza come l’incidenza del tumore dell’endometrio sia cresciuta dagli anni ‘60 fino a raggiungere un picco negli anni ‘70 per poi stabilizzarsi. Inoltre, l’incremento dei tassi di incidenza età specifici (ASR, Age Standardized Rate) si era verificato soprattutto tra le donne in post-menopausa ed era generalmente più elevato nei Paesi occidentali (ASR: 44/100.000 USA; 23/100.000 Norvegia; 21/100.000 UK) rispetto ai Paesi orientali (ASR: 3/100.000 Bombay) ed africani (ASR: 4/100.000 Nigeria) (4). In particolare, negli USA si è assistito, dopo l’incremento dei tassi di incidenza tra il 1960 ed il 1970, ad un lento declino dell’incidenza dovuto principalmente al cambiamento della terapia sostitutiva in menopausa con soli estrogeni ad estrogeni opportunamente bilanciati con progestinici (5).
L’uso di estrogeni era più frequente negli USA e nel Nord America rispetto ad altri Paesi occidentali come quelli Europei.
Ad ogni modo, la lenta diminuzione dei tassi di incidenza del tumore dell’endometrio, osservata nei paesi del Nord America, è dovuta inizialmente ad una diminuzione del numero di donne americane che hanno usato terapie in menopausa con soli estrogeni e ad un successivo graduale aumento del numero di donne che hanno usato terapie con estrogeni-progestinici.
L’analisi dei trend dei tassi di incidenza età specifici nei paesi Europei, negli ultimi 30 anni, ha evidenziato tassi di incidenza diversi e soprattutto andamenti differenti.
Recentemente, è stato pubblicato un lavoro (6) che ha analizzato gli andamenti dei tassi di incidenza del tumore dell’endometrio (età-periodo coorte) in 13 Paesi Europei. Gli Autori hanno trovato un aumento dei trend di incidenza tra le donne in menopausa in molti Paesi del nord e dell’ovest dell’Europa, con la sola eccezione di Danimarca, Francia e Svizzera, che mostravano una diminuzione dei trend di incidenza nelle donne in post-menopausa. Viceversa, nelle donne in pre-menopausa ed in peri-menopausa, gli Autori hanno osservato una diminuzione dei tassi di incidenza soprattutto in alcuni Paesi del nord Europa (Danimarca, Svezia e Regno Unito). Questi diversi andamenti dei tassi di incidenza nella popolazione femminile dei Paesi occidentali hanno messo in evidenza come alcuni fattori di rischio per il tumore dell’endometrio siano cambiati nel corso degli anni: ad esempio, la crescente percentuale di donne in sovrappeso ed obese, la diminuzione della loro fertilità, l’uso di contraccettivi orali e la terapia sostitutiva in menopausa (HRT).

1.2 Fattori di rischio

Indice di massa corporea (BMI, Body Mass Index)
Molti studi epidemiologici hanno messo in evidenza come i soggetti in sovrappeso (BMI: 25-29,9 kg/m2) ed obesi (BMI: >= 30 kg/m2) hanno un rischio aumentato per molti tumori, tra cui il tumore dell’endometrio (7). Nel rapporto del WCRF/AICR (2007), gli Autori hanno valutato, con uno studio di meta-analisi, l’associazione tra BMI e rischio di tumore dell’endometrio. Essi hanno analizzato i dati di 28 studi caso-controllo (pubblicati nel periodo 1984-2006) e hanno stimato un rischio relativo (RR) di tumore dell’endometrio di 1,56 (95% intervallo di confidenza, CI: 1,45-1,66) per incrementi di peso di 5 kg/m2. Inoltre, il rischio non cambiava aggiustando per stato menopausale, abitudine al fumo od uso di estrogeni.
Recentemente, sono stati pubblicati due studi di meta-analisi (8,9) sull’argomento. Lo studio di Renehan et al. (2008) (8) ha analizzato 141 studi di coorte, pubblicati nel periodo 1988-2007, valutando l’associazione tra peso corporeo e rischio di tumore. Tra questi studi, 29 avevano informazioni relative all’associazione tra rischio di tumore dell’endometrio ed il peso dei soggetti. Gli Autori hanno trovato una forte e significativa associazione per 5 kg/m2 di incremento nel BMI con il tumore dell’endometrio (RR=1,59; 95% CI: 1,50-1,68). Lo studio di Crosbie et al. (2010) (9) ha analizzato l’associazione tra BMI, HRT e rischio di tumore dell’endometrio. La meta-analisi è stata fatta considerando 24 studi prospettici pubblicati nel periodo 1966-2009, di cui 9 hanno contribuito all’analisi su HRT, stato menopausale e tipo istologico. Gli Autori hanno trovato che per 5 kg/m2 di incremento nel BMI delle donne, il rischio di tumore dell’endometrio era RR=1,60 (95% CI: 1,52-1,68). Inoltre, l’associazione era più forte nelle donne che non avevano fatto uso di HRT (RR=1,90; 95% CI: 1,57-2,31) rispetto a quelle che ne avevano fatto uso (RR=1,18; 95% CI: 1,06-1,31). In confronto alle donne con BMI normale e che non avevano fatto uso di HRT, il rischio di tumore dell’endometrio per le donne con un BMI >= 42 kg/m2 e che non avevano fatto uso di HRT era RR=20,70 (8,28-51,84). Questi risultati erano indipendenti dallo stato menopausale e dal tipo istologico e sostenevano l’ipotesi che l’iperestrogenia è un importante meccanismo che sta alla base dell’associazione tra BMI e tumore dell’endometrio, mentre la presenza di un rischio residuo nelle donne che hanno fatto uso di HRT indica il ruolo di altri fattori di rischio.
Molti studi epidemiologici hanno associato l’obesità con molti tipi di tumore, sebbene i meccanismi con i quali l’obesità induce o promuove l’oncogenesi siano diversi per ogni tumore (10). Questi meccanismi includono Insulina, IGF (Insulin-like Growth Factor), steroidi ed Adipochina. Tutti sono concatenati attraverso l’Insulina, per quanto il loro ruolo possa variare tra i diversi tumori. L’ipotesi Insulina-tumore presuppone che l’iperinsulinemia cronica diminuisca la concentrazione di IGF legato alla proteina 1 e di IGF legato alla proteina 2, che aumentano la biodisponibilità o l’IGF-1 libero, con un concomitante cambiamento dell’ambiente cellulare (mitogenesi e anti-apoptosi). Probabilmente, più di un meccanismo può interessare il rischio di tumore dell’endometrio; l’aumento di Estradiolo non solo aumenta la proliferazione cellulare endometriale ed inibisce l’apoptosi, ma può       anche stimolare la sintesi locale di IGF-1 nel tessuto endometriale (10). Inoltre, l’iperinsulinemia cronica può promuovere la genesi tumorale nei tessuti estrogeno-sensibili, poiché essa riduce la concentrazione di Sex-Hormone-Binding Globulin (SHBG) nel sangue ed aumenta la biodisponibilità di estrogeni (10).
In conclusione, i dati della letteratura scientifica indicano che il rischio di tumore dell’endometrio nelle donne obese e fortemente obese è 5 volte superiore rispetto alle donne con un peso normale per la loro fascia di età ed inoltre, che l’obesità nelle donne è responsabile di circa il 40% dei tumori dell’endometrio.

Attività fisica
Gli studi fino ad ora pubblicati evidenziano che il bilancio dell’energia, ossia le calorie introdotte attraverso l’alimentazione, abbiano un ruolo critico nell’eziologia di questo tumore (10). Non è del tutto evidente invece se l’attività fisica, fattore chiave nella regolazione del bilancio dell’energia, costituisca un fattore di rischio per questo tumore.
Nel 2007 sono stati pubblicati 2 studi di meta-analisi (11,12) ed un grande ed esaustivo rapporto sull’argomento (7). Lo studio di Cust et al. (2007) (11) ha analizzato i dati di 18 lavori pubblicati nel periodo 1993-2005. Gli Autori hanno osservato che 14 su 18 studi hanno mostrato un convincente o possibile effetto protettivo dell’attività fisica sul rischio di tumore dell’endometrio, con una riduzione del rischio di circa il 30%. Tuttavia, gli Autori hanno sottolineato come la forza di questo effetto protettivo fosse convincente in 7 studi, mentre negli altri 7 fosse solo possibile. Lo studio di Voskuil et al. (2007) (12) ha analizzato i dati di 20 lavori pubblicati nel periodo 1969-2002. Gli Autori hanno calcolato una riduzione del rischio di tumore dell’endometrio (OR=0,77; 95% CI: 0,70-0,85) nelle donne che svolgono una elevata attività fisica (attività fisica durante il tempo libero e/o attività fisica durante il lavoro) rispetto alle donne con bassa attività fisica o attività lavorativa sedentaria. Inoltre, questa associazione inversa rimaneva anche dopo l’aggiustamento per BMI e stato menopausale. Nel rapporto dell’WCRF/AICR (2007) (7), gli Autori hanno analizzato i dati, pubblicati nel periodo 1993-2006, provenienti da 4 studi di coorte e da 9 caso-controllo, relativi all’attività fisica. Essi hanno trovato che le donne che svolgono attività fisica lavorativa vigorosa in confronto ad una attività bassa o sedentaria hanno una significativa riduzione del rischio di tumore dell’endometrio, soprattutto tra gli studi di coorte, con valori di RR compresi tra 0,49 e 0,76; viceversa, meno evidente è la riduzione del rischio tra gli studi caso-controllo, dove solo 3 studi su 8 hanno riportato una significativa riduzione di rischio (RR compresi tra 0,41 e 0,67). Per quanto riguarda l’attività fisica durante il tempo libero, su 4 studi di coorte esaminati, gli Autori hanno trovato che le donne che svolgono attività fisica vigorosa in confronto ad una attività bassa o sedentaria hanno una significativa riduzione del rischio di tumore dell’endometrio in 2 studi (RR: 0,10 e 0,54), in 1 studio una riduzione borderline (RR=0,71; 95% CI: 0,34-1,32) ed in 1 studio nessuna riduzione (RR=1,05; 95% CI: 0,83-1,32). Per contro, tra i 9 studi caso-controllo gli Autori hanno trovato una significativa riduzione del rischio in 4 studi (RR compresi tra 0,60 e 0,77) e negli altri 5 una riduzione borderline del rischio (RR compresi tra 0,53 e 0,83; i limiti di confidenza superiori comprendevano l’unità).
Recentemente, è stata pubblicata una meta-analisi (13), che ha valutato solamente i dati di 9 studi di coorte sull’attività fisica durante il tempo libero e 5 studi di coorte sull’attività fisica durante il lavoro, pubblicati nel periodo 1999-2009. Gli Autori hanno trovato una significativa diminuzione del rischio di tumore dell’endometrio (rischio pool aggiustato per i principali confondenti) RR=0,73 (95% CI: 0,58-0,93) nelle donne che svolgono una vigorosa attività fisica durante il tempo libero in confronto ad una attività bassa o sedentaria. Allo       stesso modo, una riduzione significativa del rischio (RR=0,75 95% CI: 0,68-0,83) è stata trovata anche nelle donne che praticano una vigorosa attività fisica durante il lavoro in confronto ad una attività bassa o sedentaria.
Diverse sono le ipotesi sul ruolo dell’attività fisica nella riduzione del rischio di tumore dell’endometrio:
– riduce i livelli sierici di Estradiolo;
– aumenta i livelli di SHBG;
– influenza i livelli di IGF-I.
Inoltre, l’attività fisica permetterebbe di mantenere sotto controllo il peso corporeo e, di conseguenza, i tessuti adiposi, che nelle donne in post-menopausa sono la principale fonte di estrogeni (processo di aromatizzazione dei precursori degli androgeni). Di conseguenza, le donne che mantengono un corretto peso corporeo tendono ad avere bassi livelli circolanti di estrogeni (10).
In conclusione, i dati della letteratura scientifica suggeriscono che l’attività fisica è un importante fattore di prevenzione dei tumori dell’endometrio e che è associata con una riduzione del rischio di circa il 20-40%.

Contraccettivi orali
Molti studi scientifici hanno analizzato il rischio di tumore dell’endometrio nelle donne che hanno fatto uso di contraccettivi orali combinati (COC) (14). In una recente revisione della letteratura (13 studi caso-controllo e 3 di coorte), Mueck et al. (2010) (15) hanno osservato un effetto protettivo sul rischio di tumore dell’endometrio nelle donne che avevano utilizzato COC rispetto a quelle che non ne avevano fatto uso, con valori di rischio (OR) compresi tra 0,1 e 0,6 e con un valore medio di riduzione del rischio di circa il 50% (15). Allo stesso modo, gli Autori hanno osservato una riduzione del rischio con la durata, con valori di OR per >= 3 anni verso < 1 anno compresi tra 0,3 e 0,5. Inoltre, l’effetto protettivo rimaneva anche dopo 20 anni dalla cessazione (OR=0,5).
L’effetto di rischio congiunto con altri possibili fattori di rischio per il tumore dell’endometrio è stato analizzato in diversi lavori (14). In generale, alcuni studi non hanno trovato una riduzione di rischio nelle donne obese utilizzatrici di COC, mentre altri hanno trovato una riduzione di rischio a prescindere dal peso o dal BMI. Altri studi hanno trovato che la riduzione del rischio con l’uso di COC era più elevata tra le donne con elevata parità (> 5 figli), mentre altri non evidenziavano questo effetto (14).
In conclusione, i dati della letteratura scientifica mostrano una riduzione del rischio di tumore dell’endometrio di circa il 50% nelle donne che hanno utilizzato COC rispetto a quelle che non ne avevano fatto uso ed inoltre, che l’effetto protettivo rimane per più di 20 anni dopo la cessazione.

Terapia sostitutiva in menopausa (HRT)
Molti studi pubblicati fino ad ora hanno messo in evidenza come la terapia con estrogeni senza l’aggiunta di progestinici (ERT), uno dei primi trattamenti introdotti per attenuare i sintomi della menopausa e migliorare la qualità della vita delle donne, aumenti il rischio di tumore dell’endometrio (16). Per neutralizzare questi effetti, molte donne in post-menopausa, che non avevano subito l’isterectomia, sono state trattate con una terapia combinata contenente progestinici ed estrogeni (HRT). Evidenze epidemiologiche hanno suggerito che l’uso di questa terapia (HRT) attenuava e talvolta diminuiva il rischio di tumore dell’endometrio. Tuttavia, i risultati degli studi pubblicati erano incerti e la maggior parte erano stati condotti negli USA, dove la composizione di HRT era spesso diversa da quella usata in altri Paesi (16). Inoltre, il Tibolone, uno steroide sintetico con proprietà estrogeniche, progestiniche ed androgeniche, che è stato prescritto per la terapia HRT in molti Paesi, è stato associato ad un aumento di rischio di tumore dell’endometrio (17,18).
Recentemente, è stato pubblicato un ampio studio (19), che ha valutato l’uso di HRT contenente estrogeni da soli, l’uso della combinazione estrogeni-progestinici e l’uso di Tibolone. Lo studio era stato condotto nel Regno Unito ed includeva 716.738 donne in post-menopausa non affette da tumore e non precedentemente isterectomizzate, che erano state reclutate da Million Women Study negli anni 1996-2001. Queste donne sono state seguite fino al dicembre 2002, con un follow-up mediano di 3-4 anni, durante il quale si sono verificati 1.320 casi incidenti di tumore dell’endometrio. Gli Autori hanno trovato che in confronto alle donne che non avevano fatto uso di HRT, il rischio di tumore dell’endometrio era ridotto in quelle che avevano usato una terapia combinata continua (RR: 0,71; 95% CI: 0,56-0,90), era aumentato in quelle che avevano usato Tibolone (RR=1,79; 95% CI: 1,43-2,25) o solo estrogeni (RR=1,45; 95% CI: 1,02-2,06), mentre nessuna significativa differenza era osservata con l’assunzione di una terapia combinata ciclica (RR=1,05; 95% CI: 0,91-1,22). Inoltre, gli Autori avevano osservato che l’effetto della HRT variava con il tipo di composizione di questa e che dipendeva dal BMI delle donne.
In teoria, il Tibolone non dovrebbe avere azione sull’endometrio. I trattamenti anche prolungati con questo farmaco dovrebbero mantenere ipotrofia/atrofia endometriale, ma non tutti i dati riportati in letteratura sono concordi.
Tra le donne non in sovrappeso (BMI < 25%), l’uso di Tibolone, HRT con estrogeni esclusivi e con terapia combinata ciclica aumentavano significativamente l’incidenza di tumore dell’endometrio, mentre l’uso di una terapia combinata continua non conferiva alcuna protezione. Per contro, tra le donne obese (BMI > 30%), che normalmente hanno una sostanziale alta incidenza di tumore dell’endometrio, l’assunzione di terapia combinata, sia ciclica sia continua, riduceva significativamente l’incidenza di tumore dell’endometrio, mentre l’uso di Tibolone e di terapia con soli estrogeni mostrava un piccolo aumento dell’incidenza (19). L’aumento dell’incidenza di tumore dell’endometrio, con l’aumento dell’obesità nelle donne in post-menopausa e che non hanno mai usato HRT, è ben documentato e ritenuto dipendere dalla proliferazione endometriale causata dall’Estradiolo e correlato agli ormoni endogeni. L’Estradiolo è prodotto dal tessuto adiposo; i livelli circolanti di Estradiolo aumentano all’aumentare del BMI nelle donne in post-menopausa ed il rischio di tumore dell’endometrio cresce con l’incremento della quantità di Estradiolo circolante. L’uso di terapia HRT con solo estrogeni aumenta anche l’incidenza del tumore dell’endometrio. Si ipotizza che il meccanismo di cancerogenesi dell’endometrio possa essere simile per entrambi gli estrogeni esogeni ed endogeni (16). Gli estrogeni esogeni, nel trattamento HRT con solo estrogeni, non sembrano aggiungere un ulteriore rischio alla già alta incidenza di base di tumore dell’endometrio nelle donne obese, suggerendo che il livello circolante di ormoni endogeni può, ormai, essere così alto che gli estrogeni esogeni possono solo avere un piccolo effetto addizionale. I progestinici ostacolano gli effetti proliferativi degli estrogeni sull’endometrio; alcuni Autori (16) hanno trovato che più giorni ogni mese di uso di progestinici in un regime ciclico di HRT riducono l’incidenza di tumore dell’endometrio.
In conclusione, i dati della letteratura scientifica indicano che nelle donne in post-menopausa il rischio di tumore dell’endometrio era ridotto in quelle che avevano fatto uso di una terapia HRT combinata, era aumentato in quelle che avevano fatto uso di Tibolone e HRT con solo estrogeni. Inoltre, l’effetto della terapia con HRT era influenzato dal BMI delle donne.

IUD (Intrauterine Device)
I dispositivi intrauterini (IUD) sono dei comuni metodi di contraccezione reversibile usati in molti Paesi del mondo, con una stima di 106 milioni di donne che lo hanno usato. Nel mondo, è stato stimato che il 12% di donne abbia fatto uso di questo dispositivo con range che va dall’1,5% al 33,0%, rispettivamente tra le donne americane e cinesi (20). Pochi sono gli studi che hanno valutato l’associazione tra uso di IUD e rischio di tumore dell’endometrio.
Recentemente, è stata pubblicata una meta-analisi (20) che ha valutato i risultati di 11 su 42 lavori scientifici, pubblicati nel periodo 1966-2007, che erano idonei per lo studio.
Gli Autori hanno trovato una diminuzione del rischio di tumore dell’endometrio (rischio pool aggiustato per i principali confondenti) OR=0,54 (95% CI: 0,47-0,63) nelle donne che avevano utilizzato IUD rispetto alle non utilizzatrici. Inoltre, una riduzione del rischio era osservata con l’incremento degli anni di uso (per 5 anni di uso, OR=0,88; 95% CI: 0,84-0,92), con l’aumentare degli anni dall’ultimo uso (per 5 anni di uso, OR=0,91; 95% CI: 0,86-0,95) e con l’aumentare degli anni dal primo uso (per 5 anni di uso, OR=0,89; 95% CI: 0,83-0,95).
L’esatto meccanismo dell’effetto protettivo dell’uso di IUD verso il tumore dell’endometrio non è del tutto chiaro. Tuttavia, i cambiamenti dei livelli cellulari nell’endometrio normale includono l’iperplasia semplice e complessa e la progressione a tumore. Sono stati ipotizzati due meccanismi tramite cui l’uso di IUD può alterare il rischio di tumore dell’endometrio: (a) attraverso l’influenza nella produzione di estrogeni e di progesterone, inducendo effetti extra-uterini sull’ovaio e sull’asse centrale ipotalamo-ipofisi-ovaio; (b) alterando la risposta dell’endometrio agli ormoni a causa dei cambiamenti diretti nell’ambiente dell’endometrio, che portano ad una infiammazione cronica (21).
In conclusione, i dati della letteratura scientifica mostrano una riduzione del rischio di tumore dell’endometrio di circa il 10% nelle donne che hanno utilizzato IUD per 5 anni rispetto a quelle che non ne avevano fatto uso.

Storia riproduttiva
E’ ormai accettata l’ipotesi che l’esposizione agli estrogeni (endogeni ed esogeni) senza una concorrente esposizione ai progestinici stimola le cellule dell’endometrio alla proliferazione, aumentando la probabilità di una modificazione genetica e, di conseguenza, una trasformazione maligna. Il progesterone ha un effetto opposto, riducendo la divisione cellulare e stimolando la differenziazione, per questo potenzialmente riduce il rischio di tumore dell’endometrio. I fattori riproduttivi sono probabilmente i fattori di rischio per il tumore dell’endometrio, perché essi sono legati ai livelli di ormoni endogeni. Menarca, menopausa e gravidanza sono accompagnati da cambiamenti maggiori nei livelli di ormoni endogeni. Fin dagli anni 1980, molti studi epidemiologici (caso-controllo e di coorte) hanno mostrato un rischio aumentato di tumore dell’endometrio con la nulliparità, una precoce età al menarca, una tardiva età alla menopausa ed una storia di cicli non ovulatori. Viceversa, molti di questi studi hanno mostrato una riduzione del rischio con un numero elevato di gravidanze (4).
Recentemente, sono stati pubblicati due grandi studi di coorte (22,23) sull’argomento. Lo studio di Karageorgi et al. (2009) ha analizzato i dati di una coorte di 121.700 infermiere americane (NHS, Nurses Health Study) arruolate nel 1976 e con un follow-up di osservazione di 28 anni, durante il quale si sono verificati 778 casi incidenti di tumore dell’endometrio. Gli Autori hanno trovato che una tardiva età al menarca diminuiva il rischio di tumore dell’endometrio (>= 15 vs < 12 anni: RR=0,66; 95% CI: 0,46-0,94) e che una tardiva menopausa aumentava il rischio (>= 55 vs 45-49 anni: RR=1,53; 95% CI: 1,13-2,06). Inoltre, le donne con parità superiore a 1 avevano un rischio diminuito (>= 5 vs 0-1 figlio: RR=0,65; 95% CI: 0,43-0,98), così pure le donne che avevano avuto l’ultimo figlio in tarda età (>= 40 vs 25-29 anni: RR=0,58; 95% CI: 0,37-0,91).
L’altro ampio studio (23) ha analizzato i dati di una coorte di 302.618 donne, arruolate in 10 Paesi europei a partire dal 1992 e con un follow-up mediano di 8,7, durante il quale si sono verificati 1.017 casi incidenti di tumore dell’endometrio. Gli Autori hanno trovato che una tardiva età del menarca diminuiva il rischio di tumore dell’endometrio (>= 15 vs < 12 anni: RR=0,72; 95% CI: 0,58-0,90) e che una tardiva menopausa aumentava in rischio (> 55 vs <= 50 anni: RR=2,20; 95% CI: 1,61-3,01). Inoltre, le donne con più di un figlio avevano un rischio diminuito (>= 4 vs 1 figlio: RR=0,58; 95% CI: 0,44-0,78), così pure le donne che avevano avuto l’ultimo figlio in tarda età avevano un rischio diminuito (> 35 vs <= 25 anni: RR=0,75; 95% CI: 0,55-1,03).
L’aumento di rischio associato con un precoce menarca e/o tardiva menopausa è stato attribuito alla più lunga esposizione agli estrogeni endogeni nell’arco della vita delle donne. In alternativa, la deficienza di progesterone associata con i cicli non ovulatori, che sono più comuni durante la precoce e tardiva vita riproduttiva, può anche contribuire al rischio di tumore dell’endometrio. E’ anche possibile che una mestruazione precoce verso tardiva sia associata a profili ormonali differenti durante la vita adulta, quali livelli elevati di Estradiolo o livelli bassi di SHBG.
In conclusione, i dati della letteratura scientifica mostrano che le donne con una tardiva età del menarca, una precoce menopausa e con 1 o più figli hanno una riduzione del rischio di tumore dell’endometrio.

Abitudini alimentari: carne, fibre, vitamine ed alcool
Molti sono gli studi scientifici sul ruolo delle abitudini alimentari, in particolare il consumo di carne, sul rischio di tumore. Nel rapporto del WCRF/AICR (2007) (7) gli Autori, prendendo in esame molti tumori, concludevano che il consumo di carne era una “probabile” causa del tumore del colon-retto ed una “possibile” causa per i tumori del pancreas, mammella, prostata e rene. Per quanto riguarda il tumore dell’endometrio, nonostante la possibile correlazione tra cibi di derivazione animale ed aumento del rischio per la presenza di estrogeni, lo studio non era conclusivo.
Tuttavia, è stata pubblicata anche una meta-analisi (24) che ha valutato i risultati di 22 lavori scientifici (3 studi di coorte; 9 caso-controllo di popolazione e 10 caso-controllo ospedalieri), pubblicati nel periodo 1993-2006 che riguardavano il consumo di carne rossa, di pollo, di uova e di derivati del latte. Gli Autori hanno trovato una significativa associazione tra tumore dell’endometrio e consumo di carne (RR=1,26; 95% CI: 1,03-1,54 per 100 g/giorno di consumo) ed in particolare di quella rossa (RR=1,51; 95% CI: 1,19-1,93 per 100 g/giorno di consumo) e nessuna associazione significativa per consumo di carne di pollo, insaccati, prodotti del latte e uova. Inoltre, gli Autori mettevano in evidenza come questi risultati dovevano essere presi con prudenza, perché vi era un’alta e significativa eterogeneità tra gli studi esaminati.
In conclusione, i risultati di questa recente meta-analisi, pur da prendere con prudenza per una certa eterogeneità tra gli studi, indicano che le donne con alti consumi di carne, ed in particolare di carne rossa, hanno un rischio superiore rispettivamente del 39% e 48% per tumore dell’endometrio, rispetto alla categoria di consumatori più bassa.
Molti studi supportano l’evidenza di un ruolo delle fibre alimentari nella riduzione di alcuni tumori, tra questi il tumore dell’endometrio. E’ noto come le fibre alimentari possono ridurre l’esposizione agli estrogeni endogeni, aumentando la velocità del transito intestinale. In questo modo, si riduce l’assorbimento degli acidi biliari e dei metaboliti del colesterolo, il quale è esso stesso un precursore della sintesi endogena degli estrogeni. Le fibre alimentari possono anche legare gli acidi biliari e possono prevenire la deconiugazione degli steroli, che sono escreti nell’intestino, prevenendo il loro riassorbimento. Diete ricche in fibre hanno un relativo più basso indice glicemico (glycemic load) e queste caratteristiche sono associate con effetti favorevoli sul glucosio e sul metabolismo dell’Insulina e sull’insulino-resistenza, che sono stati implicati nell’eziologia del tumore dell’endometrio (7).
Recentemente, è stata pubblicata una meta-analisi (25) che ha valutato i risultati di 10 lavori scientifici (1 studio di coorte, 9 caso-controllo), pubblicati nel periodo 1993-2007.
Sulla base di 7 studi caso-controllo, gli Autori hanno trovato una significativa riduzione del rischio di tumore dell’endometrio per consumi di 5g/1.000 kcal di fibre (RR=0,82; 95% CI: 0,75-0,90), senza nessuna significativa eterogeneità tra gli studi. Allo stesso modo, una significativa riduzione del rischio è stata osservata (8 studi caso-controllo) nelle donne con alti consumi verso quelle con bassi consumi di fibre (RR=0,71; 95% CI: 0,59-0,85). Per contro, nessuna associazione significativa era stata osservata nello studio di coorte (RR=1,24; 95% CI: 0,82-1,97 per alti verso bassi consumi).
In conclusione, i dati di questa recente meta-analisi, anche se basati solo su studi caso-controllo, indicano che le donne con alti consumi di fibre verso quelle con bassi consumi hanno una riduzione del rischio di tumore dell’endometrio di circa il 30%.
Gli studi epidemiologici sul ruolo degli antiossidanti verso il rischio di tumore dell’endometrio sono pochi, con una forte eterogeneità tra loro e spesso con risultati contrastanti. Tuttavia, ci sono molte evidenze sperimentali che mostrano l’impatto degli antiossidanti contenuti nei cibi (carotenoidi, vitamina C e vitamina E) nella riduzione dello stress ossidativo a livello cellulare, influenzando così i processi di cancerogenesi. Nel rapporto del WCRF/AICR (2007) (7) sono stati analizzati diversi lavori scientifici pubblicati attraverso studi di meta-analisi per saggiare l’associazione tra rischio di tumore dell’endometrio e consumo di carotenoidi, vitamina C e vitamina E contenuti nei cibi. Gli Autori avevano trovato una diminuzione del rischio di tumore dell’endometrio con il consumo di cibi ricchi in antiossidanti e vitamine, ma tale riduzione era “limitata e non conclusiva”.
In una meta-analisi (26) che ha valutato i risultati di 13 lavori scientifici (1 studio di coorte, 12 caso-controllo), pubblicati nel periodo 1993-2007 gli Autori hanno trovato una significativa riduzione del rischio di tumore dell’endometrio per consumi di beta-Carotene: OR=0,88 (0,79-0,98) per 1.000 mcg/1.000 kcal; vitamina C: OR=0,85 (0,73-0,98) per 50 mg/1.000 kcal e vitamina E: OR=0,91 (0,84-0,99) per 5 mg/1.000 kcal. Tutti gli studi analizzati nella meta-analisi presentavano una bassa eterogeneità tra loro.
In conclusione, i risultati di questa recente meta-analisi, anche se esclusivamente basati su studi caso-controllo, suggeriscono una modesta riduzione del rischio di tumore dell’endometrio nelle donne con alti consumi di beta-Carotene, vitamina C e vitamina E (derivati da diversi alimenti). Comunque, gli Autori hanno stimato che la riduzione del rischio di tumore dell’endometrio era del 12% per 1.000 mcg/1.000 kcal di beta-Carotene, del 15% per 50 mg/1.000 kcal di vitamina C e del 9% per 5 mg/1.000 kcal di vitamina E.
La maggior parte degli studi pubblicati sull’associazione tra rischio di tumore dell’endometrio e consumo di bevande alcoliche non ha mostrato alcun aumento di rischio. Tuttavia, alcuni studi hanno trovato una riduzione del rischio per alti consumi di alcool nelle donne in post-menopausa.
Recentemente, è stata pubblicata un’altra meta-analisi (27) che ha valutato i risultati di 27 lavori scientifici (7 studi di coorte e 20 caso-controllo), pubblicati nel periodo 1989-2010. Gli Autori hanno messo in evidenza che il consumo di alcool non era associato con il rischio di tumore dell’endometrio. In particolare, in confronto ai mai/occasionali bevitori, il rischio (OR) calcolato per i bevitori era 0,90 (0,80-1,01) per gli studi caso-controllo, 1,01 (0,90-1,14) per quelli di coorte e 0,95 (0,88-1,03) se considerati insieme.
In conclusione, i dati di questa recente meta-analisi, suggeriscono che non c’è associazione tra rischio di tumore dell’endometrio e consumo di alcool.
Anche se i fattori di rischio per il carcinoma endometriale sono ben conosciuti e condivisi, va precisato che quasi il 50% dei carcinomi endometriali non riconosce fattori di rischio.

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3. AIRT Working Group. I Tumori in Italia, Rapporto 2010. La prevalenza dei tumori in Italia. Epidemiologia & Prevenzione. Anno 34 (5-6) settembre-dicembre 2010 (supplemento n. 2); http://www.registri-tumori.it

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Endometrio – ANATOMIA PATOLOGICA

2.1 Adenocarcinoma endometrioide
2.2 Adenocarcinoma sieroso
2.3 Adenocarcinoma a cellule chiare
2.4 Pool dei carcinomi scarsamente differenziati
2.5 Altri rari tipi di adenocarcinoma
2.6 Carcinoma indifferenziato
2.7 Immunoistochimica

L’inizio di una moderna visione del cancro dell’endometrio risale agli anni ’70 e ’80 del secolo scorso. Da allora, sono stati descritti e classificati tipi e sottotipi istologici, sono stati proposti schemi di grading (1,2), sono stati integrati nella stadiazione dati anatomopatologici (3) e, infine, sono state applicate ai metodi convenzionali le nuove tecnologie sia per la cura delle pazienti sia per la ricerca (4).
Un problema generale in oncologia è rappresentato dalla necessità di razionalizzare la mole di risultati, che provengono da studi eterogenei per casistica e tecnologie impiegate, al fine di ottimizzare la gestione clinica.
Nel 1983, Bokhman (5), sulla base di uno studio prospettico clinico-patologico, formulò l’ipotesi dell’esistenza di due tipi di carcinoma endometriale con diversa patogenesi, uno legato ai fattori di rischio tradizionali per tale carcinoma ed un secondo totalmente indipendente. Carcinomi istologicamente bene o moderatamente differenziati sono tipici del primo gruppo; sono diagnosticati in stadi più frequentemente iniziali e sono associati ad una prognosi più favorevole. Il secondo gruppo include i carcinomi scarsamente differenziati con evoluzione più rapida e sfavorevole.
Vari studi (6-8) hanno cercato l’integrazione dei tipi istologici nel cosiddetto modello dualistico (tipo I e tipo II), che è stato accolto favorevolmente dai clinici, in quanto facilita un razionale approccio clinico ed è stato suffragato dagli studi molecolari di patogenesi. Una piccola quota di carcinomi, infine, origina in donne con la sindrome del cancro del colon non polipoide (sindrome di Lynch) (9); gli studi di tale subset di carcinomi, quasi esclusivamente di tipo I, ha permesso di far luce su alcuni aspetti della patogenesi non solo dei carcinomi ereditari, ma anche dei carcinomi sporadici, che rappresentano la stragrande maggioranza dei casi.

2.1 Adenocarcinoma endometrioide

L’adenocarcinoma endometrioide è il prototipo del carcinoma di tipo I e rappresenta l’80-85% dei carcinomi endometriali. In molti casi è dimostrabile un background iperestrogenico, la presenza di fattori di rischio, quali obesità, anovulazione cronica e nulliparità, pregressa terapia estrogenica e l’associazione con iperplasia dell’endometrio.
In altri casi, tuttavia, sia questo background sia questa associazione sono assenti.
L’adenocarcinoma endometrioide è generalmente puro, in rari casi, tuttavia, può essere associato alla presenza di un carcinoma non endometrioide e la proporzione delle componenti influenza la diffusione della malattia e la prognosi. Per definizione, la componente di carcinoma non endometrioide deve rappresentare almeno il 10%, perché un carcinoma sia definito come misto.
I tipici adenocarcinomi endometrioidi sono costituiti da ghiandole che, nelle forme meglio differenziate, assomigliano alle ghiandole dell’endometrio proliferativo; la complessità architetturale varia da ghiandole tubulari semplici a ghiandole più complesse, confluenti o cribriformi. Le cellule tumorali sono generalmente uniformi, hanno forma cilindrica e nuclei ovalari. In rari casi, le cellule presentano evidenti ciglia verso il lume e viene utilizzato il termine di adenocarcinoma con cellule ciliate, quando il fenomeno è prominente. Negli adenocarcinomi meno differenziati, l’epitelio neoplastico può assumere aspetti simil-transizionali e addirittura solidi, con riduzione o quasi scomparsa dei lumi ghiandolari. In generale, l’atipia nucleare è di grado basso o moderato, raramente elevato; i nucleoli sono raramente prominenti.
L’adenocarcinoma endometrioide può presentare una serie di aspetti morfologici che sono considerati espressione della potenzialità dell’epitelio mulleriano (10). Tali aspetti possono essere focali o diffusi e, quando significativi, determinano una variante istologica (Tabella 1). Più rari sono fenomeni di superficie, quali le cosiddette placche di metaplasia squamosa, colonne di cellule con ampio citoplasma chiaro e micropapille, aree solide di cellule fusate e talora “sarcomatoidi” ed a cellule chiare. Lo stroma endometriale residuo può contenere caratteristici istiociti schiumosi, molto raramente si trovano corpi psammomatosi ed ancor più raramente elementi metaplastici eterologhi istologicamente benigni, quali osteoide. Un caratteristico vallo linfocitario ed un prominente infiltrato linfocitario intraepiteliale in assenza di endometrite e necrosi, è stato descritto in carcinomi associati alla sindrome di Lynch.

Tabella 1 Adenocarcinoma endometrioide

Varianti di adenocarcinoma endometrioide

Adenocarcinoma endometrioide con differenziazione squamosa
La differenziazione squamosa è oltremodo frequente e riferita in circa il 25%-50% degli adenocarcinomi endometrioidi.
In genere, nelle forme ben differenziate si presenta come morule di metaplasia immatura, talora con necrosi centrale e spesso confluenti (adenoacantoma).
Nelle forme a media o scarsa differenziazione, l’epitelio squamoso è più maturo, cheratinizzante, talora con caratteri simili al carcinoma spinocellulare e talora scarsamente differenziato e simil-transizionale (carcinoma adenosquamoso). In alcuni casi, l’epitelio squamoso può costituire la componente infiltrante. Granulomi cheratinici, costituiti da squame cornee associate a granulomi da corpo estraneo, si possono trovare sulla superficie dell’ovaio o del peritoneo in casi di adenocarcinoma endometrioide con differenziazione squamosa. In assenza di ghiandole tumorali sono prognosticamente indifferenti; sono interpretati come il risultato del passaggio transtubarico di cellule squamose non più vitali e, quindi, non assimilabili a metastasi.

Adenocarcinoma secretivo ed effetto del trattamento
Modificazioni secretive, che simulano la fase secretiva iniziale ed intermedia del ciclo endometriale, sono occasionalmente presenti in adenocarcinomi generalmente ben differenziati, ma sono raramente estese a tutta la neoplasia. La loro presenza in aree solide od adenocarcinomi scarsamente differenziati può porre problemi di diagnosi differenziale col carcinoma a cellule chiare (11).
In molti casi, le modificazioni secretive sono la conseguenza di una terapia ormonale, ma spesso tale associazione è assente.
I farmaci introdotti per la terapia conservativa delle iperplasie e dei carcinomi ben differenziati, come i progestinici, provocano tipicamente una miglior differenziazione e sono associati ad altri fenomeni, quali comparsa di papille e metaplasia squamosa e reazione deciduale (12).
Gli effetti della terapia radiante variano dalla completa scomparsa del tumore a residui di cellule eosinofile con abbondante citoplasma, nuclei anomali o bizzarri, con carioressi e picnosi e varia estensione della necrosi.

Adenocarcinoma “papillifero”, villoghiandolare e con piccole papille non villose
L’adenocarcinoma villoghiandolare rappresenta circa il 15-30% dei casi di adenocarcinoma endometrioide. Le fini papille non arborizzate e con sottile asse fibrovascolare sono rivestite da un epitelio cilindrico ben differenziato endometrioide e talora simil-tubarico. Questa variante può rappresentare la componente esclusiva della neoplasia oppure essere       mista con una componente convenzionale. Generalmente, la componente villoghiandolare è intra-endometriale; la sua presenza nella parte infiltrante il miometrio è stata associata a presenza di invasione linfovascolare e metastasi linfonodali superiore all’adenocarcinoma endometrioide convenzionale. L’importanza di riconoscere questa variante papillifera dell’adenocarcinoma endometrioide consiste soprattutto nell’evitare di confonderla col carcinoma sieroso, che è frequentemente papillifero e presenta un’atipia di gran lunga superiore. Nell’adenocarcinoma con piccole papille non villose, le papille sono in realtà piccole morule di cellule eosinofile senza un asse stromale (pseudopapille), che aggettano nel lume di ghiandole ben differenziate.

Adenocarcinoma mucinoso ed adenocarcinoma con crescita microghiandolare
Cellule mucosecernenti possono essere presenti in adenocarcinomi endometrioidi, ma quando rappresentano il 90% della neoplasia l’adenocarcinoma viene definito mucinoso. In vari studi, questa quota è stata considerata anche il 50%-70%. La ghiandole neoplastiche possono essere tubulari, villoghiandolari, papillifere o cribriformi e, in genere, l’atipia è di basso grado. Metaplasia mucinosa con infiltrato infiammatorio con neutrofili è pure una componente caratteristica di adenocarcinomi con crescita microghiandolare, che simulano l’iperplasia microghiandolare della cervice per la presenza di aspetto cribriforme e secrezione intra-luminale. L’atipia cellulare, seppur di basso grado, è l’elemento distintivo più importante in confronto con la lesione cervicale. Molto rare sono specifiche varianti, includenti tumori con cellule caliciformi e cellule di tipo neuroendocrino.
Tipi di tumore esclusivamente a cellule ad anello con castone sono inesistenti nell’endometrio. Nella più recente classificazione del WHO dei carcinomi dell’endometrio, il carcinoma mucinoso non costituisce una variante del carcinoma endometrioide, ma rappresenta un tipo istologico a sé, così come il carcinoma sieroso, a cellule chiare, a cellule miste, a cellule transizionali, a piccole cellule, il carcinoma indifferenziato ed altri tipi rari di carcinoma.

Altri aspetti istologici
La presenza di tubuli e trabecole di cellule, simili ai tumori a cellule di Sertoli dell’ovaio, designata col termine di adenocarcinoma sertoliforme, rappresenta un fenomeno raro. In genere, tali aspetti sono associati all’adenocarcinoma endometrioide convenzionale. Vanno distinti dai tumori stromali endometriali con elementi simili ai cordoni sessuali ed ai tumori uterini, che simulano i tumori dei cordoni sessuali e dello stroma dell’ovaio.
Cellule epiteliali fusate possono essere ghiandolari o squamose e possono simulare una componente mesenchimale; a differenza dei tumori maligni mulleriani misti, l’atipia è di basso grado e non c’è la commistione con una componente epiteliale.
In alcuni casi coesistono formazioni tipo cordoni sessuali, ialinizzazione, osteoide e differenziazione squamosa.
Nei carcinomi scarsamente differenziati, aspetti rari includono cellule ad anello con castone, differenziazione epatoide, trofoblastica e componente a cellule giganti. Infine, un’estesa componente con cellule chiare, sia per glicogeno sia per lipidi intracitoplasmatici, sia di tipo ghiandolare sia squamoso o con cellule ossifile, può creare problemi di diagnosi differenziale con l’adenocarcinoma a cellule chiare e la sua variante ossifila.

Tipi di invasione
Macroscopicamente, l’adenocarcinoma endometrioide è generalmente polipoide od esofitico; un margine arrotondato verso il miometrio è presente nei casi di carcinoma non infiltrante il miometrio ed anche in una quota di tumori che infiltrano il miometrio; chiara infiltrazione è presente nella maggior parte dei carcinomi che invadono massivamente il miometrio. Il rapporto tra la componente tumorale intra-endometriale ed infiltrante il miometrio è variabile. Ci sono tumori massivamente esofitici e tumori, in cui la quota endometriale è minima e la neoplasia intra-miometriale massiva.
All’esame microscopico, l’invasione nell’endometrio è prevalentemente di tipo espansivo, cioè è caratterizzata dalla complessità ghiandolare, rappresentata dalla confluenza e compattezza delle ghiandole neoplastiche con progressiva e marcata riduzione della componente stromale.
La reazione fibro-infiammatoria o desmoplastica può essere pure presente, ma è più caratteristica nella parte infiltrante il miometrio.
La necrosi è associata a carcinomi scarsamente differenziati di cospicue dimensioni. Per contro, la crescita nel miometrio è caratterizzata dalla separazione delle masse tumorali infiltranti i fasci miometriali ed è associata a reazione desmoplastica. In alcuni casi, la reazione infiammatoria è prominente rispetto a quella fibroblastica. Un tipo particolare di invasione, MELF (Microcystic, Elongated and Fragmented), è caratterizzato da ghiandole microcistiche od a parete sottile, simil-endoteliale; la disintegrazione di tali spazi lascia aree mixoidi con rare cellule tumorali.
Può essere difficile stabilire se un adenocarcinoma sia mioinvasivo oppure no, soprattutto in ragione della ben nota irregolarità della giunzione endomiometriale ed alla presenza di adenomiosi.
Un tipo di infiltrazione non associato a chiara reazione desmoplastica è la cosiddetta infiltrazione diffusa a singole ghiandole ben differenziate, nota col il termine “tipo adenoma maligno”.

Grado istologico
Il grado istologico, insieme alle informazioni provenienti dall’imaging ed alla determinazione della infiltrazione miometriale intra-operatoria, è un elemento fondamentale per decidere l’eventuale stadiazione completa; inoltre, il grading definitivo è tra gli elementi impiegati per decidere l’eventuale terapia post-chirurgica (13).
Per gli adenocarcinomi endometrioidi, il grading più usato è quello architetturale FIGO/ISGyP 1988 (3,4). Tumori con componente solida trascurabile, < 5% della neoplasia, sono definiti grado 1 e sono il gruppo di gran lunga più numeroso; quelli con componente solida tra il 5% ed il 50% sono definiti grado 2 e quelli con componente solida > 50%, grado 3.
In accordo coi suggerimenti di Zaino (4), la presenza di caratteristiche nucleari di alto grado (grado 3) nella maggior parte delle cellule tumorali in tumori architetturalmente di grado 1 o 2 fa aumentare il grado di 1.
Il grading va effettuato solo sulla componente ghiandolare, mentre la componente squamosa non è influente; in particolare, la componente squamosa immatura od a cellule fusate non va interpretata come aree solide per non attribuire un grading incongruente.
In tutti gli organi, il grading delle neoplasie è basato su vari fattori ed i due più importanti sono l’architettura e l’atipia cellulare. In genere, i criteri dei grading sono stati scelti arbitrariamente e soffrono della difficile riproducibilità; critiche e, col tempo, rimaneggiamenti ed adattamenti sono da considerarsi naturali.
Per l’adenocarcinoma endometrioide, l’esperienza ha suggerito che il criterio con maggiore garanzia di riproducibilità fosse quello architetturale. In effetti, distinguere adenocarcinomi di grado 1 e di grado 3 è relativamente semplice, in quanto i primi sono totalmente ghiandolari ed i secondi presentano un’estesa componente solida. Difficile è distinguere i carcinomi di grado 1 da quelli di grado 2 con una scarsa componente solida, in quanto il valore limitante del 5% appare obiettivamente un’inezia. Anche il criterio dell’atipia cellulare presenta problemi; nella maggior parte degli adenocarcinomi endometrioidi, l’atipia citologica è di basso o medio grado ed è difficile suddividere tali tumori in due rigidi gruppi; solo l’atipia di grado elevato, seppure anch’essa penalizzata da una certa difficoltà interpretativa, appare quella più agevolmente utilizzabile per isolare almeno un gruppo omogeneo di tumori, quello con atipia di alto grado. Per ovviare a tali inconvenienti, sono stati proposti altri sistemi di grading.
Alcuni Autori hanno riscontrato come una componente di tumore di grado 3 in tumori di grado 1 o 2 pari al 25% fosse prognosticamente equivalente alla presenza di una quota del 50% o superiore. Altri hanno proposto sistemi binari (basso grado ed alto grado), nei quali l’alto grado è stato definito dalla presenza di almeno 20% di tumore solido non squamoso oppure di almeno due fattori, tra cui più del 50% di crescita solida, di tipo sia squamoso sia non squamoso, necrosi e, per tumori infiltranti il miometro, crescita infiltrativa. L’invasione vascolare e la presenza di infiltrato linfocitario peritumorale non hanno mostrato sufficiente potenza per essere inclusi in un sistema di grading.

Biopsia e pezzo operatorio
Per gli adenocarcinomi endometrioidi ben differenziati riscontrati su materiale bioptico, il problema più importante riguarda la previsione della mioinvasione, che si basa sui soli due criteri disponibili: l’atipia architetturale, che si valuta sulla complessità architetturale delle ghiandole, cioè il grado di confluenza e di complessità intra-ghiandolare, o sulla presenza di proliferazione papillifera atipica, e l’atipia citologica (14). Non va dimenticato come l’efficacia della applicazione di tali criteri dipenda innanzitutto dall’adeguatezza del materiale bioptico; ovviamente, materiali superficiali, frammentati o scarsi non possono consentire risultati ottimali.
Per questo, la biopsia, utilizzando metodi poco invasivi oggi diffusissimi, è assimilabile più ad un test di screening che non ad un mezzo diagnostico e non è necessariamente perfetta. Il grado del tumore superficiale può essere differente da quello infiltrante il miometrio e da quello delle metastasi. Per contro, il carcinoma mioinvasivo non è associato alla presenza di adenocarcinoma nell’endometrio; occasionalmente, lesioni interpretabili correttamente come iperplasie, non invasive secondo i criteri in uso, sono associate a carcinoma mioinvasivo. Un ulteriore curioso fenomeno è rappresentato dalla maturazione, cioè della riduzione del grado istologico nella componente infiltrante il miometrio e soprattutto nelle metastasi.

Il segmento uterino inferiore
Una quota assimilabile al 5% degli adenocarcinomi endometrioidi è localizzato alla porzione cervico-istmica; tale quota sale al 18% nelle donne d’età < 50 anni ed è una delle manifestazioni del carcinoma endometriale nella sindrome di Lynch (15,16). Globalmente, tali tumori sono preferenzialmente endometrioidi, mediamente o scarsamente differenziati, infiltranti e frequentemente di stadio II o più avanzato. Un problema irrisolto è se l’infiltrazione miometriale vada misurata nel corpo, ove spesso la neoplasia è poco o non infiltrante, o nel segmento inferiore e se la distanza minima verso i tessuti para-uterini sani possa avere qualche significato, seppur diverso rispetto alla distanza verso il perimetrio.

2.2 Adenocarcinoma sieroso

L’adenocarcinoma sieroso rappresenta il prototipo dell’adenocarcinoma non endometrioide.
E’ raro, circa il 5-10% dei carcinomi dell’endometrio, e va sospettato in donne in fascia di età di 10 anni superiore a quella dell’adenocarcinoma endometrioide o con anamnesi positiva per irradiazione pelvica, terapia prolungata con Tamoxifene e cancro della mammella.
L’adenocarcinoma sieroso è più spesso costituito da piccole papille ipercellulate, rivestite da epitelio pluristratificato con esfoliazione cellulare, ma può presentare architettura solida con fessure nello spessore dell’epitelio (slit-like glandular spaces) e tubulare, quest’ultima più frequentemente nella parte infiltrante il miometrio. L’atipia è di grado superiore a quella riscontrabile nei carcinomi endometrioidi; pleiomorfismo cellulare, ipercromasia nucleare ed elevata attività mitotica sono chiaramente evidenti e prominenti sono i nucleoli.
L’adenocarcinoma sieroso è frequentemente infiltrante il miometrio ed associato ad invasione vascolare. Frequentemente, sino al 75% dei casi, si presenta allo stadio III o IV, con metastasi ai linfonodi pelvici e para-aortici e pertanto viene studiato alla stessa stregua del carcinoma sieroso dell’ovaio. In rari casi, è associato al carcinoma sieroso della tuba, dell’ovaio e del peritoneo in varia combinazione; pragmaticamente, ma senza una specifica dimostrazione, si considera la sede primitiva quella dominante; tuttavia, la sua individuazione non riveste grande importanza clinica.
Raramente, l’adenocarcinoma sieroso è limitato all’endometrio o ad un polipo endometriale; un fenomeno tipico è la presenza di carcinoma in un polipo dove l’atipia delle ghiandole neoplastiche contrasta con le altre ghiandole inattive. Nei casi in cui il carcinoma è limitato alle ghiandole, si parla di “carcinoma endometriale intraepiteliale o in situ” o “carcinoma sieroso di superficie”. A differenza dell’iperplasia atipica o degli adenocarcinomi in situ di altre sedi, questo tipo di carcinoma in situ può essere associato a localizzazioni extra-uterine e decorso aggressivo, probabilmente in ragione della disseminazione trans-tubarica e, pertanto, anch’esso viene stadiato chirurgicamente alla stessa stregua dei carcinomi sierosi dell’ovaio.

2.3 Adenocarcinoma a cellule chiare

L’adenocarcinoma a cellule chiare è un tipo di carcinoma considerato tra i non endometrioidi, ma è molto più raro dell’adenocarcinoma sieroso, circa l’1% dei carcinomi dell’endometrio. Appare come un gruppo eterogeneo, in quanto alcuni carcinomi hanno caratteristiche considerate tipiche ed altri, che rappresentano sino ai due terzi dei carcinomi a cellule chiare, presentano caratteristiche analoghe ai carcinomi sierosi.
Il carcinoma a cellule chiare tipico, per definizione, ha gli stessi caratteri istologici architetturali del carcinoma a cellule chiare di altre sedi genitali, quali papillifero, tubulo-cistico e solido; tuttavia, la forma tubulo-cistica è molto più rara nell’endometrio. Le papille sono generalmente più filiformi e regolari rispetto a quelle dei carcinomi sierosi. Le cellule tumorali variano da poligonali, a forme a testa di chiodo sino a piatte; sono “chiare” per la presenza di glicogeno intra-citoplasmatico, che contrasta con il muco presente nei lumi. Esiste, inoltre, una variante con cellule ossifile. I nuclei sono atipici, ma spesso meno atipici, grado 2, rispetto al carcinoma sieroso.
Altre caratteristiche sono la ialinizzazione dello stroma e la presenza di infiltrato infiammatorio. Il carcinoma a cellule chiare con caratteristiche di carcinoma sieroso è caratterizzato da marcata atipia nucleare, per intensa ipercromasia, cromatina dispersa a grosse zolle, sovrapposizione dei nuclei e pleiomorfismo. Inoltre, l’architettura ed il tipo di infiltrazione miometriale sono più consoni con quella dei carcinomi sierosi e può essere presente una neoplasia intraepiteliale con caratteri di carcinoma sieroso.

2.4 Pool dei carcinomi scarsamente differenziati

I carcinomi endometrioidi di grado 3, i carcinomi sierosi ed i carcinomi a cellule chiare sono considerati carcinomi di alto grado (17-19). Secondo alcuni Autori, potrebbero costituire il pool dei carcinomi di tipo II; tuttavia, la prognosi degli adenocarcinomi endometrioidi di grado 3 in alcuni studi è simile a quella dei carcinomi sierosi ed a cellule chiare, mentre in altri studi è migliore; la discrepanza viene spiegata sulla base di vari fattori, tra cui la disomogeneità della stadiazione, della terapia e, soprattutto, della diversità dei criteri diagnostici impiegati. In particolare, le maggiori difficoltà stanno nella interpretazione non tanto dei tipi di architettura tumorale, quanto soprattutto nella valutazione dell’atipia citologica.
Va aggiunto che adenocarcinomi scarsamente differenziati sono talora misti o hanno caratteri istologici intermedi col carcinoma sieroso od a cellule chiare, con conseguente difficile classificazione.

2.5 Altri rari tipi di adenocarcinoma

Rari tipi di carcinoma dell’endometrio sono il carcinoma squamocellulare ed il carcinoma transizionale. In rari casi, adenocarcinomi endometrioidi hanno mostrato peculiari tipi di differenziazione e per essi sono stati introdotti i termini di carcinoma epatoide, carcinoma a cellule giganti, carcinoma con differenziazione trofoblastica e glassy cell carcinoma.
Un rarissimo tipo di carcinoma è il carcinoma linfoepiteliale. Da questo carcinoma vanno differenziati gli adenocarcinomi endometrioidi con prominente vallo linfocitario peri-tumorale o con numerosi linfociti intraepiteliali, due aspetti che sono caratteristici di adenocarcinomi associati alla sindrome di Lynch (9).

2.6 Carcinoma indifferenziato

Tumori composti da masse solide di cellule indifferenziate possono essere associati ad adenocarcinoma endometrioide o rappresentare l’unica componente documentata nel tumore.
Più rari sono i carcinomi indifferenziati a piccole cellule, simili a quelli di altri organi, che mostrano differenziazione neuroendocrina con positività a cromogranina, sinaptofisina ed altri tipici marcatori.
Un ulteriore tipo di carcinoma indifferenziato, recentemente descritto e noto come carcinoma dedifferenziato (20), è caratterizzato dall’associazione di un adenocarcinoma grado 1 o 2 e di un carcinoma indifferenziato composto da cellule uniformi, ovoidali o tondeggianti con grandi nuclei con cromatina vescicolare e nucleoli prominenti. Varianti includono stroma mixoide e cellule rabdoidi.
Questi carcinomi dedifferenziati sono tipicamente associati alla sindrome di Lynch.

2.7 Immunoistochimica

Sebbene la diagnosi del tipo di carcinoma sia istologica, in casi di difficile interpretazione (Tabella 2) è consigliabile l’utilizzo dell’immunoistochimica (Tabella 3).

Tabella 2 Sottotipi più frequenti di adenocarcinoma endometrioide e diagnosi differenziale (DD)

Tabella 3 Correlazione clinico-patologica (istologica ed immunoistochimica)

Gli adenocarcinomi endometrioidi, soprattutto quelli di basso e medio grado, cioè di grado 1 e 2, mostrano comunemente mutazioni dei geni PTEN (Phosphatase and Tensin Homolog on chromosome 10), β-catenina o KRAS ed all’indagine immunoistochimica sono tipicamente positivi a varie citocheratine, Vimentina e recettori per estrogeno e progesterone. In casi di diagnosi differenziale con l’adenocarcinoma della cervice, sia di tipo endocervicale sia mucinoso, la positività per CEA e per p16, caratteristica dei carcinomi HPV correlati, è estremamente efficace per tipizzare questi ultimi (21). La metastasi di un carcinoma del colon, che può presentare una morfologia pseudoendometrioide, può essere ragionevolmente esclusa con le citocheratine. In particolare, la Citocheratina 7 depone per l’endometrio, mentre la Citocheratina 20 per il colon.       Ulteriore conferma può derivare dall’impiego di marcatori specifici del colon, quali il CDX2 e i MUC.
L’adenocarcinoma sieroso, a differenza dell’adenocarcinoma endometrioide, è tipicamente positivo per p53, p16, PTEN, E-caderina ed IMP-3 (21,22). Inoltre, presenta un indice di proliferazione (Ki67) più elevato.
Un pannello includente recettori e p53 è utile per separare gli adenocarcinomi endometrioidi G1 e 2 dai carcinomi sierosi, ma meno efficace nel differenziare gli adenocarcinomi endometrioidi G3 dai carcinomi sierosi. Per questo specifico obiettivo, appaiono più utili p16 e PTEN. IMP-3 è stato considerato un marcatore del carcinoma sieroso, ma non aggiunge nulla in più rispetto agli altri marcatori. Peraltro, è espresso in circa il 60% dei carcinomi a cellule chiare.
Il tipico adenocarcinoma a cellule chiare, a differenza dell’adenocarcinoma endometrioide, non esprime una diffusa positività per i recettori; presenta un elevato Ki-67, ma, a differenza del carcinoma sieroso, una bassa positività per p53 (22,23). Gli adenocarcinomi a cellule chiare simil-sierosi mostrano una positività immunoistochimica simile ai carcinomi sierosi con alta espressione di p53 e bassa espressione dei recettori per estrogeni. In casi di carcinoma sieroso multicentrico è utile il WT1 (Wilms Tumor 1), che è un marcatore tipico dei carcinomi sierosi tubo-ovarici ed è generalmente negativo nei carcinomi endometriali.
Varie strategie sono state sviluppate per l’identificazione dei soggetti con carcinoma dell’endometrio affetti dalla sindrome di Lynch a rischio per lo sviluppo del cancro del colon (9). L’indagine immunoistochimica dei 4 geni riparatori coinvolti (MLH1, MSH2, MSH6, PMS2) si è rivelato un test efficace nel triage delle pazienti da avviare alla consulenza genetica ed alle indagini molecolari simile alla ricerca dell’instabilità del microsatellite ed ha il vantaggio di essere effettuato in un grande numero di laboratori (9).
Il carcinoma dedifferenziato è refrattario alle colorazioni disponibili e, in particolare, presenta una variabile e scarsa positività alle citocheratine ed al CEA. Va differenziato dai carcinomi indifferenziati con differenziazione neuroendocrina, di cui si dispone di marcatori specifici.
A differenza della componente endometrioide, quella dedifferenziata è tipicamente refrattaria alle indagini immunoistochimiche per citocheratine, EMA ed antigeni muscolari.

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Endometrio – FATTORI PROGNOSTICI E PREDITTIVI

3.1 Variabili anatomo-patologiche
3.2 Variabili biologiche

La maggior parte delle pazienti giunge alla diagnosi in stadio iniziale. La chirurgia rappresenta il primo e, spesso, l’unico atto terapeutico, mentre vi sono ancora molte incertezze sul trattamento adiuvante sia per quanto riguarda le indicazioni sia per quanto concerne la scelta della terapia ottimale (radioterapia, chemioterapia, singole o utilizzo sequenziale e/o concomitante) (1).
Il carcinoma endometriale comprende due varianti anatomo-cliniche: il carcinoma endometrioide di tipo I, estrogeno-dipendente ed il carcinoma non-endometrioide di tipo II, non estrogeno-dipendente, rappresentato dal carcinoma sieroso e dal carcinoma a cellule chiare (2,3). La patogenesi molecolare di queste forme è profondamente diversa. Le principali alterazioni molecolari del carcinoma di tipo I sono rappresentate dal silenziamento del gene PTEN (Phosphatase and Tensin homolog on chromosome 10) (10), da difetti dei geni di riparazione del DNA, da instabilità dei microsatelliti e da mutazioni dei geni KRAS e/o β-catenina e/o PIK3 (Phosphatidylinositol 3-Kinase), mentre i carcinomi sierosi spesso presentano mutazioni del gene p53, inattivazione del gene p16, bassa espressione di E-caderina ed iperespressione di HER-2. Il profilo immunofenotipico e molecolare del carcinoma a cellule chiare non è ancora ben definito, anche se dati recenti sembrano evidenziare l’importanza della mutazione del gene ARID1A (4).
Lo stadio FIGO, il grado di differenziazione, la profondità di invasione miometriale, l’invasione degli spazi linfovascolari (LVSI), l’interessamento cervicale e lo stato linfonodale sono le più comuni variabili prognostiche per il carcinoma di tipo I.
Lo stadio influenza significativamente la sopravvivenza anche nei carcinomi di tipo II. Tuttavia, non è chiaro se altre variabili patologiche correlate con la prognosi nei tumori endometrioidi abbiano la stessa rilevanza anche per i carcinomi non endometrioidi. Vi sono dati ancora limitati ed incerti sul possibile significato prognostico delle alterazioni molecolari sopradescritte.

3.1 Variabili anatomo-patologiche

Istotipo
Il carcinoma endometrioide, che rappresenta l’85% dei casi, insorge su una iperplasia atipica dell’endometrio e ha generalmente un decorso clinico poco aggressivo ed una buona prognosi.
I carcinomi non endometrioidi, che possono insorgere su un endometrio atrofico, colpiscono donne in età più avanzata, hanno un’aggressività biologica maggiore ed una prognosi sfavorevole.
Le pazienti con carcinoma sieroso recidivano più frequentemente nel peritoneo ed a distanza rispetto a quelle con carcinoma endometrioide. Il carcinoma a cellule chiare ha una tendenza meno spiccata del carcinoma sieroso a ricadere in sede extrapelvica.
Secondo i dati dell’Annual Report n. 26 FIGO, la sopravvivenza a 5 anni è 83,2% per il carcinoma endometrioide, 52,6% per il carcinoma sieroso e 62,5% per il carcinoma a cellule chiare (5).

Stadio
Lo stadio è la variabile prognostica più importante. Secondo l’Annual Report n. 26, che ha utilizzato la stadiazione FIGO 1988 (vedi cap. 6.0, Tabella 1 – Endometrio), la sopravvivenza a 5 anni per le pazienti trattate chirurgicamente era 90,8% per lo stadio IA, 91,1% per lo stadio IB, 85,4% per lo stadio IC, 83,3% per lo stadio IIA, 74,2% per lo stadio IIB, 66,2% per lo stadio IIIA, 49,9% per lo stadio IIIB, 57,3% per lo stadio IIIC, 25,5% per lo stadio IVA e 20,1% per lo stadio IVB (5).
La definizione dello stadio tiene conto anche della profondità di invasione miometriale, dell’interessamento cervicale, dell’eventuale diffusione della malattia alle tube e/o ovaie e dello stato linfonodale. In pazienti con malattia confinata al corpo dell’utero, la profondità di invasione miometriale correla significativamente con il rischio di diffusione linfonodale e con la prognosi, almeno nelle pazienti con carcinoma endometrioide. La rilevanza prognostica di questa variabile nel carcinoma sieroso è più controversa. Sebbene il carcinoma sieroso presenti spesso invasione miometriale profonda, LVSI e interessamento linfonodale, questo istotipo può essere aggressivo anche in assenza di questi fattori patologici di       rischio (6). Una stadiazione chirurgica intensiva ha infatti dimostrato diffusione a distanza di malattia anche in donne con carcinoma sieroso confinato ad un polipo od infiltrante superficialmente il miometrio.
Nel 2009, è stata rivista la stadiazione FIGO per il carcinoma endometriale (vedi cap. 6, Tabella 3 – Endometrio) (7). I tumori limitati all’endometrio o con invasione miometriale < 50% sono stati riuniti nella stessa categoria (IA). L’interessamento ghiandolare endocervicale, da solo, deve essere considerato come stadio I. Lo stadio IIIC viene suddiviso in IIIC1 o IIIC2 a seconda che vi sia una positività dei linfonodi pelvici, ovvero dei linfonodi lombo-aortici con o senza coinvolgimento dei linfonodi pelvici. La sopravvivenza è migliore nello stadio IIIC1 rispetto allo stadio IIIC2. Ad esempio, Fujimoto et al. (8), che hanno analizzato 63 donne in stadio IIIC (FIGO 1988) sottoposte a chemioterapia adiuvante con regimi di combinazione a base di platino, hanno riportato una sopravvivenza a 5 anni del 43,5% e 82,4%, rispettivamente, a seconda che fossero presenti o assenti metastasi lombo-aortiche (p=0,039). Watari et al. (9) hanno riportato una sopravvivenza complessiva a 5 anni del 79,6% in 555 donne con linfonodi positivi sottoposte a chemioterapia adiuvante. La sopravvivenza era dell’86,4% nelle pazienti con linfonodi lombo-aortici negativi, del 60,4% in quelle con un gruppo lombo-aortico positivo e del 20,0% in quelle con due o più gruppi lombo-aortici positivi.
La citologia peritoneale positiva nella maggior parte degli studi non è un fattore prognostico indipendente per il carcinoma endometriale apparentemente confinato al corpo dell’utero. L’impiego dell’isteroscopia pre-operatoria aumenta il riscontro di citologia peritoneale positiva all’intervento chirurgico, ma non si associa ad una peggiore prognosi (10).
Nella classificazione FIGO 2009, la citologia peritoneale positiva deve essere riportata separatamente, ma non modifica lo stadio (7).

Grado istologico
Nel carcinoma endometrioide la sopravvivenza, a parità di stadio, è strettamente dipendente dal grado di differenziazione. I tumori di grado 1 (G1) hanno un pattern di crescita solido non squamoso o non morulare <= 5%. Nei tumori di grado 2 (G2) e grado 3 (G3) questo pattern è compreso tra 6% e 50% ed è > 50%, rispettivamente. La presenza di atipie nucleari inappropriate per il grado architetturale aumenta di 1 il grado di un tumore G1 o G2.
Secondo l’Annual Report n. 26, la sopravvivenza a 5 anni nello stadio IC varia dal 90,6% nei tumori G1, all’86,3% nei G2 ed al 74,9% nei G3(5). Nello stadio IIB la sopravvivenza a 5 anni è dell’81,2% nei G1, del 76,9% nei G2 e del 64,9% nei G3. Nello stadio IIIC, la sopravvivenza a 5 anni è del 66,8% nei G1, del 61,0% nei G2 e del 51,4% nei G3. Per i tumori di tipo II, non è applicabile la definizione del grado di differenziazione secondo i criteri precedentemente riportati per il carcinoma endometrioide. Tali neoplasie sono considerate ad alto grado.

LVSI
Secondo molti lavori, la presenza di LVSI, che non viene presa in considerazione nella stadiazione FIGO, è un fattore predittivo del rischio di diffusione linfonodale e a distanza e di cattiva prognosi, almeno nel carcinoma endometrioide (11). Recenti lavori hanno descritto un’aumentata incidenza di LVSI in donne sottoposte ad isterectomia laparoscopica per carcinoma endometrioide (12). In realtà, in molti casi si tratta della presenza di ghiandole endometriali benigne e di tessuto stromale dentro gli spazi vascolari (pseudo-invasione vascolare), che potrebbe essere dovuta alla creazione di un sistema a pressione chiusa durante la procedura laparoscopica.
E’ molto importante che il clinico sia a conoscenza di tali artefatti, considerato che l’invasione degli spazi linfovascolari è uno dei maggiori fattori di rischio per metastasi linfonodali lombo-aortiche isolate (13).
Analogamente a quanto detto per l’invasione miometriale, la rilevanza prognostica del LVSI nel carcinoma sieroso è incerta.

3.2 Variabili biologiche

p53
Iperespressione e/o mutazioni di p53 sono state evidenziate nel 7-43% dei casi di carcinoma endometriale e sono state associate con lo stadio avanzato, il grado G3, l’istologia non endometrioide e l’interessamento linfonodale (14-17). Molti lavori hanno dimostrato che le alterazioni di p53 hanno un significato prognostico sfavorevole indipendente.

PTEN – PIK3 – mTOR
Alterazioni della via di traduzione del segnale PTEN-PIK3-mTOR sono molto comuni nel carcinoma endometrioide. Tali alterazioni sono principalmente dovute a inattivazione di PTEN o a mutazione del gene PIK3CA, che codifica per la sub-unità catalitica p110 di PIK3, e, raramente, ad iperespresssione di mTOR (14,16). L’inattivazione di PTEN può essere causata da mutazione (32-83% dei casi), perdita di eterozigosi (40%) o ipermetilazione del promotore (20%). Mutazioni di PIK3CA sono osservate nel 24-36% dei casi e possono coinvolgere sia l’esone 9 sia l’esone 20. Iperespressione di mTOR è presente in meno del 10% dei casi.
Alcuni lavori riportano che le mutazioni di PTEN si associano a caratteristiche clinico-patologiche e molecolari favorevoli (stadio iniziale e bassa percentuale di alterazioni di p53) ed a lunga sopravvivenza. Altri lavori sembrano suggerire che la perdita di funzione di PTEN non ha rilevanza prognostica nelle pazienti con malattia in stadio iniziale, mentre si associa ad un comportamento clinico meno aggressivo in quelle con malattia avanzata o recidivante (16).
Secondo alcuni Autori, lo stato mutazionale del gene PIK3CA non ha alcun impatto sulla sopravvivenza delle pazienti con carcinoma endometrioide. Catasus et al. (14) hanno osservato che mutazioni di PIK3CA sono frequenti in tutte le varianti di carcinoma endometriale, ma che la localizzazione delle mutazioni varia significativamente in funzione del tipo e del grado istologico. Mutazioni dell’esone 20 sono più frequenti nei carcinomi di alto grado profondamente infiltranti il miometrio, mentre mutazioni dell’esone 9 sono più comuni nelle neoplasie di basso grado.
L’espressione di mTOR non correla con lo stadio, il grado istologico, l’invasione miometriale, lo stato linfonodale e la sopravvivenza.

Instabilità dei microsatelliti
L’instabilità dei microsatelliti è presente nell’11-45% dei carcinomi endometrioidi (16,17). Vi sono dati conflittuali in letteratura sulla rilevanza prognostica di questa variabile nel carcinoma endometrioide dell’endometrio. Alcuni Autori riportano che l’instabilità dei microsatelliti è predittiva di bassa sopravvivenza, altri hanno trovato che si associa a prognosi favorevole, altri ancora hanno suggerito che questa variabile non ha alcun impatto sulla sopravvivenza.

β-catenina
Mutazioni del gene della β-catenina sono presenti nel 25-47% dei carcinomi endometrioidi dell’endometrio (3,18). Alterata espressione di β-catenina è stata riscontrata anche nell’iperplasia atipica dell’endometrio, suggerendo così un suo possibile ruolo nelle fasi precoci della carcinogenesi endometriale. Saegusa et al. (18) hanno osservato che le mutazioni di β-catenina sono comuni nelle neoplasie ben differenziate e prive di coinvolgimento linfonodale.

KRAS
Mutazioni di KRAS si riscontrano nel 10-30% dei carcinomi endometrioidi e la loro frequenza è più elevata nei tumori con instabilità dei microsatelliti (17). Le mutazioni di KRAS sono state associate ad interessamento linfonodale ed una sopravvivenza peggiore.

HER-2
Iperespressione ed amplificazione di HER-2 sono state studiate in 234 campioni tissutali di carcinoma endometriale di pazienti incluse in uno studio randomizzato del GOG (Gynecologic Oncology Group), che ha valutato l’aggiunta del Taxolo alla combinazione Doxorubicina/Cisplatino. Sia l’iperespressione (61% vs 41%), sia l’amplificazione (21% vs 11%) erano più comuni nei carcinomi sierosi (19). Né l’iperespressione né l’amplificazione di HER-2 correlavano con la sopravvivenza dopo correzione per trattamento e perfomance status.

ARID1A
Mutazione del gene ARID1A e perdita della corrispondente proteina BAF250a sono stati identificate nei carcinomi a cellule chiare e nei carcinomi endometrioidi dell’ovaio. La perdita della proteina BAF250a è frequente anche nel carcinoma endometriale e, in particolare, è stata riscontrata nel 29% dei carcinomi endometrioidi G1-G2, nel 39% dei carcinomi endometrioidi G3, nel 18% dei carcinomi sierosi e nel 26% dei carcinomi a cellule chiare (4). Non vi sono dati sulla rilevanza prognostica di questa variabile.

Ploidia
La percentuale di carcinomi endometriali aneuploidi varia dal 16% al 28% e correla significativamente con l’età avanzata alla diagnosi, l’istologia non endometrioide, l’alto grado istologico e l’interessamento linfonodale (17,20). Nella maggior parte degli studi, l’aneuploidia è un fattore prognostico sfavorevole indipendente, dopo correzione per le comuni variabili clinico-patologiche.
Ad esempio, Zaino et al. (20) hanno riportato che le pazienti con tumori aneuploidi hanno un rischio di morte 4 volte più elevato di quelle con tumori diploidi. Alcuni Autori hanno suggerito di includere la ploidia tra i criteri per la selezione delle pazienti ad alto rischio che possono beneficiare di un trattamento adiuvante (21).

CA 125
Livelli sierici elevati di CA 125 (> 35 U/ml) sono presenti nell’11-34% delle pazienti con carcinoma endometriale (17,22,23). Le concentrazioni sieriche pre-operatorie dell’antigene correlano con lo stadio, l’invasione miometriale, il grado tumorale, l’invasione cervicale, la citologia peritoneale e lo stato linfonodale. Molti Autori hanno riportato che il livello sierico di CA125 è un fattore di rischio indipendente dalla presenza di metastasi linfonodali e pertanto il dosaggio di questo marcatore sembra utile per l’identificazione di pazienti da sottoporre a linfadenectomia. Alcuni Autori hanno osservato che un valore pre-operatorio elevato di CA 125 è un fattore predittivo indipendente di cattiva sopravvivenza.
In conclusione, lo stadio e l’istotipo sono le più importanti variabili anatomo-cliniche associate con la sopravvivenza delle pazienti con carcinoma endometriale. Il grado istologico elevato, l’invasione miometriale profonda ed il LVSI hanno un significato prognostico sfavorevole nelle pazienti con carcinoma endometrioide. Vi sono ancora dati limitati in letteratura circa la relazione tra le comuni variabili clinico-patologiche ed il rischio di recidiva in sedi specifiche (24-26). La ricaduta locale sembra correlare con la scarsa differenziazione istologica, l’invasione miometriale profonda e il coinvolgimento cervicale. L’istotipo, la scarsa differenziazione istologica, LVSI e l’interessamento linfonodale, singolarmente o in associazione, sono associati ad un elevato rischio di recidiva a distanza. Nell’esperienza di Mariani et al., l’invasione del miometrio superiore ai due terzi è un fattore predittivo indipendente di diffusione ematogena. L’interessamento linfonodale, il coinvolgimento cervicale e la scarsa differenziazione istologica correlano con il rischio di ricaduta retro-peritoneale. L’identificazione di fattori di rischio per pattern diversi di recidiva è utile per razionalizzare la pianificazione del trattamento adiuvante. La coesistenza di elementi di rischio per diversi tipi di recidiva potrebbe suggerire l’utilizzo sequenziale e/o concomitante di chemioterapia e radioterapia esterna con o senza brachiterapia.
Per quanto riguarda le variabili biologiche, le mutazioni di PTEN e di β-catenina sembrano essere predittive di buona prognosi nel carcinoma endometrioide, mentre le anomalie di p53 e l’aneuploidia, di più frequente riscontro nei carcinomi sierosi, sono di solito associati ad una sopravvivenza meno favorevole.

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Endometrio – CARATTERIZZAZIONE MOLECOLARE

I recenti progressi nel campo della biologia molecolare hanno promosso, e continuano a promuovere, una valutazione prognostica integrata, nella quale, accanto ai fattori clinico-patologici tradizionali, trovano posto nuovi parametri biomolecolari, la cui analisi è oggettiva, riproducibile e richiede un esiguo prelievo di tessuto tumorale (Tabella 1).
Presupposto razionale per una valutazione prognostica biomolecolare è il concetto che l’acquisizione da parte delle cellule neoplastiche di un fenotipo maligno (crescita eccessiva, invasività locale, metastatizzazione) avvenga attraverso un processo multistep, cui corrisponderebbe, a livello molecolare, un progressivo accumulo di hit, cioè di lesioni a carico di geni importanti per il controllo della crescita, per l’angiogenesi, per i processi di invasione e di metastatizzazione tumorale.
Il decorso clinico del cancro dell’endometrio sembrerebbe correlarsi qualitativamente e quantitativamente alle alterazioni biomolecolari presenti in ogni sua singola cellula; viceversa, la valutazione e la caratterizzazione di specifici pattern di anomalie genetiche, cromosomiche o bioumorali, dovrebbe poter predire il comportamento biologico del tumore e perciò il destino della paziente.
Per quanto riguarda il meccanismo eziopatogenetico, che provoca la serie di trasformazioni che portano al carcinoma dell’endometrio, è noto che una prevalenza estrogenica a livello endometriale determina un aumento dell’attività mitotica che, a sua volta, rende più probabili mutazioni cancerose quali l’attivazione di oncogeni o di geni onco-soppressori, responsabili della trasformazione maligna dell’endometrio.
Gli oncogeni derivano dalla mutazione dominante di loci che controllano importanti funzioni cellulari (proto-oncogeni) e che, in virtù di questa alterazione, acquisiscono la proprietà di produrre segnali anomali, responsabili di una proliferazione e di un differenziamento cellulare altrettanto anomalo.
Alcune fra le mutazioni oncogenetiche più frequentemente registrate nei carcinomi endometriali sembrano associarsi significativamente a fattori prognostici negativi e sono state, pertanto, proposte quali parametri addizionali predittivi di una prognosi infausta.

Tabella 1 Fattori prognostici biomolecolari nel carcinoma endometriale

Recettori ormonali steroidei
La determinazione del contenuto di recettori ormonali estrogenici e progestinici nel tessuto tumorale ha rappresentato il primo tentativo di caratterizzare l’aggressività del carcinoma endometriale da un punto di vista biologico.
In questo senso, gli estrogeni sembrano agire più promuovendo la formazione del tumore che come carcinogeni in senso stretto.
E’ stato ipotizzato che l’Estradiolo esplichi, oltre ad un’attività mitotica, anche una debole azione in senso cancerogeno e mutageno capace di indurre lesioni genetiche a bassa frequenza (1). Secondo questa ipotesi, le alterazioni tumorali iniziali potrebbero essere provocate dalla conversione metabolica dell’Estradiolo a 4-idrossi-Estradiolo, che verrebbe successivamente attivato in un prodotto intermedio reattivo semiquinone-quinone, capace di danneggiare il DNA cellulare. Il tumore si svilupperebbe quindi dall’ulteriore proliferazione di queste cellule danneggiate, mediata dalla presenza del recettore ormonale.
Mentre risultano inoppugnabili le prove che legano l’origine del carcinoma dell’endometrio di tipo I all’iperplasia atipica di lunga durata, gli eventi cellulari molecolari che trasformano l’iperplasia atipica in carcinoma endometriale sono tuttora sconosciuti.

Oncogeni
Sembrerebbe che le mutazioni puntiformi a carico dell’oncogene KRAS, oncogene appartenente ad una famiglia di proteine ad attività GTPasica coinvolte nella trasduzione intracellulare del segnale proliferativo, identificate sia nel carcinoma dell’endometrio (10-30%) sia nell’iperplasia endometriale, possano rappresentare eventi precoci nello sviluppo del carcinoma dell’endometrio.
Un’aumentata espressione di ErbB-2/neu, oncogene codificante per un recettore di membrana implicato nella trasduzione del segnale mitogeno, è stata riscontrata nel 10-15% dei casi di carcinoma dell’endometrio di tipo I (2). Fra gli oncogeni, vanno ricordati anche numerosi fattori di crescita polipeptidici, implicati nella regolazione autocrina e paracrina della proliferazione endometriale, per i quali è stato proposto un importante ruolo patogenetico e prognostico nel cancro dell’endometrio.
Mutazioni di geni che codificano per fattori di crescita o per i loro recettori specifici potrebbero rendere questi geni “oncogenetici”, innescando una proliferazione cellulare accelerata, fortemente a rischio per l’insorgenza di nuove mutazioni spontanee.

Oncosoppressori
Gli oncosoppressori sono, invece, geni codificanti per proteine variamente dislocate lungo le vie di trasduzione di segnali antiproliferativi. Pur avendo un’azione opposta a quella dei proto-oncogeni, quando colpiti da mutazioni recessive inattivanti, questi geni inducono una crescita cellulare afinalistica e deregolata. Per alcuni oncosoppressori, è stato ipotizzato un qualche ruolo predittivo del comportamento biologico del carcinoma endometriale.
La perdita omozigote o la mutazione dell’oncosoppressore p53, proteina nucleare coinvolta nei meccanismi di risposta cellulare allo stress citotossico, è stata, ad esempio, associata ad istotipi aggressivi, a neoplasie in stadio avanzato e ad una ridotta sopravvivenza globale.
La rarità delle mutazioni della proteina p53 nel carcinoma dell’endometrio di tipo I e la loro assenza nell’iperplasia endometriale atipica sembrerebbero suggerire che le mutazioni della p53 non siano coinvolte nella trasformazione della iperplasia endometriale atipica in carcinoma endometriale (3). Dal momento che la conversione di quest’ultima in carcinoma richiede sicuramente mutazioni multiple, la persistenza di una normale funzione della p53 in queste lesioni può spiegare perché lo sviluppo del carcinoma dell’endometrio di tipo I sia lento rispetto a quello di tipo sieroso, nel quale la perdita della funzione di p53 è un evento precoce.
Anche PTEN sembrerebbe essere coinvolto nei meccanismi di carcinogenesi del carcinoma dell’endometrio. L’inattivazione dell’anti-oncogene PTEN, infatti, rappresenta il più comune difetto genetico nel carcinoma dell’endometrio; tale inattivazione viene osservata in oltre l’83% dei tumori. PTEN è una fosfatasi che agisce in opposizione a PI3K, una chinasi che fosforila AKT, attivandola. AKT fosforilata, a sua volta, favorisce la proliferazione cellulare, la progressione del ciclo cellulare e l’inibizione dell’apoptosi.

Antigeni correlati al ciclo cellulare
Mutazioni della β-catenina sono state osservate nel 25-38% dei casi di carcinoma endometriale di tipo I.
La β-catenina è una componente del sistema E-caderina-catenina, fondamentale per la differenziazione cellulare e per il mantenimento della normale architettura tissutale e gioca un ruolo importante nella trasduzione del segnale. L’aumento dei livelli nucleari di β-catenina produce l’attivazione di geni che attivano la proliferazione cellulare (LEF/TCF) (4). La mutazione della β-catenina potrebbe rappresentare un primo step della carcinogenesi del carcinoma endometriale. In analogia al carcinoma del colon, più geni potrebbero essere potenziati dalla disregolazione del pathway della β-catenina.

Instabilità dei microsatelliti
Conflittuali restano gli studi che ipotizzano un ruolo prognostico nel cancro dell’endometrio, per l’instabilità microsatellitare, condizione caratterizzata da multipli errori nella replicazione di sequenze geniche ripetute, relativi a mutazioni geniche od epigenetiche a carico di un’altra categoria di oncosoppressori, noti come “DNA mismatch repair genes”, cioè geni addetti alla regolazione dei processi di riparo del danno al DNA. Anomalie a carico di questi geni influenzano, indirettamente, la carcinogenesi, interferendo con la capacità dell’organismo di riparare danni genetici non letali e determinando così l’accumulo di mutazioni predisponenti alla trasformazione neoplastica.

COX-2
Altro ruolo importante nella progressione tumorale nel cancro dell’endometrio è stato attribuito all’incremento della COX-2 (Cyclooxygenase 2).
In particolare, si è osservato che COX-2 è over-espressa nell’iperplasia endometriale e nel carcinoma dell’endometrio, rispetto all’endometrio normale.
E’ stato già recentemente dimostrato che i livelli di questo enzima risultano aumentati anche in altre neoplasie, quali quella del colon, della prostata ecc.
Nel cancro del colon, ad esempio, è noto che l’aumentata espressione di COX-2 gioca un ruolo importante nella progressione neoplastica. Infatti, somministrando inibitori di COX-2 a pazienti con mutazione del gene APC (FAP, Familial Adenomatous Polyposis) od a topi knockout per APC si blocca la progressione da adenoma a neoplasia e si riduce il numero di adenomi.
COX-2, enzima responsabile della sintesi delle prostaglandine, potrebbe potenziare, in analogia a quanto dimostrato per il carcinoma del colon, il pathway della β-catenina. Infatti, il legame delle prostaglandine al proprio recettore transmembrana determina un cambiamento conformazionale, che attiva il complesso delle G protein.
L’attivazione della subunità α del complesso delle G protein determina il sequestro di Axina, una proteina fondamentale per l’inattivazione della β-catenina.
Non è ancora ben chiaro in che modo COX-2 intervenga nella eziopatogenesi del cancro dell’endometrio né se l’over-espressione di questo enzima possa essere correlato alle caratteristiche clinico-patologiche di questa neoplasia (stadio, istotipo, grading, grado di invasione miometriale, coinvolgimento linfonodale). Alcuni dati in letteratura (5) evidenziano un ruolo di COX-2 nel promuovere l’angiogenesi e nell’inibire l’apoptosi incrementando i livelli di BCL-2.

Proteine correlate all’apoptosi
Nell’endometrio normale, l’espressione di β-catenina, così come quella di E-caderina, è prevalente nella fase proliferativa del ciclo cellulare rispetto a quella secretiva.
Tale proteina gioca un ruolo importante nei meccanismi di trasduzione del segnale e nell’attivazione della trascrizione attraverso la formazione di complessi con proteine DNA-binding.
La proteina APC down-regola i livelli di β-catenina. Tale proteina, infatti, crea un complesso ternario con Axina e GSK-3B, che fosforila β-catenina e ne determina la degradazione attraverso un protesoma ubiquitina-dipendente (6).
Nel cancro dell’endometrio, l’espressione di β-catenina di membrana e di E-caderina diminuiscono rispetto all’endometrio normale in fase proliferativa.
Inoltre, l’espressione di tale proteina si riduce ulteriormente nei tumori ad alto grado rispetto a quelli di basso grado. Al contrario, l’espressione nucleare di β-catenina è stata osservata sia nell’endometrio normale in fase proliferativa sia nei tumori endometriali ad alto grado.
Da alcuni risultati, inoltre, è emerso che l’espressione nucleare di β-catenina è associata ad una minore espressione di E-caderina, in particolare nei tumori ad alto grado.

Densità microvascolare
Numerosi sono gli studi che documentano una correlazione positiva fra “densità microvascolare e/o macrofagica”, stadio, tassi di recidiva e prognosi infausta nel carcinoma endometriale.
Interessanti appaiono gli studi che valutano alterazioni nell’espressione di enzimi proteolitici (Catepsina D), componenti della membrana basale (laminine) e proteine della matrice extracellulare (E-caderine), quali parametri predittivi di fenomeni prognosticamente sfavorevoli come l’invasione stromale, la migrazione e l’impianto a distanza di cellule tumorali.
L’analisi quantitativa del contenuto in DNA (“DNA ploidia”) delle cellule neoplastiche rappresenta un ulteriore strumento per la caratterizzazione prognostica del cancro dell’endometrio e di molte altre neoplasie solide.
Anomalie nel controllo della proliferazione cellulare determinerebbero, in circa un terzo dei carcinomi endometriali, l’instaurarsi di una condizione di “instabilità”, caratterizzata, a livello molecolare, da aberrazioni cromosomiche numeriche e/o strutturali, predittive di una precoce acquisizione di caratteri di malignità, a livello fenotipico. Numerosi studi hanno confermato l’impatto prognostico negativo esercitato da un contenuto aneuploide di DNA tumorale, riportandone una significativa associazione con parametri tradizionalmente predittivi di una prognosi sfavorevole, quali un istotipo aggressivo, un alto indice di recidiva ed una bassa sopravvivenza globale.
Non mancano, tuttavia, in letteratura, studi che giungono a risultati del tutto contrastanti, lasciando da chiarire il reale valore patogenetico e prognostico della presenza e del tipo di aneuploidia nel carcinoma dell’endometrio.
In definitiva, si può quindi ipotizzare, nel caso del carcinoma dell’endometrio di tipo I, un’eziopatogenesi secondo la quale la neoplasia si sviluppa lentamente a partire da precursori (endometrio iperplastico per effetto della stimolazione estrogenica), che vanno incontro a mutazioni multiple e manifestano un grado sempre più elevato di atipie arichitetturali e citologiche.
In questa visione, si ritiene che la conservazione della funzione di p53 possa inibire una rapida espansione clonale delle cellule mutate e, quindi, spiegare la lentezza dello sviluppo del tumore.
Dal punto di vista eziologico, i carcinomi dell’endometrio tipo II non presentano alcuna relazione, contrariamente a quanto avviene per il carcinoma endometriale di tipo I, con una iperstimolazione estrogenica comunque verificatasi (esogena od endogena).
In queste pazienti, i livelli ematici di estrogeni ed androgeni sono del tutto simili a quelli misurabili nei controlli, mentre risultano elevate le concentrazioni ematiche di SHBG, la proteina che riduce la quota biologicamente attiva degli estrogeni.
I soli fattori di rischio che oggi possono essere proposti per questo tipo di carcinoma endometriale sono l’età e l’esposizione a radiazioni sulla pelvi (7).
Sia l’età sia l’irradiazione pelvica potrebbero agire determinando, nelle cellule endometriali, un sempre maggior numero di mutazioni capaci di portare alla trasformazione maligna dell’endometrio.
Nelle pazienti particolarmente anziane potrebbe inoltre giocare un ruolo la diminuzione della capacità di risposta del sistema immunitario.
Dati riguardanti la cinetica delle cellule tumorali stanno emergendo quali importanti parametri di valutazione nella caratterizzazione prognostica del carcinoma endometriale. L’abnorme capacità di accrescimento che caratterizza, fenotipicamente, le neoplasie maligne, è determinata da un’alterazione di quell’equilibrio fra proliferazione e perdita di cellule, che è alla base del mantenimento dell’omeostasi tissutale.
Indici proliferativi come la stima citoflussimetrica della frazione di cellule tumorali impegnate nella sintesi nucleotidica (S-phase fraction) o le metodiche immunoistochimiche, che rilevano nell’espressione di antigeni correlati al ciclo cellulare alterazioni indicative della capacità proliferativa del tumore, sembrano significativamente associati ai tradizionali fattori prognostici clinico-patologici per il carcinoma dell’endometrio.
Controversa resta invece l’ipotesi che l’attivazione di oncogeni implicati nei segnali di sopravvivenza (BCL-2) o la ridotta espressione di fattori pro-apoptotici (BAX), possano essere realmente predittivi di un comportamento biologico aggressivo della neoplasia.
Degna di nota, per quanto ancora in fase precoce di analisi, è la possibilità che fattori bioumorali e molecolari implicati in tappe cruciali della progressione tumorale quali la neoangiogenesi, l’invasione stromale e la metastatizzazione possano rappresentare dei nuovi, addizionali parametri di valutazione nella caratterizzazione prognostica del tumore.

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Endometrio – IMAGING

5.1 Cenni di metodologia
5.2 Endometrio fisiologico
5.3 Effetto della terapia ormonale sostitutiva (HRT)
5.4 Patologia benigna
5.5 Patologia maligna

Premessa
L’esordio clinico del carcinoma endometriale è rappresentato, nella grande maggioranza dei casi, da un sanguinamento vaginale anomalo, sia esso una perdita ematica vaginale in menopausa sia un sanguinamento inatteso rispetto al flusso mestruale normale in età fertile.
Assai raramente, infatti, la neoplasia decorre in maniera asintomatica e la diagnosi viene posta in modo accidentale.
In ogni donna che lamenti una perdita ematica vaginale anomala, il primo esame da eseguire è l’ecografia trans-vaginale (TVS, Trans-Vaginal Sonography). Grazie ad essa, le nostre conoscenze di fisiologia e patologia endometriali si sono enormemente accresciute. L’impiego di sonde ecografiche di frequenza sino a 12 MHz, con un limite di risoluzione di 0,1 mm, permette uno studio assai più accurato dell’endometrio fisiologico e patologico rispetto alle sonde ecografiche transaddominali. La comprensione del ciclo endometriale in vivo permette di interpretare anomalie morfofunzionali che passerebbero inosservate per via addominale. Infatti, l’endometrio può essere individuato anche per via addominale, ma la sua distanza dalla sonda e la compressione dell’utero operata dalla vescica repleta rendono la sua visualizzazione imprecisa. Inoltre, nelle pazienti obese o con utero retroversoflesso lo studio per via addominale dell’endometrio risulta assai difficoltoso. Per mezzo della TVS è possibile discriminare fra meno-metrorragie disfunzionali, patologie organiche endometriali ed effetti dei farmaci sull’endometrio.
L’impiego della sonoisterografia (SIS, Saline Infusion Sonohysterography), accoppiata alla TVS, è in grado, in molti casi, di evitare il ricorso all’isteroscopia diagnostica.
La scansione trans-vaginale mediante color e power Doppler rende possibile studiare con accuratezza la perfusione ematica dell’endometrio normale e dei processi espansivi a suo carico.
In questo capitolo, saranno esaminati in dettaglio gli aspetti di diagnostica per immagini dell’endometrio fisiologico e patologico nelle varie età della donna.

5.1 Cenni di metodologia

Visualizzazione dell’endometrio e valutazione morfologica
L’endometrio è facilmente riconoscibile per mezzo della TVS: esso appare come una linea mediana a maggior ecogenicità rispetto al circostante miometrio. Per lo studio dell’endometrio e la misurazione del suo spessore, occorre ottenere una scansione longitudinale mediana dell’utero e visualizzarne l’intera estensione dal fondo all’orifizio uterino interno. In questa scansione, con l’utero ingrandito ad occupare > 75% dello schermo ed il fuoco posizionato sulla rima endometriale, la corretta misurazione dello spessore endometriale si ottiene posizionando il cursore a livello della giunzione miometrio-endometriale prossimale e distale, in modo da tracciare fra di essi una linea perpendicolare all’endometrio, nel punto del suo maggior spessore.
La misura del doppio strato endometriale deve essere chiaramente riportata in ogni referto ecografico in millimetri, approssimata al primo decimale. Quando è presente del fluido intracavitario, lo spessore dei due singoli strati endometriali deve essere misurato e sommato. Successivamente, per mezzo della TVS occorre valutare l’intera estensione dell’endometrio che ricopre tutta la cavità uterina inclinando la scansione da ambo i lati onde visualizzare l’endometrio sino agli ostii tubarici destro e sinistro. Anche la scansione trasversale è essenziale per poter riconoscere e misurare formazioni endocavitarie eventualmente presenti quali polipi endometriali, miomi, IUD e raccolte fluide o carcinoma.
Qualora la cavità uterina sia deformata da fibromatosi, adenomiosi, miomi calcificati localizzati in prossimità dell’endometrio (sottomucosi), la rima endometriale può non essere immediatamente riconoscibile. In tali casi, un accorgimento utile consiste nel ricercare la cervice uterina, localizzare la mucosa endocervicale, in genere facilmente visualizzabile in prossimità della sonda vaginale, e seguirne il decorso in senso longitudinale, repertando la mucosa endometriale dall’orifizio uterino interno al fondo. La proporzione di casi in cui l’endometrio non è chiaramente distinguibile all’ecografia trans-vaginale può raggiungere il 10% (1).
In base alla Consensus Opinion recentemente pubblicata dall’International Endometrial Tumor Analysis (IETA) group (2), non ci si può limitare ad una valutazione dimensionale dell’endometrio, ovvero registrarne esclusivamente lo spessore, ma occorre descriverne anche le caratteristiche morfologiche. L’esame della morfologia endometriale include la valutazione della:

– ecogenicità dell’endometrio, che può essere “uniforme”, se l’endometrio si presenta ad ecostruttura omogenea e con simmetria tra lo strato ventrale ed il dorsale, oppure al contrario “non uniforme”, se l’ecostruttura è eterogenea, se c’è asimmetria fra le 2 emirime endometriali o se sono presenti strutture cistiche;

– ecogenicità dell’endometrio a confronto con quella del miometrio circostante (iperecogena, isoecogena od ipoecogena) e l’eventuale corrispondenza con la fase del ciclo mestruale spontaneo o provocato da terapie ormonali;

– linea mediana endometriale (interfaccia acustica creata dall’apposizione dei 2 strati di endometrio), che può essere assente oppure presentarsi come un’interfaccia iperecogena lineare, non lineare, descritta come un’interfaccia iperecogena ondulata da Leone et al. (2), irregolare oppure non definita quando non sia possibile identificarla distintamente;

– giunzione endometrio-miometriale (3), che può apparire regolare, irregolare, interrotta o non definibile.

In aggiunta alle modalità di imaging morfologiche, è stata recentemente utilizzata nello studio del carcinoma endometriale la Tomografia ad Emissione di Positroni (PET) con F-18 fluorodeossiglucosio (FDG). Il ruolo della PET-TC con FDG nel carcinoma dell’endometrio si limita essenzialmente a 2 aspetti:
1) rilevazione di metastasi linfonodali (N);
2) follow-up.
Suga et al. (4) hanno condotto uno studio su 40 pazienti, in 30 è stata ottenuta la conferma istologica di cancro dell’endometrio. La sensibilità e la specificità sulla paziente della FDG-PET per la lesione primitiva è stata rispettivamente del 83% e del 100%, mentre per l’estensione extra-uterina, a livello pelvico, è stata rispettivamente del 63% e del 100%. Per le metastasi linfonodali, sia sensibilità sia specificità sono state del 100%. Con la FDG-PET sono state diagnosticate 12 metastasi a distanza in 6 pazienti e 2 secondi tumori primari in 2 pazienti. Questa metodica di imaging funzionale ha prodotto 12 risultati supplementari in 10 pazienti e ha modificato la gestione terapeutica di 4 pazienti, di cui una con carcinoma mammario sincrono. Alcuni ricercatori hanno dimostrato il valore della PET nella stadiazione del carcinoma dell’endometrio.
Recentemente, Signorelli et al. (5) hanno riferito che sensibilità, specificità, valore predittivo positivo (VPP), valore predittivo negativo (VPN) e precisione delle FDG-PET per l’individuazione di metastasi linfonodali erano pari a 77,8%, 100%, 100%, 93,1% e 94,4%, rispettivamente. Sembra che questa metodica sia quindi indispensabile nella valutazione pre-chirurgica per la valutazione di eventuali metastasi linfonodali a livello pelvico. L’elevato VPN può essere utile per selezionare pazienti che possono beneficiare della sola linfoadenectomia, per minimizzare possibili complicazioni chirurgiche.
Kitajima et al. (6) hanno valutato l’accuratezza della FDG-PET/TC con somministrazione di contrasto per via endovenosa e hanno osservato una moderata sensibilità nel predire metastasi linfonodali prima dell’intervento nelle pazienti con carcinoma endometriale.
Horowitz et al. (7) sono giunti ad una simile conclusione circa sensibilità e specificità della FDG-PET per la rilevazione di metastasi linfonodali, non solo a livello pelvico, ma anche lombo-aortico, rilevando valori del 60% e del 98%, rispettivamente. Quindi, si può affermare che questa metodica è utile per valutare l’estensione linfonodale di malattia, senza poter escludere l’eventuale linfoadenectomia, solo sulla base della PET.
Saga et al. (8) hanno esaminato l’utilità clinica della FDG-PET nel follow-up post-operatorio in uno studio retrospettivo condotto su 21 pazienti con carcinoma endometriale.
La FDG-PET, confrontata con le tecniche di imaging anatomiche come TC/RM, ha mostrato un valore diagnostico migliore (sensibilità del 100%, specificità del 88,2% e precisione del 93,3%) rispetto alle metodiche di imaging convenzionale (sensibilità del 84,6%, specificità del 85,7% ed accuratezza del 85%) ed ai marcatori tumorali (sensibilità del 100%, specificità del 70,6% ed accuratezza 83,3%).
Sono state sottoposte a FDG-PET/TC per sospetta recidiva 31 pazienti con carcinoma endometriale già trattate con laparotomia primaria. Dodici (38,7%) pazienti hanno presentato una recidiva documentata da biopsia chirurgica o follow-up clinico e 19 (61,3%) nessuna recidiva. Sensibilità, specificità, accuratezza, VPP e VPN della PET/TC sono state del 100%, 94,7%, 92,3%, 100% e 96,8%, rispettivamente. La FDG-PET/TC è in grado di modificare il piano diagnostico od il trattamento in 7 (22,6%) pazienti. Una significativa correlazione è stata trovata tra la FDG-PET/TC e le analisi istologiche o cliniche (kappa = 0,933, p <0,001) (9).

Valutazione della vascolarizzazione dell’endometrio
La vascolarizzazione dell’endometrio può essere valutata sia con l’analisi spettrale (quantitativa) dei flussi, sia qualitativamente mediante il color o il power Doppler. Anche se il Doppler spettrale (pulsato) è stato ampiamente utilizzato per valutare le modificazioni emodinamiche nell’endometrio e nei tessuti circostanti durante il ciclo mestruale spontaneo (10,11), esso permette lo studio di un solo vaso ematico per volta e non consente di valutare la complessità dei cambiamenti della circolazione ematica in tutto l’organo bersaglio. Pertanto, oggi la valutazione della vascolarizzazione dell’endometrio è principalmente basata sull’utilizzo qualitativo del color o del power Doppler. A tal fine, il box dovrebbe includere non solo l’endometrio, ma anche il circostante miometrio ed il settaggio dovrebbe garantire alta sensibilità per i flussi ematici: sonda ecografica ad alta frequenza (minimo 5 MHz), frequenza di ripetizione dell’impulso (PRF) bassa (0,3-0,9 kHz), filtro di parete basso (30-50 Hz), guadagno alto, ovvero impostato al livello minimo al quale scompaiono i rumori di fondo (artefatti di colore). In tal modo, si potranno apprezzare 2 aspetti:

una valutazione soggettiva semiquantitativa dell’ammontare del colore dell’endometrio per assegnarlo a 4 classi, analogamente a quelle utilizzate per le masse ovariche (12): color score 1 in assenza di colore; color score 2 in presenza di minima quantità; color score 3 in caso di moderata quantità ; color score 4 se si rileva abbondante colore;

l’architettura vascolare dell’endometrio può essere pricipalmente assegnata a una delle seguenti categorie:
– un singolo vaso che attraversa la giunzione endometrio-miometriale, senza ramificazioni;
– un singolo vaso con ramificazioni;
– vasi multipli che attraversano il confine endometrio/miometrio, con origine focale;
– vasi multipli con origine multifocale;
– vasi sparsi nel contesto dell’endometrio, senza una chiara origine;
– vasi che descrivono un’architettura circolare.

Le ramificazioni vascolari all’interno dell’endometrio possono essere descritte come regolari o caotiche.

5.2 Endometrio fisiologico

Età prepuberale
In quest’epoca, la scansione viene fatta transaddominalmente e quindi la visualizzazione dell’endometrio è sempre difficile. Alla nascita, l’endometrio delle neonate appare ispessito per l’effetto delle alte concentrazioni di ormoni materni circolanti nel sangue cordonale. Dopo circa 2 settimane di vita, esso diviene atrofico ed estremamente sottile (< 1 mm) fino a quando, con l’inizio della attività ormonale ovarica, l’endometrio riprende nuovamente a proliferare ed ispessirsi sino a sfaldarsi e segnare l’avvento del menarca. Lo studio dello spessore endometriale, così come del volume e della morfologia ovarica, trova importanti campi di applicazione in questa epoca della vita nella diagnostica dei ritardi e delle precocità puberali, assai scarsa l’utilità in ambito oncologico.

Età fertile
In età fertile, la produzione ciclica di ormoni ovarici induce continue modificazioni istologiche sull’endometrio, che si rivelano con variazioni di spessore ed ecostruttura.
In fase mestruale , la presenza dell’endometrio, in via di desquamazione, così come di sangue appare con una relativa varietà di quadri ecografici, a volta di difficile valutazione. All’interno della cavità uterina, si osserva del materiale disomogeneo, risultato della presenza di sangue frammisto a lembi di tessuto derivanti dallo strato funzionale in sfaldamento. Pertanto, questa è la fase del ciclo meno indicata allo studio della patologia endometriale. In casi particolari, si può osservare anche il passaggio del contenuto endocavitario verso la cervice uterina, spinto dalle contrazioni miometriali.
In fase proliferativa iniziale , le cellule endometriali crescono in numero e dimensioni e l’endometrio appare come una linea mediana ben definita, maggiormente ecogena rispetto al miometrio circostante.
In fase proliferativa avanzata e sino all’ovulazione, l’endometrio assume il classico aspetto “trilaminare”, quando si delineano 2 strati ipoecogeni separati da linee iperecogene.
I 2 strati endometriali ipoecogeni corrispondono alla mucosa che riveste le pareti anteriore e posteriore dell’utero, resa meno ecogena dall’edema degli strati funzionale e compatto. Le linee esterne sono determinate dall’interfaccia tra endometrio e miometrio, mentre quella mediana dalla giustapposizione dei 2 strati endometriali all’interno della cavità uterina, perché l’endometrio è rivestito di muco, che agisce come un’interfaccia che riflette gli ultrasuoni, così che anche questo spazio virtuale appare come una linea iperecogena. Lo spessore dell’endometrio in fase proliferativa varia tra 6-12 mm.
In fase secretiva , sotto l’effetto del progesterone, l’endometrio assume progressivamente un’ecostruttura omogeneamente iperecogena, perdendo l’aspetto trilaminare. Poche ore dopo l’ovulazione, l’endometrio diviene secretivo e mostra un aspetto iperecogeno che dallo strato basale si estende via via in direzione centripeta. Dopo circa 24 ore dall’ovulazione, l’endometrio è omogeneamente iperecogeno. L’aumento di ecogenicità dell’endometrio è dovuto all’aumentata vascolarizzazione e alla secrezione di mucina da parte delle ghiandole endometriali e delle cellule mucipare, divenute preponderanti. Verso la metà della fase secretiva, approssimativamente una settimana dopo il picco di LH (Luteinizing Hormone) (13), l’endometrio raggiunge il suo massimo spessore ed ecogenicità (10-14 mm) per poi ridursi leggermente prima dell’inizio della mestruazione.
Farmaci con effetto estrogeno-simile o progestinici inducono modificazioni dell’aspetto ecografico endometriale. L’endometrio, in donne che assumono contraccettivi estro-progestinici combinati, non va incontro a cicliche trasformazioni ed appare sottile ecograficamente ed uniformemente ecogeno (14).
L’effetto sull’endometrio di farmaci con unica azione progestinica varia dall’atrofia, alla soppressione della proliferazione, pertanto si manifesta ancora una volta con una sottile stria ecogena (15).
I sistemi contraccettivi intrauterini al progesterone hanno dimostrato un effetto capace di ridurre lo spessore endometriale dopo almeno 4 mesi d’impiego (16).

Climaterio
Con la cessazione della attività ormonale ovarica, l’endometrio si assottiglia divenendo atrofico. Esso viene ad essere costituito dal solo strato basale, che misura < 1 mm, anatomicamente (17). Ecograficamente, appare come una linea sottile mediana, iperecogena rispetto al miometrio. L’ecografia trans-vaginale tende a sovrastimare la misurazione dello spessore anatomico endometriale (18), ma si ritiene che in assenza di terapia ormonale sostitutiva il normale spessore dell’endometrio atrofico post-menopausale fisiologico non ecceda 4-5 mm (17,19).
Nella misurazione dell’endometrio post-menopausale occorre prestare attenzione a non includere il sub-endometrio (18), ovvero quel sottile strato ipoecoico di 1-2 mm, che spesso si osserva fra endometrio e miometrio (21) e che rappresenta una rete di capillari e vene (22).
In epoca post-menopausale, non è raro osservare un accumulo di fluido anecogeno all’interno della cavità uterina, costituito da trasudato endometriale raccoltosi per la stenosi del canale cervicale (23): la mucosa endometriale atrofica della parete anteriore e posteriore assume l’aspetto di 2 linee delimitanti un’area centrale repleta di fluido, che funge da mezzo di contrasto. E’ opportuno valutare l’ecogenicità di tale fluido endocavitario; infatti, se da un parte il riscontro di fluido anecogeno va considerato come un reperto fisiologico, tale da non richiedere ulteriori indagini (20), la presenza di fluido ipoecogeno, verosimilmente costituito da pus o sangue, deve essere considerato patologico, generalmente associato a carcinoma endometriale, iperplasia, endometrite e, pertanto, necessita di ulteriore approfondimento diagnostico, indipendentemente dallo spessore endometriale rilevato e dai sintomi riferiti dalla paziente quali metrorragia in post-menopausa (24).
La valutazione dello spessore endometriale nelle pazienti in climaterio va distinta a seconda che ci si trovi di fronte ad una delle seguenti 4 situazioni: pazienti asintomatiche, ovvero in assenza di sanguinamento uterino anomalo, con rilievo occasionale di endometrio > 5 mm; pazienti sintomatiche (AUB, Abnormal Uterine Bleeding); pazienti in terapia ormonale sostitutiva (HRT); pazienti in terapia con Tamoxifene o SERM (Selective Estrogen Receptor Modulator).
Per quanto riguarda le pazienti asintomatiche in post-menopausa, nelle quali si rilevi occasionalmente uno spessore endometriale > 5 mm, non esiste consenso su quale sia il cut-off di spessore endometriale che richieda un esame istologico per escludere una neoplasia (25). Comunque, una meta-analisi condotta da Smith-Bindman et al. (26) ha suggerito che uno spessore endometriale > 11 mm comporta un rischio del 6,7% di carcinoma endometriale, in una coorte di donne asintomatiche in post-menopausa.
Attualmente, comunque, non è accertata l’utilità di eseguire una TVS di screening in donne asintomatiche in post-menopausa, pertanto la TVS andrebbe riservata alle donne che presentano sanguinamento vaginale anomalo, in qualsiasi forma esso compaia.

5.3 Effetto della terapia ormonale sostitutiva (HRT)

La terapia ormonale sostitutiva ha importanti e ben noti effetti sull’endometrio, in relazione al tipo di farmaci assunti ed al loro schema di somministrazione (27). Va ricordato che quasi il 40% delle donne in menopausa che assumono HRT presenteranno, nel tempo, qualche forma di sanguinamento vaginale irregolare o non previsto dallo schema terapeutico (28,29). Il rischio relativo di neoplasia endometriale in pazienti in HRT sostitutiva varia da 1,3 a 4,5 rispetto ai controlli (30). In particolare, tale rischio mostra differenze a seconda dello schema di HRT assunto (31).
La valutazione mediante TVS è cruciale nella gestione di queste donne con sanguinamento vaginale anomalo. Data l’importanza di una corretta misurazione dello spessore endometriale, in tali pazienti è opportuno programmare con cura il timing dell’indagine ecografica. Bisogna infatti tener conto del tipo di terapia seguita e cercare di eseguire i controlli ecografici quando l’endometrio è più sottile, altrimenti rischia di apparire falsamente patologico (32):

– con schemi terapeutici sequenziali ciclici, l’endometrio va incontro alle medesime modificazioni cicliche descritte in età fertile. Il suo spessore è in genere di 3-8 mm in fase proliferativa e difficilmente > 10 mm in fase secretiva. Qualora il progestinico venga assunto ad intervalli maggiori, ad esempio ogni 2 o 3 mesi, lo spessore dell’endometrio può raggiungere 13-15 mm prima di sfaldarsi. Pertanto, la TVS andrebbe programmata tra il 5° ed il 10° giorno dall’ultima compressa di progestinico o, se presente, al termine della mestruazione;

– invece, gli schemi terapeutici combinati continui inducono modificazioni atrofiche nel giro di pochi mesi in quasi tutte le pazienti, per il predominare dell’effetto progestinico. L’endometrio appare ecograficamente come una sottile linea mediana iperecogena di spessore < 5 mm. L’indagine ecografica può essere programmata in qualsiasi momento dell’assunzione della terapia.

Nel caso in cui la paziente assuma uno schema HRT, in cui l’effetto degli estrogeni non sia adeguatamente bilanciato dai progestinici oppure nelle pazienti in peri-menopausa con alterazioni della ciclicità mestruale e metrorragie disfunzionali, si può far assumere alla paziente un progestinico per alcuni giorni e programmare l’esame al termine della mestruazione.
Vari studi hanno valutato lo spessore endometriale medio nel corso dei diversi tipi di HRT (32-38), ma non è stato raggiunto un accordo generale su quale sia il cut-off ottimale.
Tuttavia, se il timing del monitoraggio rispetta i criteri sopra descritti, si possono utilizzare lo stesso cut-off e gli stessi parametri morfologici validi per le pazienti in post-menopausa con un sanguinamento uterino anomalo, ma non in terapia ormonale sostitutiva, ovvero si procederà ad ulteriori indagini diagnostiche, in caso di spessore endometriale >= 4,5 mm (39).

5.4 Patologia benigna

Sia durante l’età fertile sia in post-menopausa, le comuni patologie endometriali si palesano alla TVS come un ispessimento focale o diffuso dell’endometrio e con modificazioni della sua ecostruttura.
L’iperplasia endometriale è caratterizzata da un continuum di alterazioni istologiche dell’architettura ghiandolare, della crescita e morfologia cellulare. E’ causata da una stimolazione estrogenica prolungata e non bilanciata da un adeguato effetto progestinico. Istologicamente, viene distinta in semplice ed atipica in base alla differenziazione cellulare, alla morfologia delle ghiandole, al rapporto nucleo/citoplasma ed alla preponderanza delle figure mitotiche. Alla TVS, l’endometrio appare generalmente ispessito in maniera uniforme e marcatamente iperecogeno rispetto al miometrio circostante. Talvolta, al suo interno, sono visibili delle piccole formazioni rotondeggianti sparse, anecogene riferibili ad accumuli di muco prodotto dalle ghiandole iperplastiche.
Alla valutazione con il power Doppler, l’iperplasia endometriale mostra spesso un quadro di scattered vessel, ovvero di rari vasi ematici disseminati nel contesto del tessuto endometriale (40), riconducibili alla ridotta angiogenesi, che la contraddistingue (41).
I polipi endometriali sono masse ovoidali sessili o peduncolate, di grandezza variabile aggettanti nella cavità uterina. Possono essere singoli o multipli; la loro consistenza gelatinosa fa sì che vengano schiacciati dalle pareti dell’utero ed occupino una porzione variabile dell’intera cavità. Possono essere microscopici o assai voluminosi: talvolta, occupano interamente la cavità endometriale, rendendo difficile la diagnosi differenziale con l’iperplasia ed il cancro endometriale.
Impiegando trasduttori ad alta frequenza è possibile nella maggior parte dei casi visualizzare il polipo come una lesione focale iperecogena, circondata da endometrio di aspetto normale.

5.5 Patologia maligna

Pattern ecografico del carcinoma endometriale
Ecograficamente, il carcinoma endometriale può assumere l’aspetto di una neoformazione polipoide, a margini irregolari, localizzata o diffusa all’intera cavità endometriale.
Talvolta, l’unico rilievo ecografico è quello di un ispessimento endometriale (19) ed in effetti in diversi studi l’unica differenza rilevabile fra endometrio normale e carcinoma dell’endometrio era un ispessimento della rima endometriale che, misurato in termini di Multipli della Mediana (MOMs), aveva un range da 0,1 a 2,0 del normale a parità di età e stato ormonale. Questo aspetto è difficilmente distinguibile dall’iperplasia endometriale e dalla poliposi. L’ecostruttura del tessuto neoplastico è variabile a seconda dello stadio, del grado e della dimensione del tumore stesso: l’ecostruttura risulta più spesso iperecogena nei carcinomi ben differenziati (G1 e G2), mentre risulta disomogenea o iso/ipoecogena in quelli moderatamente differenziati o anaplastici (G3) (42,43).
Questa differenza sembra dovuta alla maggior quota di muco prodotto dai carcinomi ben differenziati rispetto a quelli anaplastici.
L’impiego del power Doppler consente di studiare le caratteristiche morfologiche e flussimetriche dei vasi ematici all’interno della neoplasia. Sono frequentemente osservabili vasi a distribuzione anarchica, shunt artero-venosi ed aneurismi vascolari: anche se questi aspetti sono altamente suggestivi di malignità, la sovrapposizione con quadri non patologici richiede sempre una conferma istologica del dato ecografico.
Anche l’eco-pattern vascolare ha mostrato un’associazione con stadio, grado e dimensioni della neoplasia, così che tumori più avanzati mostrano più di frequente un color score più elevato e la presenza di molteplici vasi infiltranti globalmente la massa, mentre tumori a stadi più precoci mostrano un color score più basso (43).

Stadiazione del cancro endometriale
In passato, la stadiazione del carcinoma endometriale veniva effettuata chirurgicamente mediante l’isteroannessiectomia e la linfoadenectomia pelvica ed eventualmente lombo-aortica, in casi selezionati.
Oggi, lo sviluppo di nuove tecniche chirurgiche consente una stadiazione pre-operatoria più accurata, che può indirizzare la paziente verso un intervento meno radicale, poiché la linfoadenectomia pelvica e lombo-aortica non sono necessarie nel carcinoma endometriale allo stadio I e, soprattutto, se l’invasione del miometrio è < 50%.
Del resto, il tipo di chirurgia (isterectomia totale o radicale) viene deciso sulla base di una valutazione pre-operatoria della eventuale infiltrazione al canale cervicale della neoplasia.
La possibilità di individuare gli echi endometriali e seguirne la loro estensione all’interno del miometrio e verso la cervice fa dell’ecografia trans-vaginale una metodica indicata a questo scopo (44).
Purtroppo, la possibilità che neoplasie maligne endometriali siano isoecogene al miometrio, la presenza di miomi, di adenomiosi o di un’ematometra possono rendere grossolana la stadiazione ecografica pre-operatoria. Pur con queste limitazioni, la TVS è in grado di predire correttamente l’invasione miometriale nel 85% delle pazienti (44).
La tecnica per la misurazione del grado di infiltrazione miometriale prevede che l’endometrio venga visualizzato in scansione longitudinale e successivamente trasversale, ricercando eventuali zone focali di infiltrazione degli echi endometriali nel miometrio; in questi punti deve essere valutato il grado di infiltrazione della parete anteriore o posteriore ponendo il cursore a livello dei confini prossimale e distale della neoplasia con il miometrio. Sullo stesso piano di scansione viene misurato il diametro antero-posteriore dell’utero.
L’estensione degli echi neoplastici al canale cervicale è suggestiva di un tumore allo stadio II, anche se non è possibile ecograficamente distinguere fra infiltrazione dello stroma cervicale e delle ghiandole endocervicali.
Recentemente, è stata proposta l’associazione dell’ecografia trans-vaginale e dell’esame estemporaneo intra-operatorio nella valutazione del grado di infiltrazione miometriale: l’associazione di queste due metodiche, per quanto richieda tempo e competenze, sembra dare i risultati migliori in termini di accuratezza diagnostica della stadiazione pre-chirurgica, riducendo il numero di linfoadenectomie non necessarie con la loro conseguente morbilità (45).
La RM è in grado di stadiare in maniera completa il carcinoma dell’endometrio, consentendo di valutare il grado di infiltrazione miometriale con una sensibilità dell’87%, l’infiltrazione dello stroma della cervice con una sensibilità dell’80% e delle pareti della vagina.
La RM è in grado di valutare l’infiltrazione del tessuto adiposo dei parametri e valutare la presenza di linfoadenomegalie pelviche o lombo-aortiche in una sola metodica.
Considerando tutti i fattori (miometrio, cervice, parametri e linfonodi) necessari per la stadiazione, la RM presenta un’accuratezza del 76% rispetto alla stadiazione anatomo-patologica (46).

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Endometrio – TERAPIA PRIMARIA

7a Terapia conservativa
7b Chirurgia
7c Radioterapia
7d Chemioterapia

Il carcinoma dell’endometrio per la sua frequenza e per una diffusa ed errata connotazione di neoplasia “facile”, per lungo tempo è stato considerato una neoplasia di agevole trattamento. Per quanto esposto e per quanto segue, la complessità clinica/terapeutica di questa neoplasia fa valere quello che è ben noto per le altre neoplasie ginecologiche, ovvero un significativo miglioramento della cura, quando trattata da Ginecologi Oncologi (1).
Seppure sia difficilmente realizzabile per tutti i casi il trattamento in un Centro di Riferimento, questo è necessario nei casi a maggior rischio oncologico (recidive, stadi avanzati, istologia a rischio elevato/G3, obesità o comorbosità) ed è auspicabile avere un parere specialistico pre-chirugico in Centri Oncologici, nella maggioranza dei casi.

7a Terapia conservativa

Il 20-25% dei casi di tumore dell’endometrio si manifesta prima della menopausa colpendo, in circa il 5-8% dei casi, donne di età < 40 anni (2). Oltre il 70% di queste donne è nullipara al momento della diagnosi. Attualmente, la terapia d’elezione è l’isterectomia extrafasciale, con annessiectomia bilaterale e conseguente perdita della funzione riproduttiva. Tuttavia, la possibilità di adottare un trattamento conservativo nei riguardi di queste pazienti è di grande attualità, soprattutto a causa dello spostamento in avanti dell’età della prima gravidanza, che coincide con un aumento di frequenza del carcinoma endometriale.
Le caratteristiche del carcinoma che insorge in età giovanile sono più spesso comuni al tipo I, ben differenziato, confinato all’endometrio (stadio I) e ad alta espressione di recettori per gli estrogeni ed il progesterone, con una prognosi di sopravvivenza a 5 anni, che si aggira intorno al 95% (3). Il fattore di rischio più comune è rappresentato dall’anovulazione cronica (PCOS), che, impedendo la produzione di progesterone, determina un mancato bilanciamento del ruolo proliferativo svolto dagli estrogeni sull’endometrio. Tale evidenza ha rappresentato il presupposto in base al quale, fino a partire dagli anni ’60, è stato proposto l’utilizzo dei progestinici nel trattamento del carcinoma endometriale in donne desiderose di prole (4). A partire da tali esperienze, oltre 50 studi sono stati condotti allo scopo di valutare l’uso di progestinici in giovani donne, desiderose di prole, affette da carcinoma endometriale in stadio iniziale.

Diagnosi e valutazione pre-trattamento
Tutte le donne affette da sanguinamento uterino anomalo non rispondente a terapia ormonale e/o con anovulazione cronica dovrebbero essere sottoposte ad ecografia trans-vaginale (TVS, Trans-Vaginal Sonography) e, in base al rilievo ecografico, ad isteroscopia diagnostica con biopsia. Sulla base della letteratura presente, l’eliggibilità al trattamento conservativo dovrebbe essere limitata alle pazienti con tumori in stadio IA, grado I FIGO (5), poiché con l’incremento dello stadio aumenta il rischio di metastasi pelviche e para-aortiche. La biopsia permette inoltre di valutare l’espressione del recettore per gli estrogeni ed il progesterone (ER/PR) e, di conseguenza, predire la risposta alla terapia progestinica e la prognosi.
Prima di un trattamento conservativo è anche necessario effettuare TC o RM addominale con mezzo di contrasto, allo scopo di escludere la diffusione della neoplasia. Infatti, la presenza di malattia al di fuori dell’endometrio rappresenta un criterio assoluto di esclusione dal trattamento conservativo. La risonanza coadiuvata dall’ecografia è in grado di valutare l’infiltrazione miometriale, la diffusione allo stroma cervicale ed il coinvolgimento linfonodale, seppure nell’ultimo caso con una ridotta sensibilità (6).
Altro aspetto importante, per il quale si rende necessario un adeguato counseling, è il rischio della presenza di un concomitante tumore dell’ovaio nell’11-29% dei casi di carcinoma endometriale in pazienti in pre-menopausa (circa 5 volte maggiore rispetto all’incidenza in post-menopausa). Nonostante l’ecografia sia da considerarsi l’esame di elezione in questi casi, una laparoscopia diagnostica seguita da chirurgia deve essere sempre effettuata ogniqualvolta si sospetti un cancro ovarico concomitante.

Counseling genetico
Nella valutazione di una paziente affetta da carcinoma endometriale in età giovanile, non va mai escluso il sospetto di sindrome di Lynch, anche nota come cancro del colon ereditario di origine non polipoide (HNPCC). Questa infatti rappresenta la causa di un’alta percentuale (9-12%) di tumori dell’endometrio diagnosticati in giovane età. La diagnosi di sindrome di Lynch può essere fatta solo attraverso l’identificazione di una mutazione germinale in 1 dei 4 geni (MLH1, MLH2, MSH6 e PMS2) del mismatch repair (MMR), attraverso specifici test genetici (7).

Modalità del trattamento conservativo: i dati della letteratura
Gli studi in supporto di un trattamento conservativo al fine procreativo sono molteplici ed includono case report, casistiche istituzionali e studi retrospettivi (8,9). Tuttavia, non esistono studi prospettici randomizzati che confrontino i diversi approcci terapeutici e, di conseguenza, trattamenti standard non sono stati ancora stabiliti. I progestinici rappresentano la categoria di farmaci maggiormente utilizzata, anche se non c’è consenso uniforme riguardo al singolo agente, alla dose ed alla durata ottimale del trattamento. Tuttavia, un ulteriore vantaggio può essere rappresentato dall’asportazione in resettoscopia della neoplasia seguita dalla terapia con progestinico, anche se limitatamente ad alcuni casi.

Trattamento resettoscopico della neoplasia seguito da progestinico
Di recente, è stato proposto un trattamento resettoscopico in donne con tumore allo stadio IA, con desiderio di fertilità, seguito dall’assunzione di Megestrolo acetato (MA) alla dose di 160 mg al giorno per 6 mesi. La tecnica consiste nell’ asportazione della lesione, che deve essere rigorosamente unifocale, seguita dall’asportazione dell’endometrio circostante e del miometrio sottostante la lesione (10).

Trattamento progestinico esclusivo
I progestinici più comunemente usati in letteratura includono MA, Medrossiprogesterone acetato (MPA), il dispositivo a rilascio intrauterino di Levonorgestrel, Norethindrone e Depomedrossiprogesterone acetato. In particolare, MA viene usato ad una dose compresa tra 40-160 mg al giorno e MPA ad una dose tra 200-600 mg al giorno. Dosi maggiori non sono state associate ad un maggiore beneficio, ma ad un aumento degli effetti collaterali come tromboflebite, aumento ponderale, sbalzi d’umore, cambi nella libido, mal di testa e disturbi del sonno. La mancata risposta al progestinico dopo 3 mesi di trattamento non deve essere considerata un fallimento, giacché nella maggior parte dei casi per ottenere una risposta completa (CR) sono necessari 6 mesi di terapia. Durante il trattamento progestinico, la paziente deve effettuare ogni 3 mesi una biopsia endometriale di controllo.
Due tra le più importanti review presenti in letteratura (11,12) dimostrano come quasi l’80% delle pazienti abbia una CR al trattamento. Tra il 24% ed il 33% di queste CR recidivano entro i primi 4 anni. Queste pazienti sono state sottoposte ad un secondo ciclo di terapia, al quale hanno risposto nel 70% dei casi. Un 20% dei casi ha, invece, già dopo il primo ciclo di terapia una persistenza o progressione di malattia ed in questi casi, l’intervento chirurgico diventa obbligatorio. Le pazienti possono iniziare il loro programma procreativo solo dopo aver raggiunto una CR alla terapia (Tabella 1).

Trattamento conservativo e fertilità: opzioni terapeutiche
I dati sulla fertilità derivano anch’essi da case report e piccoli studi prospettici. Le pazienti possono iniziare il programma procreativo solo alla risoluzione dalla patologia neoplastica e la gravidanza può essere ottenuta su ciclo ovulatorio spontaneo od indotto con o senza inseminazione uterina o con tecniche di fecondazione in vitro. In una recente review (12) sull’argomento, tutti i casi che avevano ottenuto una risposta completa ebbero almeno una gravidanza. Anche in 1/3 delle donne affette da recidiva, la gravidanza fu ottenuta con successo. La crioconservazione degli ovociti può essere considerata un’altra opzione, sebbene sperimentale. Tuttavia, l’incidenza di gravidanze risulta significativamente più alta con le tecniche standard di fecondazione in vitro.
In conclusione, nonostante i dati confortanti della letteratura, la terapia ormonale non può essere considerata allo stato attuale un trattamento definitivo per il carcinoma endometriale in stadio iniziale. Non esistendo studi osservazionali a lungo termine, il trattamento chirurgico demolitore, alla fine del programma riproduttivo, rimane pertanto auspicabile. La rimozione delle ovaie in una donna giovane è associata alla comparsa di malattie cardiovascolari, osteoporosi ed altri sintomi menopausali. Tuttavia, in considerazione dell’alto rischio di coesistenza di metastasi ovariche, l’annessectomia va incoraggiata ed eventualmente considerata una terapia ormonale sostitutiva.
Il trattamento conservativo va dunque eseguito soltanto in Centri con esperienza specifica o meglio nell’ambito di studi clinici.

Tabella 1

BIBLIOGRAFIA

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2. Jemal A, Siegel R at al. Cancer statistics, 2010. CA Cancer J Clin 2010 Sep-Oct; 60(5):277-300. Epub 2010 Jul 7. Erratum in: CA Cancer J Clin 2011 Mar-Apr; 61(2):133-4

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9. Ushijima K, Yahata H et al: Multicenter phase II study of fertility-sparing treatment with medroxyprogesterone acetate for endometrial carcinoma and atypical hyperplasia in young women. J Clin Oncol 2007 Jul 1; 25(19):2798-803

10. Mazzon I, Corrado G et al. Conservative surgical management of stage IA endometrial carcinoma for fertility preservation. Fertil Steril 2010 Mar 1; 93(4):1286-9. Epub 2009 Aug 22

11. Ramirez PT, Frumovitz M et al. Hormonal therapy for the management of grade 1 endometrial adenocarcinoma: a literature review. Gynecol Oncol 2004 Oct; 95(1):133-8. Review

12. Tangjitgamol S, Manusirivithaya S et al. Fertility-sparing in endometrial cancer. Gynecol Obstet Invest 2009; 67(4):250-68. Epub 2009 Mar 24

7b Chirurgia

Allo stato dell’arte, il trattamento chirurgico primario del carcinoma dell’endometrio richiede un’attenta valutazione, poiché sono disponibili diverse opzioni operative, dalla scelta della via di accesso alla modulazione dell’aggressività chirurgica, al fine di ottimizzare, caso per caso, il trattamento stesso.
Lo standard chirurgico stadiativo (e terapeutico) del carcinoma dell’endometrio è rappresentato dall’istererectomia radicale di classe A secondo Querleu-Morrow (1), anche identificabile come isterectomia extrafasciale ed isterectomia di classe I secondo Piver-Rutledge, con annessiectomia bilaterale e con linfoadenectomia pelvica e/o aortica, in casi selezionati.
Tuttavia, i trattamenti chirurgici proponibili si possono discostare anche in maniera radicale dallo standard chirurgico di riferimento, sia in funzione dell’estensione della malattia sia delle caratteristiche della paziente. Di seguito, sono esposte le differenti terapie chirurgiche in funzione della diffusione di malattia.

Terapia chirurgica delle neoplasie iniziali nella donna giovane desiderosa di prole
Alcuni gruppi italiani hanno proposto ed effettuato da circa 10 anni il trattamento chirurgico con resezione isteroscopica delle neoplasie iniziali dell’endometrio nella donna giovane desiderosa di prole, con ottimi risultati, anche se la casistica è ancora molto scarsa. La paziente ideale candidata a questo tipo di trattamento è la paziente giovane, d’età < 40 anni, fortemente desiderosa di prole, con tumore endometriale, istotipo endometrioide, ben differenziato, monolocale e non infiltrante il miometrio.
Il trattamento chirurgico in questi casi consiste nella rimozione isteroscopica della lesione e del miometrio sottostante, cui segue una terapia medica con progestinico per almeno 6 mesi ed un lungo follow-up isteroscopico prima di poter intraprendere la ricerca di una gravidanza (2). Una volta terminata la gravidanza, è consigliata la radicalizzazione chirurgica del trattamento con istero-annessiectomia. Trattandosi di un trattamento sperimentale sarebbe opportuno, allo stato attuale, limitare questo tipo di approccio a Centri di riferimento con esperienza specifica o nell’ambito di protocolli clinici sperimentali controllati.

Terapia chirurgica delle neoplasie confinate al corpo dell’utero ed all’epitelio ghiandolare del canale cervicale
La terapia chirurgica dei tumori confinati al corpo dell’utero ed all’epitelio ghiandolare del canale cervicale consiste essenzialmente nell’esecuzione di un’isterectomia radicale di tipo A secondo Querleu-Morrow con annessiectomia bilaterale (3). La suddetta procedura è realizzabile con risultati oncologici sovrapponibili, allo stato attuale delle conoscenze, con diversi approcci chirurgici da scegliere in funzione delle caratteristiche della neoplasia e della paziente. Tali vie di accesso sono: 1) laparoscopia tradizionale, con o senza assistenza vaginale, 2) via vaginale e 3) laparotomia.
Attualmente, il gold standard di riferimento è rappresentato dalla laparoscopia, poiché unisce i vantaggi peculiari della laparotomia, quali la visione generale e l’ampia possibilità di       intervento sia nello scavo pelvico sia nell’addome con la mini-invasività e la paucitraumaticità proprie della via vaginale (4).
La quasi totalità degli studi di confronto tra laparoscopia e laparotomia, che rappresenta il passato gold standard, ha evidenziato una sostanziale sovrapponibilità dei due approcci chirurgici sia in termini di adeguatezza della resezione chirurgica sia in termini di numero di linfonodi asportati, con un significativa riduzione delle complicanze intra- e post-operatorie ed una migliore qualità di vita a breve termine delle pazienti a favore dell’approccio laparoscopico (4).
E’ tuttavia necessario sottolineare l’importanza di alcuni artefatti istologici nelle pazienti operate per via laparoscopica e la possibilità di sviluppare complicanze, eccezionali dopo laparotomia, ma relativamente più frequenti dopo laparoscopia, come le metastasi port-site e la deiscenza di cupola vaginale (5,6).
Tali considerazioni assumono un valore particolare nel trattamento di questa specifica patologia per la forte associazione esistente tra cancro dell’endometrio ed obesità e diabete, due dei maggiori fattori di rischio per le complicanze delle ferite chirurgiche.
Un recente studio (GOG-LAP2) ha randomizzato 2.616 pazienti affetti da adenocarcinoma dell’endometrio in stadio I o IIA tra stadiazione laparotomica e laparoscopica (7). L’endpoint primario era la sopravvivenza libera di progressione, essendo la non-inferiorità definita come la differenza di tasso di recidiva a 3 anni di follow-up inferiore a 5,3%. Il tasso di recidiva a 3 anni è stato del 10,24% nel braccio laparotomico e dell’11,39% nel braccio laparoscopico, con una differenza stimata tra i 2 gruppi dell’1,14%. Sebbene tale differenza è stata inferiore a quella prestabilita, i requisiti statistici della non-inferiorità non sono stati raggiunti perché i numeri di recidive in entrambi le braccia sono stati inferiori a quelli previsti. La sopravvivenza globale a 5 anni è stata del 89,8% in entrambi i gruppi.
In questo contesto devono essere valutati due nuovi interessanti approcci quali la laparoscopia robotica e la laparoscopia con single-port. Per entrambe le tecniche, le casistiche sono numericamente estremamente limitate ed il follow-up troppo breve per poter esprimere solide opinioni. Tuttavia, alcune considerazioni “filosofiche” sono necessarie e, anzi, doverose. Per quanto riguarda l’outcome oncologico, considerato che con questi approcci è possibile realizzare chirurgicamente tutto quello che può essere realizzato con la laparoscopia tradizionale, nelle medesime condizioni ambientali (i.e. CO2 pneumoperitoneo) e con i medesimi strumenti, non vi sono elementi che ne controindichino di principio l’utilizzo. Discorso diverso invece riguarda la presunta superiorità di un approccio rispetto ad un altro tra laparoscopia tradizionale, robotica e single-port, in termini di complicanze, qualità di vita a breve termine e costi per cui ogni valutazione è senz’altro prematura. Per quanto concerne il tema dell’ottimizzazione dei trattamenti in funzione dei costi, un posto di rilevanza andrebbe riservato all’approccio vaginale nella terapia chirurgica del carcinoma endometriale iniziale. A supporto di tale scelta, vi sono numerosi studi in letteratura che suggeriscono chiaramente la non indispensabilità dell’esplorazione completa della pelvi e dell’addome, tecnicamente impossibile in caso di approccio vaginale, nelle neoplasie dell’endometrio confinate al corpo uterino, agli esami strumentali pre-operatori.
Nel 2010, Abu Freij et al. (8) hanno condotto uno studio retrospettivo su 337 pazienti con neoplasia endometriale, istotipo endometrioide, confinata all’utero alla valutazione RM pre-operatoria, evidenziando che, in questo sottogruppo di pazienti, il rischio di presenza di malattia intra-peritoneale era dello 0,8%.
Inoltre, tale rischio si annullava, se si escludevano dall’analisi le pazienti con tumori G3 e/o infiltrazione miometriale > 50% (8).
Di conseguenza, appare oncologicamente accettabile e sicuramente efficiente da un punto di vista di analisi dei costi proporre l’approccio vaginale alle pazienti con: i) vagina adeguatamente abitabile ed utero non eccessivamente aumentato di volume, ii) cancro dell’endometrio, istotipo endometrioide, moderatamente e ben differenziato, con infiltrazione miometriale < 50%.
L’esame istologico estemporaneo dell’utero permetterebbe comunque in tali pazienti di ricorrere ad una stadiazione chirurgica intensiva, in caso di necessità e/o errore nella valutazione pre-operatoria, senza dover effettuare un nuovo intervento.
Per quanto riguarda l’approccio laparotomico, allo stato dell’arte, le indicazioni appropriate sono limitate a quei casi di utero così voluminoso da non poter essere estratto integro per via vaginale. Indicazioni relative sono rappresentate dagli istotipi speciali, quali il carcinoma sieroso e quello a cellule chiare. Tali tumori richiedono, infatti, una completa ed attenta esplorazione della cavità peritoneale in considerazione dell’alto rischio di diffusione intra-peritoneale di malattia macro e/o microscopica (30-40% dei casi, a seconda delle casistiche) e l’attuazione di una vera e propria stadiazione intra- e retroperitoneale e l’omentectomia, pratica non sempre di semplice esecuzione per via laparoscopica.

Terapia chirurgica delle neoplasie con diffusione di malattia allo stroma cervicale
Diversi studi hanno dimostrato, in passato, un significativo vantaggio per le pazienti in stadio II di malattia (vecchia classificazione) sottoposte ad isterectomia radicale modificata (assimilabile al tipo II secondo Piver ed al tipo B secondo Querleu-Morrow), rispetto a quelle trattate con isterectomia extrafasciale, sia in termini di controllo locale della malattia sia in termini di sopravvivenza globale. Tuttavia, studi più recenti hanno messo in dubbio la validità terapeutica dell’isterectomia radicale tipo B in questo gruppo di pazienti. Wright et al. (9), in particolare, in un’analisi condotta su un database di 1.577 pazienti con carcinoma endometriale in stadio II, secondo la vecchia classificazione, hanno evidenziato che la sopravvivenza di queste pazienti era correlata all’esecuzione della radioterapia adiuvante e non all’essere state o meno sottoposte ad isterectomia radicale. Tuttavia, gli stessi Autori sottolineano che un ulteriore vantaggio in termini di sopravvivenza globale era osservabile nelle pazienti trattate con isterectomia radicale più radioterapia adiuvante . In questo contesto, seppur in mancanza di dati conclusivi, è ragionevole consigliare l’esecuzione di un’isterectomia radicale di tipo B secondo Querleu-Morrow, con annessiectomia bilaterale nei tumori estesi allo stroma della cervice uterina.

Terapia chirurgica delle neoplasie con diffusione extrauterina
Per quanto riguarda il ruolo della chirurgia nel trattamento primario del cancro dell’endometrio con diffusione intra-peritoneale, molteplici studi hanno suggerito un ruolo fondamentale della citoriduzione chirurgica, in analogia a quanto ormai assodato nel trattamento del cancro dell’ovaio. A conferma di ciò, una recente meta-analisi condotta da Barlin et al. (10), comprendente 14 studi per un totale di 672 pazienti con tumore avanzato o recidivato, ha evidenziato un significativo aumento della sopravvivenza nelle pazienti sottoposte a citoriduzione ottimale, definita come residuo tumore < 2 cm ed un trend ulteriormente migliorativo della prognosi, direttamente correlato alle dimensioni del residuo tumore, fino a residuo tumore assente alla fine della chirurgia. Gli Autori sottolineano che una citoriduzione ottimale, variamente definita, ed una citoriduzione a zero erano ottenibili, rispettivamente, nel 52-75% e nel 18-75% dei casi. Rimangono invece oggetto di ampie discussioni il ruolo della chirurgia resettiva di metastasi a distanza, siano esse associate o meno a diffusione intra-peritoneale di malattia e l’opportunità ed il numero massimo di eventuali resezioni intestinali in queste pazienti solitamente ad alto rischio di complicanze, a causa dell’età spesso avanzata e delle patologie tipicamente associate, quali obesità e diabete.
Nelle pazienti con tumore in stadio post-chirurgico superiore al II sottoposte ad isterectomia l’approccio laparoscopico, a differenza di quanto rilevato per neoplasie nei primi stadi, è gravato da complicanze post-operatorie superiori rispetto alla laparotomia, come riportato in un recente studio multicentrico italiano condotto nell’arco di 10 anni su oltre 1000 casi (11).
In conclusione:

a) nelle pazienti con diffusione extrauterina della neoplasia è oggi consigliabile il massimo sforzo chirurgico a patto di ottenere una citoriduzione a zero, qualora età e performance status siano permittenti.

b) nelle pazienti in cui è presumibile una diffusione di malattia oltre il corpo o lo stroma cervicale, l’approccio chirurgico va valutato alla luce del possibile aumento di morbosità legato alla laparoscopia.

Tutti i casi, dunque, in cui si sospetta una diffusione di malattia oltre lo stroma cervicale vanno valutati e trattati chirurgicamente solo in Centri di riferimento.

Annessiectomia nelle pazienti giovani
Particolare attenzione nel contesto della terapia chirurgica primaria del carcinoma dell’endometrio deve essere dedicata alla pratica dell’annessiectomia bilaterale nelle donne in età pre-menopausale. Tale procedura è senz’altro consigliabile nelle donne in peri-menopausa e, a prescindere dall’età, nelle pazienti con familiarità per cancro ovarico e/o per cancro colorettale ereditario non polipoide (HNPCC) o con carcinomi ad istotipo speciale, per l’alta incidenza di metastasi annessiali in questi casi. Altrettanto non si può dire per le pazienti giovani, senza familiarità, con carcinoma endometriale endometrioide in stadio iniziale, per le quali la menopausa precoce rappresenta un fattore di rischio per l’osteoporosi e le patologie cardiovascolari, assunto che la terapia ormonale sostitutiva, anche se non chiaramente controindicata, è molto discutibile. In queste situazioni è consigliabile un adeguato counseling con la paziente.

Linfoadenectomia
La conoscenza dello stato linfonodale rappresenta un fattore di prognosi di primaria importanza nel carcinoma dell’endometrio, come testimoniato dalla nuova stadiazione di questo tumore. Tale conoscenza rappresenta inoltre un criterio rilevante nella scelta di sottoporre o meno la paziente ad un’eventuale terapia adiuvante e nella scelta del tipo di terapia adiuvante. Tuttavia, il ruolo terapeutico diretto, ovvero la rimozione della metastasi stessa, ed indiretto, ovvero la guida nella scelta delle terapie adiuvanti, della linfoadenectomia nelle pazienti affette da carcinoma dell’endometrio è attualmente oggetto di profonde riflessioni. Due recenti studi randomizzati con una forte potenza statistica ovvero l’ASTEC (12), che ha coinvolto 1.408 pazienti con diversi istotipi in tutti gli stadi di malattia e lo studio condotto da Benedetti-Panici et al. (13), comprendente 514 pazienti con carcinoma endometriale endometrioide/adenosquamoso in stadio I, non hanno infatti evidenziato alcun vantaggio né in termini di sopravvivenza globale né in termini di sopravvivenza libera da malattia nelle pazienti sottoposte a linfoadenectomia.
E’ necessario altresì menzionare una gran mole di ricerche, spesso retrospettive e con casistiche molto più ristrette, che hanno invece dato risultati opposti. In questo contesto, non è quindi possibile formulare alcun consenso circa la definizione di un eventuale sottogruppo di pazienti che beneficerebbe dell’esecuzione di una linfoadenectomia e neppure sull’estensione dell’eventuale linfoadenectomia, sia in termini di numero minimo di linfonodi da asportare sia in termini di estensione (i.e. pelvica o pelvica ed aortica).
Il principale vantaggio della linfadenectomia sistematica è quello di identificare le pazienti con linfonodi negativi, che hanno un rischio molto basso di recidiva. Il limite principale è che la dissezione linfonodale necessita di un chirurgo con esperienza specifica ed implica un potenziale aumento delle complicanze (ileo post-operatorio, linfociti, linfedema). Le complicanze, oltretutto, sono correlate all’estensione della stessa (14,15).
Di fatto, tuttavia, lo staging chirurgico è considerato il trattamento standard nei Centri di riferimento di Ginecologia Oncologica, come pure la rimozione di linfonodi bulky (16,17).
Infine, per quanto riguarda il ruolo della ricerca del linfonodo sentinella nella gestione chirurgica delle pazienti con carcinoma dell’endometrio, tale procedura è ancora da ritenersi sperimentale e metodologicamente scarsamente definita per una sua applicazione routinaria a breve termine, nonostante gli interessanti risultati preliminari riportati da alcuni gruppi (18).

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Endometrio – TERAPIA PRIMARIA

7c Radioterapia

La moderna oncologia radioterapica si basa sull’impostazione multidisciplinare dei trattamenti, sulla prescrizione secondo Linee Guida evidence-based e sull’impiego ottimale delle nuove tecnologie d’irradiazione.
Nel carcinoma dell’endometrio, la radioterapia trova il suo ruolo come trattamento adiuvante dopo la chirurgia o come terapia esclusiva in pazienti inoperabili per comorbidità.

Radioterapia adiuvante
Gli studi randomizzati hanno evidenziato l’importanza di suddividere le pazienti in classi di rischio basate sulla probabilità di ripresa di malattia loco-regionale o a distanza (1-5). La radioterapia adiuvante è indicata in funzione del rischio di recidiva pelvica e/o vaginale. Nel primo caso, il trattamento è costituito dall’irradiazione con fasci esterni; nel secondo caso, dalla brachiterapia endovaginale. In presenza di entrambi i tipi di rischio, le due metodiche vanno associate.
A fronte di un intervento chirurgico radicale (margini negativi, colpectomia adeguata), il rischio di recidiva pelvica sussiste in relazione al grading elevato (G2, G3), all’infiltrazione della metà esterna del miometrio, all’invasione dell’istmo e del collo, all’interessamento degli spazi linfovascolari, alle dimensioni del tumore (>= 2 cm) ed ai linfonodi pelvici positivi o non noti. Il rischio di recidiva vaginale è correlato all’entità della colpectomia ed agli stessi fattori condizionanti l’indicazione all’irradiazione pelvica.
Non vi è in letteratura un’assoluta concordanza sul significato prognostico dei fattori di rischio.
Nell’ultimo decennio, il trattamento radiante post-operatorio del carcinoma dell’endometrio confinato all’utero è stato oggetto di numerosi studi randomizzati, revisioni sistematiche e meta-analisi (1-5). In Tabella 1 sono sintetizzati i principali studi randomizzati sulla radioterapia adiuvante.

Tabella 1 Principali studi randomizzati sulla radioterapia adiuvante del carcinoma endometriale confinato all’utero

Lo studio randomizzato di Aalders et al. (1) ha reclutato 540 pazienti trattate per adenocarcinoma dell’utero allo stadio I dal 1968 al 1974. Dopo l’intervento chirurgico, tutte le pazienti sono state sottoposte a brachiterapia endovaginale (BRT: 6000 RAD) e poi randomizzate in 2 gruppi. Il gruppo A non ha ricevuto alcun ulteriore trattamento (controllo); il gruppo B è stato sottoposto ad irradiazione dei linfonodi pelvici (RTE: 4000 RAD). Ad un follow-up variabile da 3 a 10 anni, è stata evidenziata una significativa riduzione delle recidive vaginali e pelviche nel gruppo B rispetto al gruppo A (1,9% vs 6,9%, p<0,01). D’altra parte, più pazienti nel gruppo B hanno sviluppato metastasi a distanza rispetto al gruppo A (9,9% vs 5,4%).
Questo studio randomizzato, con i limiti dovuti ad una tecnica radioterapica non moderna, ha pertanto concluso che la radioterapia pelvica riduce le recidive vaginali, ma non influenza le metastasi a distanza o la sopravvivenza.
Da un’analisi per sottogruppi, è risultato tuttavia che le pazienti con infiltrazione miometriale > 50% e G3 avevano un vantaggio statisticamente significativo nella sopravvivenza cancro-correlata (18% vs 27%) se avevano effettuato radioterapia pelvica (1).
Nello studio randomizzato PORTEC 1 (2), sono state studiate 715 pazienti con neoplasia endometriale allo stadio I provenienti da 19 Centri oncologici diversi. Sono state escluse le pazienti con neoplasia allo stadio patologico IC G3, perché considerate ad alto rischio di ripresa locale ed a distanza e, quindi, non randomizzabili per gli obiettivi dello studio sulla base dei dati dello studio di Aalders et al. (1).
Gli Autori hanno confrontato la radioterapia pelvica post-operatoria (RTE: 46 Gy) contro nessun ulteriore trattamento clinico.
End-point primari dello studio erano i tassi di incidenza di recidive loco-regionali e la sopravvivenza globale, mentre gli end-point secondari sono stati la valutazione della tossicità e la sopravvivenza dopo recidiva.
Con un follow-up mediano di 52 mesi, l’incidenza attuariale di recidiva loco-regionale a 5 anni è stata del 4% nel gruppo sottoposto a radioterapia e del 14% nel gruppo di controllo       (p<0,001). La sopravvivenza globale attuariale a 5 anni è risultata simile nei due gruppi: 81% dopo radioterapia e 85% nel gruppo controllo (p=0,31).
I tassi di mortalità cancro-correlata sono stati del 9% nel gruppo sottoposto a radioterapia e del 6% in quello di controllo (p=0,37).
Le complicanze correlate al trattamento si sono verificate nel 25% delle pazienti radiotrattate e nel 6% dei controlli (p<0,0001).
Tuttavia, i due terzi delle complicanze sono state di grado lieve. Complicanze di grado severo sono state osservate in 8 pazienti, di cui 7 nel gruppo della radioterapia (2%).
La sopravvivenza a 2 anni dopo recidiva vaginale è stata del 79%, mentre, dopo recidiva pelvica o metastasi a distanza, solo del 21%.
La sopravvivenza dopo recidiva è risultata significativamente migliore nelle pazienti nel gruppo di controllo (p=0,02).
La radioterapia e l’età < 60 anni sono risultate le 2 variabili in grado di ridurre significativamente le recidive loco-regionali, come riportato dagli Autori nell’analisi multivariata.
In conclusione, è stato dimostrato un vantaggio terapeutico in termini di controllo locale nelle pazienti irradiate (2,6). Tuttavia, a fronte di una riduzione significativa del tasso di recidive loco-regionali, la radioterapia non si è dimostrata utile nell’aumentare la sopravvivenza globale (7).
In considerazione dell’aumento della morbilità correlata al trattamento, gli Autori hanno concluso che la radioterapia post-operatoria non è indicata nelle pazienti con carcinoma endometriale allo stadio I di età < 60 anni e/o con tumori G2 ed invasione superficiale.
I limiti dei 2 studi presentati consistono nell’assenza di una stadiazione chirurgica formale delle pazienti arruolate, nell’eterogeneità della casistica analizzata e nell’inadeguatezza del trattamento radiante impiegato.
Lo studio randomizzato di Keyset al. (GOG 99) pubblicato nel 2004 (3), ha arruolato 448 pazienti con adenocarcinoma dell’endometrio IB, IC e II e classificate a “rischio intermedio”. 392/448 pazienti sono state randomizzate a nessuna terapia adiuvante (NAT) dopo chirurgia (202 pazienti) o radioterapia pelvica (RT) (190 pazienti).
Con un follow-up mediano di 69 mesi, l’incidenza attuariale di recidiva (CIR) a 2 anni è stata del 12% nel braccio NAT e del 3% nel braccio RT (RR: 0,42, p=0,007). La sopravvivenza attuariale a 4 anni è stata dell’86% nel braccio NAT e del 92% nel braccio RT, pur non raggiungendo la significatività statistica (RR: 0,86, p=0,557). Le pazienti arruolate sono state ulteriormente classificate in 2 gruppi a rischio:
– intermedio-alto: (a) G 2-3, presenza di invasione linfovascolare e stadio IC; (b) età >= 50 anni con due dei fattori di rischio sopra elencati; (c) età >= 70 anni con qualsiasi fattore di rischio sopra elencato;
– intermedio-basso: tutte le pazienti restanti.
E’ stata condotta un’ulteriore analisi per sottogruppi di rischio.
La differenza di trattamento in termini di recidiva è stata particolarmente evidente nel sottogruppo a rischio intermedio-alto (CIR a 2 anni: 26% NAT vs 6% RT; RR: 0,42).
Gli Autori hanno pertanto concluso che la radioterapia adiuvante migliora il controllo locale senza modificare la sopravvivenza e dovrebbe pertanto essere indicata nelle pazienti a rischio intermedio-alto (3).
Lo studio internazionale ASTEC/EN.5 (pooled randomized trial) ha raccolto i risultati su 905 pazienti arruolate in 2 studi randomizzati (ASTEC: 789 pazienti, EN.5: 116 pazienti) tra il 1996 ed il 2005 (4). Le pazienti sono state randomizzate dopo l’intervento chirurgico all’osservazione (453) o alla radioterapia a fasci esterni (452) con dosi di 40-46 Gy, in 20-25 frazioni.
End-point primario è stata la sopravvivenza globale.
L’analisi dei risultati ha evidenziato che la radioterapia pelvica, somministrata come trattamento adiuvante, non migliora la sopravvivenza nelle pazienti con neoplasia endometriale allo stadio iniziale a rischio intermedio od alto (4). Sebbene il disegno prospettico randomizzato sia considerato un punto di forza di questo studio, esso risulta inficiato da alcuni bias metodologici. Ad esempio, la linfoadenectomia para-aortica era opzionale, sicché grossolanamente una metà delle pazienti aveva ricevuto una linfoadenectomia inadeguata. Inoltre, pazienti con linfonodi positivi erano state randomizzate nel braccio osservazionale.
Un bias di selezione è stato identificato anche nella randomizzazione delle pazienti a ricevere o meno il trattamento brachiterapico, per una significativa eterogeneità nei criteri di inclusione al trattamento adiuvante.
L’analisi congiunta dei 2 studi randomizzati GOG 99 e PORTEC-1 (2,3) aveva evidenziato che la maggior parte delle recidive erano limitate alla vagina, pertanto, fu disegnato lo studio PORTEC-2, che confrontava l’irradiazione pelvica con la brachiterapia endovaginale esclusiva. I risultati dello studio sono stati pubblicati recentemente (5). In questo studio randomizzato di non inferiorità, sono state confrontate 427 pazienti con carcinoma endometriale stadio I-IIA, a rischio intermedio-alto. I 2 bracci dello studio randomizzato prevedevano:
1) radioterapia pelvica (46 Gy in 23 frazioni; 214 pazienti);
2) brachiterapia endovaginale (21 Gy High Dose Rate in 3 frazioni oppure 30 Gy Low Dose Rate; 213 pazienti).
End-point primario dello studio era l’incidenza di recidiva vaginale. Con un follow-up mediano di 45 mesi (range 18-78), l’incidenza attuariale di recidiva vaginale a 5 anni è stata dell’1,8% per la brachiterapia e dell’1,6% per la radioterapia pelvica (p=0,74). L’incidenza attuariale di recidiva loco-regionale (vaginale, pelvica od entrambe) a 5 anni, è stata del 5,1% dopo brachiterapia e del 2,1% dopo radioterapia pelvica (p=0,17).
Non è stata evidenziata alcuna differenza statisticamente significativa in termini di recidiva pelvica isolata, di metastasi a distanza e di sopravvivenza globale o libera da malattia.
L’incidenza di tossicità acuta gastro-intestinale lieve è risultata significativamente più bassa nel gruppo sottoposto a brachiterapia rispetto al gruppo della radioterapia pelvica (12,6% vs 53,8%).
In conclusione, lo studio PORTEC-2 ha dimostrato tassi di controllo vaginale e pelvico ottimali con entrambi gli approcci di radioterapia adiuvante, senza alcuna differenza nella sopravvivenza globale.
In considerazione del fatto che la brachiterapia endovaginale è risultata associata ad una tossicità significativamente inferiore rispetto alla radioterapia pelvica, è stato suggerito che la brachiterapia endovaginale esclusiva dovrebbe essere il trattamento adiuvante di scelta nelle pazienti con carcinoma dell’endometrio a rischio intermedio-alto (5).
Va notato che entrambi gli studi PORTEC hanno specificamente escluso le pazienti con neoplasia allo stadio IC G3, perché considerate ad alto rischio di ripresa locale ed a distanza di malattia.
Un’analisi retrospettiva è stata condotta da Lee et al., utilizzando i dati registrati dal 1 gennaio 1988 al 31 dicembre 2001 nel programma Surveillance, Epidemiology, and End Results del National Cancer Institute (8). I risultati ottenuti su 21.249 pazienti con adenocarcinoma dell’endometrio stadio IA-C e linfonodi negativi sono stati analizzati. Il 19,2% delle pazienti aveva ricevuto un trattamento radioterapico adiuvante. Lo studio ha dimostrato che la radioterapia adiuvante migliora significativamente la sopravvivenza delle pazienti       con tumori allo stadio IC G1 (p<0,001) e stadio IC / G3 e 4 (p<0,001) (8).
Infine, una meta-analisi condotta su 5 studi clinici randomizzati ha evidenziato che la radioterapia pelvica adiuvante correla con un leggero vantaggio di sopravvivenza nelle pazienti con neoplasia endometriale allo stadio I ed alto rischio, concludendo che l’indicazione alla brachiterapia endovaginale e/o alla radioterapia pelvica deve essere basata sulle caratteristiche istopatologiche della neoplasia (9,10).
I risultati delle meta-analisi e degli studi su data-base molto ampi evidenziano un impatto della radioterapia sulla sopravvivenza, oltre alla nota efficacia sul controllo locale nelle forme a rischio intermedio-alto.
Tali analisi, in forza della numerosità della popolazione, stanno assumendo sempre maggiore rilevanza, in quanto le evidenze raccolte anche nella popolazione non selezionata dai criteri di inclusione degli studi clinici randomizzati e l’analisi di ampi data-base con nuove metodologie consentono di poter prevedere il rischio individuale e quindi di personalizzare maggiormente l’indicazione al trattamento radiante (11).
Sebbene negli stadi più avanzati del carcinoma dell’endometrio non siano ancora disponibili risultati conclusivi sull’efficacia della terapia adiuvante, vi è un esplicito consenso sul fatto che le pazienti con documentata malattia extrauterina abbiano un rischio di recidiva aumentato e necessitino di un trattamento radioterapico adiuvante.
L’integrazione con trattamenti sistemici ed il timing ottimale della chemioterapia rispetto al trattamento radioterapico, tuttavia, non sono ancora stati definiti (12).
Studi attualmente in corso, quali il PORTEC-3, stanno valutando l’impiego della chemioterapia adiuvante.
Due studi clinici randomizzati (NSGO-EC-9501/EORTC-55991 e MANGO ILIADE-III) sono stati intrapresi per chiarire se la combinazione sequenziale di chemioterapia e radioterapia migliori la sopravvivenza libera da progressione (PFS) nel cancro dell’endometrio ad alto rischio (13,14).
Lo studio NSGO-EC-9501/EORTC-55991 (Nordic trial), chiuso precocemente per scarso arruolamento, ha confrontato pazienti con neoplasia in stadio chirurgico I, II, IIIA (citologia positiva) o IIIC (positività linfonodi pelvici) randomizzate a ricevere chemioterapia e radioterapia adiuvante oppure a radioterapia esclusiva.
Lo studio ha presentato diversi limiti: 1) linfadenectomia opzionale, 2) arruolamento di pazienti con istologia sieroso-papillare o cellule chiare, 3) dose di radioterapia più bassa (44 Gy) rispetto allo standard, 4) timing della chemioterapia opzionale (prima o dopo radioterapia).
Il trattamento con modalità combinata è risultato associato al 36% di riduzione del rischio di recidiva o di morte (p=0,04). Tuttavia, non è stato evidenziato alcun beneficio in termini di sopravvivenza globale tra i 2 gruppi.
Le conclusioni degli Autori sono state a favore di un approccio radiochemioterapico combinato e sequenziale (13).
I risultati del gruppo di Oncologia Ginecologica dell’Istituto Mario Negri (MANGO) sono stati sovrapponibili al Nordic trial, pur non raggiungendo la significatività statistica.
In un’analisi combinata dei 2 studi (NSGO-EC-9501/EORTC-55991 e MANGO ILIADE-III) effettuata su 534 pazienti valutabili, la stima del rischio di recidiva o di morte si è confermato essere ridotta dal trattamento in modalità combinata (p=0,009). Nessuno studio ha mostrato differenze significative nella sopravvivenza globale. La sopravvivenza cancro-specifica (CSS) è risultata significativamente migliorata dal trattamento combinato (p=0,01) (14).
Anche negli stadi II-III di carcinoma endometriale, data-base molto numerosi potrebbero fornire maggiori evidenze per la personalizzazione del trattamento rispetto ai risultati provenienti dagli studi randomizzati di fase III (11).

Radioterapia esclusiva
La radioterapia radicale esclusiva prevede un tempo di brachiterapia associata o meno alla radioterapia transcutanea ed è indicata nelle pazienti con neoplasia localmente avanzata, inoperabile per estensione di malattia o per comorbidità.
L’età di insorgenza avanzata (mediana alla diagnosi: 61 anni) e fattori di rischio come diabete ed obesità rendono elevato il rischio di complicanze peri-operatorie.
In questo setting di pazienti, la radioterapia è proposta come alternativa alla chirurgia (16-22). La valutazione dell’efficacia di questo trattamento non si basa sui risultati ottenuti in studi randomizzati, ma solo su studi retrospettivi, nei quali i risultati sono condizionati dalle particolari caratteristiche della popolazione in esame. L’età avanzata e la presenza di comorbidità, che giustificano l’aumento della mortalità non cancro-relata, rendono complesso il confronto fra i risultati della radioterapia esclusiva e quelli della chirurgia (19). Inoltre, la stadiazione clinica effettuata nelle pazienti sottoposte a radioterapia esclusiva non è spesso comparabile a quella chirurgica (20).
I principali studi hanno evidenziato una buona tolleranza al trattamento radiante e tassi di sopravvivenza cancro-specifica, a 5 anni, compresi fra il 76% e l’87% per gli stadi I e II ed inferiore, intorno al 30-45%, negli stadi III e IV (16-22).
Nelle pazienti candidate a radioterapia esclusiva, particolare attenzione va posta nella scelta delle dosi e della sequenza delle modalità, tra fasci esterni e brachiterapia, perché le comorbidità che precludono la chirurgia possono anche limitare l’utilizzo stesso delle varie modalità di radioterapia (18).
Pertanto, finalità, volumi di trattamento, dosi e frazionamenti devono essere personalizzati in base alle condizioni generali delle pazienti e alle più frequenti tossicità attese.
In conclusione, i notevoli progressi della chirurgia consentono un’importante riduzione della morbosità, raggiungendo quasi l’azzeramento della mortalità post-operatoria, anche in pazienti con importanti comorbosità. Pertanto, prima di escludere l’opzione chirurgica, universalmente considerata “la pietra angolare” del trattamento di questa neoplasia, è assolutamente necessaria una valutazione clinica in un Centro di Riferimento.

Tecniche, volumi e dosi di radioterapia
Radioterapia a fasci esterni
La radioterapia a fasci esterni viene effettuata sotto guida del piano di trattamento realizzato su scansioni TC, acquisite al momento della simulazione. La tecnica più utilizzata è quella dei fasci multipli conformati (tecnica 3D conformazionale), ma il trattamento può essere effettuato anche mediante tecnica di radioterapia a modulazione di intensità (IMRT), al fine di ridurre la tossicità gastrointestinale (15,20,23). Nell’irradiazione della pelvi, i volumi di trattamento comprendono la sede di malattia (se presente), i linfonodi iliaci comuni inferiori, iliaci esterni, iliaci interni, parametri, vagina superiore, tessuti paravaginali e i linfonodi presacrali (nelle pazienti con infiltrazione della cervice) (15).
Nell’irradiazione extended-field, anche se raramente indicato, il campo di trattamento viene esteso fino ai vasi renali, per includere anche i linfonodi iliaci comuni e para-aortici (15). La dose prescritta è 45-50, 4 Gy-1,8 Gy per frazione all’isocentro (15,23).
Nel caso di utilizzo di tecnica IMRT, la contornazione dei volumi di trattamento è cruciale e viene richiesta attenta valutazione e controllo del movimento d’organo e dello stato di riempimento rettale e vescicale (24).

Brachiterapia
Trova la sua indicazione in via esclusiva o associata a radioterapia transcutanea. Può essere effettuata con diverse modalità, in base all’apparecchiatura di Remote After Loading a disposizione: Low dose rate (LDR), Pulsed Dose Rate (PDR), High Dose Rate (HDR) (20).
Nella brachiterapia, la dose è prescritta al volume bersaglio, che è costituito dalla neoplasia clinicamente rilevante e, comunque, dall’intero corpo uterino, dalla cervice e dal 1/3 superiore o dai 3-5 cm superiori della vagina (18,25). Nei trattamenti adiuvanti, la dose di brachiterapia endovaginale è riferita alla superficie della vagina o a 0,5 cm di profondità dalla stessa ed il volume comprende il terzo superiore della vagina (15). La brachiterapia viene effettuata con specifici applicatori endouterini od endovaginali, a seconda dell’indicazione (trattamento esclusivo o adiuvante).
Nei casi di infiltrazione vaginale è considerato l’uso di un impianto brachiterapico interstiziale. E’ consigliabile che il piano di trattamento sia effettuato su scansioni TC acquisite al momento della simulazione (23).
Le Tabelle 2 e 3 riportano le dosi più frequentemente utilizzate nel trattamento radioterapico adiuvante dopo chirurgia, mentre le Tabelle 4 e 5, quelle impiegate nel trattamento radiante esclusivo.
Le Tabelle fanno riferimento ai regimi di dose più frequentemente riportati in letteratura (18-23), alle Linee Guida dell’Associazione Italiana di Radioterapia Oncologica pubblicate dal gruppo di studio di Brachiterapia nel 2002 (25) ed all’esperienza degli Autori.
Le dosi indicate sono riferite al target, ma devono essere modulate in rapporto alla dose agli organi critici (retto, vescica, sigma).
E’ raccomandato il trattamento a vescica piena per ridurre la dose totale vescicale.
In conclusione, l’approccio multidisciplinare, quando si avvale di Linee Guida evidence-based, consente alla moderna oncologia radioterapica di contribuire a migliorare il controllo locale e la sopravvivenza delle pazienti affette da neoplasie dell’endometrio, con modesti effetti collaterali, grazie all’impiego delle nuove tecnologie d’irradiazione.
Il carcinoma dell’endometrio beneficia della radioterapia, come trattamento adiuvante dopo chirurgia, nelle pazienti a rischio intermedio-elevato o come terapia esclusiva in pazienti inoperabili per patologie associate.

Tabella 2 Radioterapia adiuvante (brachiterapia esclusiva) (18-23, 25)

Tabella 3 Radioterapia adiuvante (Radioterapia a fasci esterni + brachiterapia) (18-23, 25)

Tabella 4 Radioterapia esclusiva (brachiterapia esclusiva) (18-23, 25)

Tabella 5 Radioterapia esclusiva (Radioterapia a fasci esterni + brachiterapia) (18-23, 25)

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25. La radioterapia dei tumori ginecologici indicazioni e criteri guida. AIRO 2002

7d Chemioterapia

Il carcinoma dell’endometrio, con 300.000 nuove diagnosi l’anno e 75.000 decessi, è la neoplasia ginecologica più frequente nel mondo occidentale. Nell’80% dei casi, il tumore viene diagnosticato allo stadio FIGO I-II e questo giustifica una buona prognosi generale di malattia. In realtà, la sopravvivenza delle pazienti con carcinoma dell’endometrio, a parità di stadio, non è particolarmente dissimile da quella dell’ovaio (1).
Questo è dovuto alla presenza di fattori di rischio, quali infiltrazione miometriale > 50%, grado 3, infiltrazione linfovascolare, che, anche all’interno dei primi stadi, identificano una popolazione ad alto rischio di recidiva, che non sembra adeguatamente curabile con la sola radioterapia (RT) adiuvante. Nessuno studio randomizzato di RT adiuvante ha dimostrato un vantaggio significativo in termini di sopravvivenza globale nelle pazienti a rischio intermedio-alto e, pertanto, il mondo scientifico si interroga sull’opportunità di un trattamento adiuvante chemioterapico in combinazione alla RT (2).
Tradizionalmente, il trattamento chemioterapico del carcinoma dell’endometrio è stato limitato alla malattia avanzata o recidivante; gli studi di fase II hanno identificato platino, antracicline e taxani come i chemioterapici più attivi, con tassi di risposta in monoterapia > 20%. Due studi randomizzati hanno dimostrato un vantaggio in termini di sopravvivenza libera da progressione (PFS), ma non di sopravvivenza globale (OS), con la combinazione Cisplatino-Doxorubicina verso la monoterapia con Doxorubicina (3). Successivamente, il GOG (Gynecologic Oncology Group) in uno studio randomizzato di fase III su 273 pazienti con carcinoma dell’endometrio, avanzato e/o recidivato, ha dimostrato un vantaggio significativo in termini di tasso obiettivo di risposta (57% vs 34%), PFS (8,3 vs 5,3 mesi) ed OS (15,3 vs 12,3 mesi) per la combinazione Cisplatino-Adriamicina-Paclitaxel (TAP) verso Cisplatino-Adriamicina (4). Purtroppo, la tripletta farmacologica era gravata da un tasso di morbilità, con una neurotossicità di grado 2-3 del 39% vs il 5% del braccio non sperimentale e mortalità (5 morti per tossicità nel braccio sperimentale verso nessuna nel braccio standard) significativamente maggiore, per cui non tutti sono disposti ad adottare questa tripletta come trattamento standard. Dopo la pubblicazione dei risultati su una serie numerosa di studi di fase II, che riportano tassi di risposta interessanti (40-90%) per la combinazione Carboplatino-Paclitaxel nel trattamento del carcinoma avanzato e metastatico, il GOG ha pianificato e concluso uno studio randomizzato (GOG 209) che confronta la combinazione TAP verso la doppietta Carboplatino-Paclitaxel, i cui risultati saranno presentati verosimilmente all’ASCO 2012.
Malgrado la mancanza di risultati provenienti da studi randomizzati di fase III, sulla base delle evidenze di attività degli studi di fase II e di un migliore profilo di tossicità, la combinazione Carboplatino-Paclitaxel è diventata per molti Centri il trattamento standard del carcinoma dell’endometrio e costituisce il braccio controllo in tutti i nuovi studi clinici sui tumori del corpo dell’utero.

Studi clinici sulla chemioterapia (CT) adiuvante nel carcinoma dell’endometrio
I risultati degli studi clinici randomizzati sulla CT adiuvante nel carcinoma dell’endometrio sono riportati in Tabella 1.
Il GOG 122 (5) è il primo studio pubblicato che riconosce un ruolo alla chemioterapia nel trattamento adiuvante del carcinoma dell’endometrio, cui va il merito di aver cambiato, nella mentalità dei clinici, l’approccio al trattamento adiuvante della patologia. Lo studio, che ha randomizzato 422 pazienti (396 valutabili) con carcinoma dell’endometrio stadio FIGO III-IV con tumore residuo < 2 cm dopo l’intervento chirurgico, con CT adiuvante, Cisplatino-Doxorubicina per 7 cicli, verso RT dell’addome (WAI), ha dimostrato un vantaggio significativo per il braccio di CT in termini di PFS (42% vs 38%) e OS (53% vs 42%) a 5 anni. Gli eventi avversi di grado 3-4 (specie tossicità ematologica, gastrointestinale, cardiaca e neurologica) erano più frequenti nel braccio di chemioterapia ed il trattamento può aver contribuito a 5 decessi nel braccio di radioterapia verso 8 nel braccio sperimentale con chemioterapia.
Spostando l’attenzione su quello che è il concetto più tradizionale della terapia adiuvante, cioè un trattamento precauzionale nelle pazienti apparentemente senza malattia residua, il primo studio pubblicato, il GOG 34 (6), che randomizzava pazienti con tumori dell’endometrio stadio FIGO I-II, dopo RT adiuvante a ricevere o meno un trattamento chemioterapico con Doxorubicina, ha dato un risultato non conclusivo; ciò è da attribuire all’elevato numero di violazioni del protocollo (il 29% delle pazienti randomizzate a ricevere Doxorubicina ha rifiutato di effettuare il trattamento), alla precoce chiusura dello studio per il lento reclutamento che ha condizionato numericamente il campione finale insufficiente per trarre conclusioni e all’elevato numero di pazienti perse al follow-up.
Uno studio italiano (7), che ha randomizzato 345 pazienti con carcinoma dell’endometrio stadio FIGO IC G3, IIA-B G3 con infiltrazione miometriale (MI) > 50% e III, a ricevere, dopo isterectomia totale, annessiectomia bilaterale e sampling linfonodale pelvico e para-aortico, una RT adiuvante verso una CT costituita da 5 cicli di Cisplatino-Adriamicina e Ciclofosfamide non ha evidenziato alcuna differenza in termini di PFS (38% vs 42% a 8 anni) ed OS (36% vs 34%) tra i due bracci di trattamento. Sebbene lo studio non avesse il potere statistico per evidenziare differenze rispetto al sito della prima recidiva, ha in realtà documentato una tendenza a recidivare a livello locale nel braccio trattato con la CT (11% vs 7% per CT e RT, rispettivamente) ed una maggiore frequenza ad avere metastasi a distanza nel braccio trattato con la RT (21% vs 16% per RT e CT, rispettivamente).
Uno studio giapponese (8), con un disegno molto simile, ha randomizzato 475 pazienti (385 valutabili) con carcinoma dell’endometrio stadio FIGO IC-IIIC con MI > 50% a ricevere, dopo un intervento chirurgico, isterectomia totale, annessiectomia bilaterale e linfoadenectomia sistematica pelvica e para-ortica, una RT adiuvante verso una CT costituita da 3 o più cicli di Cisplatino-Adriamicina e Ciclofosfamide. Lo studio non ha evidenziato tra i due bracci di trattamento alcuna differenza in termini di PFS (84% vs 82% per il braccio di RT e       CT, rispettivamente, a 5 anni) ed OS (85% vs 87%). Nel gruppo di pazienti a rischio intermedio-alto (stadio IC G3, stadio IC età > 70 anni, stadio II con MI > 50% e stadio IIIA, per sola citologia positiva, e MI > 50%), il trattamento chemioterapico sembrava conferire, rispetto alla radioterapia, un vantaggio in termini di PFS (HR: 0,44) ed OS (HR: 0,24).
La Società Nordica di Ginecologia Oncologica (NSGO) e l’Organizzazione Europea per la Ricerca ed il Trattamento del Cancro (EORTC) hanno effettuato uno studio che confrontava un trattamento sequenziale di CT e RT verso RT sola, in una popolazione di 383 pazienti (383 valutabili) con carcinoma dell’endometrio stadio FIGO I-II-IIIA, che, a giudizio del clinico, necessitava di un trattamento adiuvante, compresi i tumori dell’endometrio tipo II. Tutte le pazienti erano state sottoposte ad intervento chirurgico di isterectomia ed annessiectomia bilaterale (la linfoadenectomia era opzionale) e non presentavano residuo di malattia evidente dopo l’intervento.
I risultati di questo studio sono stati pubblicati insieme a quelli di uno studio italiano ILIADE/MANGO, che ha randomizzato 157 pazienti (151 valutabili) con carcinoma dell’endometrio stadio FIGO IIB, IIIA-C (gli stadi IIIA con sola citologia positiva, senza ulteriori fattori di rischio, non erano arruolabili nel protocollo) a ricevere, dopo intervento chirurgico, una RT adiuvante verso un trattamento sequenziale di CT ed RT. L’analisi combinata dei risultati (9) sulle 534 pazienti valutabili ha dimostrato un vantaggio significativo in termini di PFS per la combinazione verso la sola radioterapia (HR: 0,36 p=0,009) ed un trend a favore di una maggior OS (HR: 0,69 p=0,07) e che raggiunge la significatività statistica quando si considera solo la sopravvivenza cancro-specifica (HR: 0,55 p=0,01). Il vantaggio del trattamento sequenziale scompare nel carcinoma dell’endometrio tipo II (sierosi e cellule chiare), sebbene si tratti di un’analisi per sottogruppo non pianificata e con un numero relativamente basso di pazienti (140).
Uno studio recente finlandese (10) riporta dei risultati apparentemente contraddittori e non evidenzia alcun vantaggio per la combinazione di radio e chemioterapia verso la sola radioterapia in un gruppo di pazienti con carcinoma dell’endometrio stadio FIGO IA-IB G3 e IC-IIIA G1-3. In realtà, lo studio associava la CT e la RT in modo non convenzionale, erogando le due strategie terapeutiche a cicli alterni con un potenzialmente noto bias sull’efficacia di entrambe.
Il Gruppo di Radioterapia Oncologica Americano (RTOG) ha pubblicato il primo studio pilota (11) utilizzando la chemio-radioterapia concomitante seguita da chemioterapia nel trattamento di pazienti con carcinoma endometrioide dell’endometrio G2 o G3, MI > 50%, coinvolgimento della cervice uterina o malattia extrauterina confinata alla pelvi (RTOG 9708). Gli Autori concludono che la strategia terapeutica è fattibile ed evidenzia un eccellente controllo loco-regionale di malattia, quasi a suggerire un effetto additivo della CT e della RT.

Tabella 1 Studi randomizzati sulla chemioterapia adiuvante nel carcinoma dell’endometrio

Nella Tabella 2 sono riportate le indicazioni internazionali al trattamento adiuvante nelle neoplasie dell’endometrio chirurgicamente stadiate, secondo le nuove Linee Guida FIGO del 2009 (12).

Tabella 2 Indicazioni al trattamento adiuvante nelle neoplasie endometriali stadiate chirurgicamente (FIGO 2009) (12)

Tutte le indicazioni sono basate su evidenze di categoria 2A (basso livello di evidenza, consenso unanime NCCN v. 2011), salvo diversamente riportato (13).
Il trattamento adiuvante è spesso indicato in base all’estensione della malattia definita chirurgicamente. Un punto di controversia storica è se la citologia peritoneale positiva (stadio IIIA) sia da considerarsi un fattore prognostico indipendente (14). Allo stato attuale, vi è un accordo generale che, in assenza di altre caratteristiche patologiche negative (tumori ad alto grado, invasione profonda del miometrio, istologia sieroso-papillare o cellule chiare, o malattia extrauterina documentata), una citologia peritoneale positiva può considerarsi un dato clinicamente irrilevante.

Prospettive future: studi clinici in corso
Lo studio PORTEC 3 in corso, partendo dal concetto di radio-chemioterapia concomitante dello studio RTOG 9708, randomizza pazienti con carcinoma dell’endometrio stadio FIGO IB G3 con infiltrazione linfovascolare, IC-IIA G3, IIB-IIIA-C qualsiasi grading, a ricevere una radioterapia adiuvante verso un trattamento sperimentale costituito da una radio-chemioterapia concomitante con Cisplatino seguita da 4 cicli di chemioterapia con Carboplatino-Paclitaxel. Lo studio prevede l’arruolamento di 800 pazienti.
Lo studio americano GOG 249 randomizza pazienti con carcinoma dell’endometrio stadio FIGO I-II ad alto rischio a ricevere una radioterapia adiuvante verso una brachiterapia seguita da 4 cicli di chemioterapia con Carboplatino-Paclitaxel.
Lo studio GOG 258 invece discute il ruolo della radioterapia nel setting adiuvante e randomizza pazienti con tumore dell’endometrio ottimamente citoridotte a ricevere un trattamento con Cisplatino e RT diretta sul volume del tumore verso 6 cicli di Carboplatino e Paclitaxel.
Sullo stesso concetto si muove lo studio norvegese AFTER 4, che randomizza pazienti con gli stessi criteri di inclusione del PORTEC 3 a ricevere una radiochemioterapia concomitante seguita da chemioterapia verso 6 cicli di Carboplatino-Paclitaxel.
In conclusione, dopo aver pensato per molti anni al trattamento chemioterapico come ad una strategia palliativa di salvataggio nel trattamento della recidiva di carcinoma dell’endometrio, oggi emerge una letteratura sempre più fiorente che mira a riscoprire un ruolo della CT per il trattamento adiuvante del tumore dell’endometrio, già a partire dallo stadio FIGO (1988) IB G3 con infiltrazione degli spazi linfovascolari. La combinazione di RT e CT sembra una strategia promettente nel trattamento adiuvante dei carcinomi ad alto rischio, sicuramente più efficace della RT da sola. Ciò che non è noto, è se una CT adeguata possa essere altrettanto efficace di una chemio-radioterapia sequenziale e, allo scopo di rispondere a questo interrogativo, sono stati disegnati gli studi GOG 258 e AFTER 4.

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Endometrio – TERAPIA DELLA RECIDIVA

8.1 Recidiva pelvica
8.2 Recidiva peritoneale extrapelvica
8.3 Recidiva a distanza

Nonostante il tumore dell’endometrio sia associato ad una buona prognosi, la medesima affermazione non può riferirsi alle pazienti nelle quali viene riscontrata una recidiva di malattia e per le quali, ancora oggi, la prognosi è infausta.
Il tasso di recidive del tumore dell’endometrio è compreso tra 11-19% e la maggior parte di esse si presenta entro 3 anni dal trattamento primario (1).
Nelle recidive di malattia, i fattori associati ad un miglior tasso di sopravvivenza sono il lungo intervallo libero da malattia, l’istotipo endometrioide, la recidiva vaginale isolata ed il basso grado istologico.
Da ciò emerge come la sopravvivenza sia direttamente correlata alla localizzazione ed all’estensione della recidiva.
La percentuale di recidiva a 5 anni è l’8% per lo stadio I, 17,9% per lo stadio II, 32,4% per lo stadio III e 70,2% per lo stadio IV. L’istotipo che presenta il tasso più alto di recidive è quello papillare, con il 38,8% a 5 anni rispetto all’11,2% di quello endometrioide (2).
La scelta della terapia dipende dall’estensione della malattia residua dopo il trattamento primario, dal sito e dalla natura della recidiva, dalla tipologia di trattamento primario e dall’intento del trattamento stesso, curativo o palliativo.
I diversi pattern di localizzazione della recidiva permettono di dividerla in: recidiva pelvica, recidiva peritoneale extrapelvica e recidiva a distanza.

8.1 Recidiva pelvica

Le recidive pelviche possono essere suddivise in base alla localizzazione in recidiva vaginale isolata, recidiva pelvica centrale (recidiva interessante vagina e/o vescica e/o retto) e recidiva pelvica laterale (linfonodi e/o parete). Lo studio randomizzato PORTEC (Post Operative Radiation Therapy in Endometrial Carcinoma) ha mostrato una sopravvivenza a 3 anni, dopo recidiva vaginale isolata, del 73%, molto superiore all’8% ed il 14% di tasso di sopravvivenza dopo recidiva pelvica laterale (parete e/o linfonodi) ed a distanza (p<0,001) (3).

Recidiva vaginale isolata
Nelle donne non precedentemente sottoposte a radioterapia adiuvante, la recidiva vaginale isolata può essere trattata con radioterapia pelvica a fasci esterni seguita da brachiterapia endocavitaria od interstiziale. In questi casi, in letteratura, il controllo locale della patologia è descritto tra il 40-75% delle donne trattate con radioterapia (4).
Inoltre, nei casi con tumore <=2cm, è descritto un controllo a 5 anni dell’80%, rispetto al 54% in caso di tumore di dimensione maggiore (p=0,02) (4).
In alternativa, le donne con una recidiva vaginale isolata e di piccole dimensioni possono essere trattate con una vaginectomia parziale (5). I dati di sopravvivenza relativi a quest’ultima tipologia di trattamento sono comparabili al trattamento radioterapico, anche se ancora non sono stati effettuati studi di comparazione.
Nelle donne invece con recidiva vaginale isolata > 2cm, il trattamento di scelta è spesso la chirurgia associata o no a chemioterapia e/o radioterapia.
Nelle donne precedentemente trattate con radioterapia, il problema della scelta del trattamento risulta essere ancora non del tutto chiarita (5).
L’intervento chirurgico è il trattamento più utilizzato. Questa tipologia di trattamento è associata ad un controllo locale a 3 anni dell’83%, rispetto ad un 25% nelle pazienti con malattia macroscopica residua (6). La possibilità di effettuare un ulteriore trattamento radiante è stata abbandonata negli anni, a causa dell’incidenza del 3-12% di sequele post-attiniche di grado severo, coinvolgenti in particolare il tratto gastrointestinale (7-9). Tale percentuale aumenta, se si analizza il sottogruppo di donne già sottoposte a radioterapia come terapia adiuvante (7,8). Nel caso in cui tali pazienti, già sottoposte a trattamento radioterapico, non possano essere sottoposte a trattamento chirurgico curativo, in alcuni Centri viene utilizzato un trattamento sistemico con terapia ormonale o chemioterapia. In letteratura, non sono comunque ancora presenti dati sufficienti che possano giustificare tale scelta. Inoltre, il trattamento chirurgico a scopo palliativo può rappresentare una valida opzione nelle pazienti con importante sintomatologia attiva.

Recidiva pelvica centrale e laterale
Oltre alla recidiva vaginale isolata, esiste una quota di pazienti che presenta una recidiva pelvica centrale e laterale, associata ad una prognosi peggiore (10).
La chirurgia eviscerativa rappresenta l’opzione terapeutica di scelta nelle donne con recidiva pelvica centrale isolata. In letteratura, è riportata una sopravvivenza a 5 anni del 20-45% (11,12). Tali risultati sono stati rilevati in presenza di un tumore < 5cm, in assenza di coinvolgimento neoplastico peritoneale e con l’ottenimento di margini di resezione liberi da malattia. Negli anni, inoltre, il perfezionamento delle tecniche chirurgiche ha permesso di diminuire il numero di complicanze “maggiori” associate a questa tipologia di intervento, rendendo tale procedura più sicura (13).
Alla recidiva pelvica laterale è associato, invece, un tasso di sopravvivenza a 10 anni del 24%.
La recidiva linfonodale (pelvica e para-aortica) è trattata spesso con radioterapia preceduta da chirurgia, in particolare in caso di recidive di grandi dimensioni (8).
In alcuni studi è stato tentato l’approccio unicamente radioterapico per questa tipologia di pazienti, ottenendo, però, risultati non soddisfacenti (3).
Nel caso di recidive pelviche laterali, in particolare nelle pazienti precedentemente trattate con radioterapia, la scelta più valida è rappresentata dalla resezione pelvica radicale associata a IORT (Intra-Operative RadioTherapy), che ha dimostrato una sopravvivenza a 5 anni del 47% (14).
Per determinare la possibilità che la chemioterapia concomitante aumenti il Progression-Free Survival (PFS) in pazienti con una recidiva pelvica, il Gynecologic Oncology Group (GOG) sta conducendo uno studio randomizzato (Protocollo 238) per confrontare l’azione della RT pelvica con o senza Cisplatino settimanale.

8.2 Recidiva peritoneale extrapelvica

Può interessare molteplici organi e può presentarsi come forma isolata o diffusa/miliariforme. A differenza della maggior parte delle donne con tumori endometrioidi in stadi iniziali, in cui la recidiva si verifica nella vagina o nella pelvi, la maggior parte delle pazienti con carcinomi sierosi papillari tende a recidivare al di fuori della pelvi, spesso con localizzazione multifocale (15). Un approccio individualizzato è necessario per l’estrema eterogeneità delle circostanze cliniche e dei siti di malattia. In particolare, le pazienti con carcinosi peritoneale, in genere, richiedono una terapia sistemica.
Le alternative terapeutiche per la recidiva peritoneale extrapelvica comprendono la citoriduzione chirurgica, la chemioterapia e la terapia ormonale.

Citoriduzione chirurgica
Il ruolo della chirurgia citoriduttiva per la recidiva del carcinoma dell’endometrio non è ancora ben consolidato, considerata la limitata quantità di dati, per lo più retrospettivi, disponibili. Le stesse teorie a supporto del debulking chirurgico nel cancro ovarico ricorrente sono state estrapolate e considerate applicabili anche ai casi di recidiva di tumore dell’endometrio.
L’attuale letteratura esistente sul ruolo della chirurgia citoriduttiva per la recidiva del tumore dell’endometrio è limitata a 4 studi non randomizzati e retrospettivi, totalizzanti 157 pazienti (Tabella 1).

Tabella 1 Studi sulla citoriduzione chirurgica nel tumore endometriale recidivante. Revisione della letteratura

Approssimativamente, in un terzo dei casi si trattava di carcinomi a cellule chiare o sieroso papillare ed il tasso globale di debulking ottimale (variabile definita come assenza di malattia macroscopica o <= 1 o 2 cm) è stato abbastanza rilevante, oscillando dai due terzi ai tre quarti delle pazienti. Tra le pazienti che sono state sottoposte a chirurgia citoriduttiva ottimale è stato registrato un tasso medio di sopravvivenza di circa 37 mesi, molto significativo se confrontato ai 10,6 mesi delle donne con una citoriduzione non ottimale. Tuttavia, a causa delle procedure radicali effettuate, in questi studi è stata registrata un’alta incidenza di complicanze maggiori post-operatorie, sottolineando l’importanza di un’accurata selezione pre-operatoria delle pazienti.
Recentemente, è stata pubblicata una meta-analisi, in cui sono stati inseriti anche alcuni studi sul tumore endometriale recidivato, al fine di un’analisi più completa sul ruolo della chirurgia citoriduttiva nel tumore endometriale. Le pazienti sottoposte a citoriduzione ottimale (definita nei vari studi come assenza totale di residuo macroscopico di malattia ed in altri come residuo tumorale <=2 cm) hanno avuto un impatto sulla sopravvivenza statisticamente significativo (p=0,05). Inoltre, la sub-analisi delle pazienti con assenza di residuo tumorale (chirurgia citoriduttiva completa) ha mostrato un ulteriore beneficio sulla sopravvivenza. Infatti, ad ogni aumento del 10% del debulking tumorale è stato registrato un aumento della sopravvivenza di 9,3 mesi (p=0,04) (16).

Chemioterapia
Il ruolo della chemioterapia nella recidiva extrapelvica del tumore dell’endometrio è stato ampiamente studiato, soprattutto nelle pazienti non candidabili a trattamento chirurgico citoriduttivo. Cisplatino, Carboplatino, Paclitaxel e Doxorubicina hanno dimostrato tassi di risposta dal 21% al 36%. La chemioterapia di combinazione migliora significativamente la sopravvivenza libera da malattia ed i dati indicano un modesto miglioramento della sopravvivenza generale. Tuttavia, la mielosoppressione di grado 3 e 4 e la tossicità gastrointestinale sono anch’esse state riportate con un’incidenza aumentata in tutti i protocolli di combinazione (17). Diversi agenti singoli e protocolli di combinazione sono attualmente utilizzati (Tabella 2).

Tabella 2 Farmaci utilizzati e combinazioni nel trattamento chemioterapico del tumore endometriale recidivante

In uno studio GOG di fase III (Protocollo 177), donne con tumore dell’endometrio avanzato/metastatico o recidivante sono state randomizzate in 2 gruppi con Doxorubicina e Cisplatino nel primo braccio e Paclitaxel, Doxorubicina e Cisplatino (TAP) nel secondo. Il regime TAP è stato associato con un tasso di risposta superiore (57% vs 34%, p<0,01), migliore PFS (mediana 8,3 vs 5,3 mesi, p<0,01) e sopravvivenza globale di 15,3 mesi verso 12,3 mesi (p=0,37), ma con un significativo aumento di tossicità neurologiche (12% vs 1% neuropatia periferica) (18). Dato il beneficio clinico, il TAP è attualmente lo standard di cura all’interno del GOG. Nonostante questo, lo schema Carboplatino e Paclitaxel è il protocollo di trattamento più utilizzato, in gran parte per il profilo di tossicità più favorevole. In uno studio retrospettivo su 85 pazienti affette da tumore avanzato o recidivante dell’endometrio, trattate al Memorial Sloan-Kettering, il tasso di risposta globale è stato del 43%, PFS mediana di 5,3 mesi e sopravvivenza globale di 13,2 mesi (19).
Di recente, è stato iniziato uno studio GOG randomizzato di fase III (Protocollo 209), con l’obiettivo di mettere a confronto il regime Carboplatino e Paclitaxel rispetto al TAP; da pochi mesi è stato completato l’arruolamento ed i risultati di questo studio non sono ancora stati riportati.
Uno studio GOG di fase II ha valutato l’attività della Doxorubicina liposomiale, al fine di ovviare alla cardiotossicità della Doxorubicina, molto attiva nei tumori endometriali. La scelta è stata inoltre basata sullo schema di somministrazione mensile. I risultati hanno mostrato comunque un’attività molto limitata (11,5%) ed un’elevata tossicità cutanea ad alte dosi (Protocollo 86 M).
Per il trattamento di seconda linea, invece, non è ancora chiaro il protocollo migliore. L’attività di diversi altri agenti singoli è stata testata, in studi GOG di fase II, su pazienti con recidiva di carcinoma endometriale, precedentemente sottoposte a trattamento chemioterapico di prima linea (Tabella 3).

Tabella 3 Studi GOG. Farmaci che hanno mostrato attività > 5%

Oltre al platino ed ai taxani, l’Ixabepilone ha mostrato il più alto tasso di risposta con tossicità accettabile. Di conseguenza, potrebbe essere considerato come singolo agente in schemi terapeutici di seconda linea ed è stato incorporato nel terzo braccio dello studio randomizzato GOG di fase II, che associa nel primo braccio Carboplatino, Paclitaxel e Bevacizumab, nel secondo Carboplatino, Paclitaxel, Bevacizumab e Temsirolimus, mentre nel terzo, appunto, Carboplatino, Bevacizumab e Ixabepilone (Protocollo 86-P). I risultati non sono ancora stati pubblicati.

Terapia ormonale
Nella recidiva del tumore endometriale, la terapia ormonale è appropriata solo per l’istotipo endometrioide e per le situazioni in cui sono controindicati i trattamenti chirurgici e chemioterapici citotossici (età, habitus costituzionale, condizioni generali e comorbidità). Nessun particolare farmaco, dose o protocollo, è stato dimostrato essere superiore. I principali fattori predittivi di risposta al trattamento sono tumori ben differenziati, lungo intervallo libero da malattia e posizione ed estensione della recidiva extrapelvica (5).
La terapia progestinica è la più attiva per le donne con un tumore ben differenziato e positività per il recettore del progesterone (PR). Diversi agenti sono risultati attivi nel trattamento delle recidive endometriali, ma Medrossiprogesterone e Megestrolo sono quelli più comunemente utilizzati. Il tasso di risposta generale varia dal 15% al 25% e non esistono evidenze che dosi maggiori diano risultati migliori (Tabella 4) (20).

Tabella 4 Studi GOG relativi alla terapia ormonale

Anche il Tamoxifene è stato studiato come terapia per il tumore dell’endometrio. Tre studi di fase II con dosi da 20mg bid e 60mg bid hanno prodotto risultati contrastanti. Il Tamoxifene ha dimostrato attività modesta con un 10% nel migliore dei casi e si è giunti alla conclusione che non fossero più giustificate ulteriori indagini sull’utilizzo del Tamoxifene, come singolo agente.
Gli agenti progestinici rimangono i preferiti come terapia ormonale ad agente singolo per il tumore dell’endometrio, in particolare per le donne con tumori positivi per la presenza del recettore del progesterone (21).
Tuttavia, la risposta agli agenti progestinici è di solito di breve durata. E’ stata osservata una sopravvivenza libera da malattia di soli circa 2-3 mesi e la sopravvivenza complessiva < 1 anno.
La breve durata d’azione degli agenti progestinici è legata al fatto che una somministrazione prolungata diminuisce la concentrazione nel tumore del recettore del progesterone. Il Tamoxifene promuove invece l’espressione di tale recettore, motivo per cui si è pensato ad una terapia di combinazione per determinare eventuali variazioni nei tassi di risposta.
Recenti studi di fase II del GOG sulla terapia di combinazione hanno mostrato risultati promettenti. Nel protocollo GOG 119, i pazienti trattati con Tamoxifene in aggiunta a Medrossiprogesterone hanno registrato un tasso di risposta del 33%, uno dei più alti tra quelli registrati tra gli studi clinici GOG (22).
Negli ultimi anni, sono stati studiati anche altri agenti ormonali, tra i quali gli inibitori dell’aromatasi (Anastrozolo), gli antagonisti reversibili del recettore degli estrogeni (Fulvestrant) ed i modulatori selettivi degli estrogeni (Arzoxifene) (23). Proprio quest’ultimi hanno dato i risultati più incoraggianti, con un tasso di risposta del 31% ed una durata mediana della risposta di 13,9 mesi (23).

8.3 Recidiva a distanza

Le pazienti che sviluppano recidive a distanza, in siti come i linfonodi sovraclaveari, ossa, polmoni o cervello hanno una prognosi infausta e sono prevalentemente trattati con intento palliativo. Il trattamento chirurgico può avere successo in alcuni casi di recidiva isolata di malattia. I migliori candidati a trattamento chirurgico sono pazienti con buon performance status, lungo intervallo libero da malattia, assenza di altre malattie sistemiche e malattia resecabile, con possibilità di ottenere negatività microscopica dei margini di resezione.
La radioterapia (RT) è un’altra opzione per una metastasi isolata, che non può essere resecata o responsabile di sintomatologia acuta. La RT è in grado di produrre risposte rapide, con la risoluzione quasi immediata del sanguinamento vaginale o del dolore causato da metastasi ossee.
Occasionalmente, le pazienti asintomatiche con tumori positivi per i recettori ormonali o lungo intervallo libero da malattia possono essere gestiti con agenti progestinici. Più comunemente, la chemioterapia è indicata in quelle pazienti con tumori negativi per i recettori ormonali, in caso di progressione durante la terapia ormonale, brevi intervalli liberi da malattia od in caso di recidive sintomatiche, che richiedono rapida risoluzione della sintomatologia e che non sono suscettibili di resezione chirurgica o RT.

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Endometrio – PROSPETTIVE FUTURE

9.1 Sviluppo di terapie a bersaglio molecolare
9.2 Ricerca di biomarcatori

Le prospettive future più promettenti nel trattamento del carcinoma dell’endometrio sono quelle relative allo sviluppo di nuove terapie sistemiche con farmaci a bersaglio molecolare.
Il razionale di questo approccio, basato sulle caratteristiche molecolari del tumore, è costituito dalla diversa struttura genetica dei 2 tipi, tipo I e tipo II con istotipo endometrioide e non endometrioide, corrispondenti a caratteristiche morfologiche e cliniche diverse (Tabella 1).

Tabella 1 Differenze genetiche tra carcinomi dell’endometrio di tipo I e tipo II (1)

Importanti per lo sviluppo di questo approccio sono state l’identificazione di alterazioni molecolari ben definite in modelli preclinici rilevanti, la conoscenza delle connessioni fra i diversi sistemi di trasmissione di segnale, la disponibilità di molecole bersaglio specifiche e l’identificazione di potenziali biomarcatori farmacodinamici.

9.1 Sviluppo di terapie a bersaglio molecolare

PTEN
Per quanto riguarda le alterazioni molecolari presenti nel tipo I e II, quella più frequente è la delezione e/o mutazione di PTEN (Phosphatase and Tensin homolog on chromosome 10). PTEN è una fosfatidilinositolo 3 fosfatasi lipidica, che inibisce l’attivazione di AKT, determinando un blocco in G1 (2).
L’assenza di PTEN comporta l’iperattivazione di AKT da parte di PI3K (Phosphatidylinositol 3 Kinase) e l’iperattivazione dell’enzima a valle mTOR (mammalian Target Of Rapamycin) che controlla i processi di crescita, divisione, sopravvivenza ed angiogenesi (Figura 1).
Un’alterazione di PTEN con perdita di funzione è presente nel 35-50% dei carcinomi endometrioidi tipo I.
L’inattivazione di entrambi gli alleli, con perdita completa della funzione, è stata riportata in una percentuale ridotta di casi; vi sono dati preclinici che indicano come la mutazione di un allele determini una perdita delle funzioni solo quando è associata ad alterazione di altri enzimi che fanno parte dei sistemi di trasmissione di segnale a valle.

Figura 1 Il sistema di trasmissione di segnale PI3K/AKT/mTOR

PI3K
Le chinasi lipidiche PI3K attivano AKT, con un effetto antagonista a PTEN, per cui l’assenza di PTEN si traduce nell’iperattivazione di mTOR e del sistema di trasmissione di segnale a valle.
È stato recentemente riportato che alterazioni nel sistema di PI3K sono presenti in più dell’80% dei carcinomi dell’endometrio tipo I e che l’alterazione attivante principale è la perdita di funzione di PTEN.
Mutazioni somatiche attivanti PI3KCA (che codifica per p110α) sono state riportate nel 30% e 15% dei casi rispettivamente di carcinomi dell’endometrio di tipo I e II e frequentemente in concomitanza con alterazioni di PTEN (3).
Il sistema di trasmissione di segnale di PI3K interagisce col sistema RAS/Mitogen-Activated Protein Kinase (MAPK), in quanto RAS può legarsi a PI3K attivandola.
Sia RAS sia PI3K possono essere attivati da fattori di crescita con recettori tirosinchinasici ed entrambi determinano un’iperattivazione di AKT (Figura 1).
Mutazioni attivanti di KRAS sono state riportate in circa il 20% dei carcinoma dell’endometrio tipo I, indipendenti da alterazioni del sistema di trasmissione di PI3K (3).
L’interazione fra i sistemi a valle di PTEN e PI3K ed i dati preclinici, ottenuti in tumori ormonodipendenti ed in tumori con mutazione KRAS, indicano l’importanza di un approccio combinato di mTOR inibitori con altri farmaci a bersaglio molecolare.

Sviluppo di mTOR inibitori in combinazione
L’indicazione allo sviluppo di mTOR inibitori in combinazione nel carcinoma dell’endometrio è suggerito dai risultati clinici dell’attività antitumorale limitata dell’agente singolo (4) e dalla presenza di numerose interazioni reciproche fra i sistemi di trasmissione di segnale a valle di PI3K e PTEN, che presentano un’elevata frequenza di disregolazioni (2).
I dati più promettenti si riferiscono alla combinazione di un mTOR-inibitore (Everolimus) e di un inibitore dell’aromatasi (Letrozolo) in linee cellulari di carcinoma mammario estrogeno-dipendenti sottoposte a trattamento prolungato con estrogeni o singolarmente in combinazione con Everolimus (5).
Il trattamento prolungato con soli estrogeni si è accompagnato a proliferazione con attivazione del sistema di mTOR, effetti antagonizzati dal trattamento con Letrozolo.
Questi risultati, ottenuti in un modello sperimentale estrogeno-dipendente, hanno rappresentato il razionale per sviluppare un regime analogo nel trattamento del carcinoma endometrioide ormono-dipendente.
È in corso uno studio di fase II della combinazione di Everolimus e Letrozolo in pazienti pretrattate con chemioterapia, con dati promettenti di attività (6).

Sviluppo di PI3K inibitori, singoli ed in combinazione
In una recente analisi delle mutazioni di geni rilevanti, condotta su 243 casi di carcinoma dell’endometrio seguiti al MD Anderson dal 1998 al 2009, è stata riportata la presenza di mutazioni del sistema di trasmissione di segnale di PI3K in > 80% dei casi (3). In particolare, la presenza di mutazioni concomitanti di diversi sistemi controllati da PI3K era superiore al previsto, mutazioni di PIK3R1 (che codifica per p85? ) erano presenti con una frequenza maggiore di quella osservata negli altri tumori, mentre è stata identificata per la prima volta una mutazione di PIK3R2, che codifica per p85? e che permette di definirlo un gene associato al tumore.
È stata inoltre osservata la presenza di mutazioni frequentemente coesistenti (PIK3CA, PIK3R1/PIK3R2, PTEN, KRAS).
PTEN è risultato omozigote in solo il 10% dei casi ed eterozigote nel 92%, con mutazioni concomitanti di PI3KCA (61%) e PIK3R1/PIK3R2 (39%).
Le linee cellulari con mutazione KRAS studiate presentavano concomitanti mutazioni del sistema di trasmissione di segnale di PI3K ed erano moderatamente sensibili a MEK-inibitori.
Linee cellulari di carcinoma mammario con mutazioni del sistema di trasmissione di segnale di PI3K e KRAS, studiate in vitro, sono risultate sensibili alla combinazione di mTOR e MEK-inibitori, ma non a soli PI3K inibitori (7)
Questo risultato ha mostrato quanto possa essere importante per la scelta terapeutica la conoscenza dello stato mutazionale; in particolare, come la combinazione di inibitori dei sistemi di trasmissione di segnale di PI3K/RAS sia promettente nel trattamento del carcinoma dell’endometrio.

9.2 Ricerca di biomarcatori

Molto dibattuta è l’utilità di identificare e valutare biomarcatori predittivi di risposta (ad esempio, bersaglio del farmaco).
La premessa per una valutazione corretta sono l’identificazione e la presenza di biomarcatori adeguati, la disponibilità di materiale biologico rappresentativo e la possibilità di effettuare valutazioni ripetute in corso di trattamento.
Nello studio con Everolimus, come agente singolo, le variazioni dei biomarcatori scelti PTEN, pmTOR, pAKT e pS6 (phosphorylated) non si sono dimostrate correlate all’effetto clinico e non è stato possibile identificare un sottogruppo di pazienti più responsivo rispetto ad altri.
Svariati sono i fattori che possono aver inficiato la valutazione della correlazione nel caso particolare del carcinoma dell’endometrio. L’intervallo di tempo trascorso dal prelievo bioptico, eseguito di solito alla diagnosi, e l’inizio dell’attivazione del trattamento, il diverso stato funzionale di PTEN, la presenza di mutazioni concomitanti, in particolare KRAS, sono causa di resistenza al trattamento con soli inibitori dell’asse PI3K-AKT-mTOR.
Per essere corrette, le valutazioni devono essere condotte in modo prospettico, su materiale adeguato, in pazienti omogenee e con stato mutazionale noto.

BIBLIOGRAFIA

1. Hecht JL, Mutter GL. Molecular and pathologic aspects of endometrial carcinogenesis. J Clin Oncol 2006 Oct.10; 24:4783-91

2. Engelmann JA. Targeting PI3K signaling in cancer: opportunities, challenges and limitations. Nat Rev Cancer 2009 Aug; 9:550-62

3. Cheng LWT, Hennessy Bt et al. High frequency of PI3K 3R1 and PI3KR2 mutations in endometrial cancer elucidates a novel mechanism of regulation of PTEn protein stability. Cancer Discovery 2011 Jul; 1:171-85

4. Oza AM, Elit L et al. Phase II study of temsirolimus in women with recurrent or metastatic endometrial cancer: a trial of the NCIC Clinical Trials Group. J Clin Oncol 2011 Aug 20; 24:3278-85

5. Boulay A, Rudloff J et al. Dual inhibition of mTOR and estrogen receptor signaling in vitro induces cell death in models of breast cancer. Clin Cancer Res 2005 Jul 15; 11:5319-28

6. Slomovitz BM. A Phase II study of everolimus and letrozole in patients with recurrent endometrial carcinoma. J Clin Oncol 2011ASCO Annual Meeting Proceedings (Post-Meeting Edition) May 20 Supplement; 29 (15): 5012

7. Obrien C, Kaslin JJ et al. Predictive biomarkers of sensitivity to the phosphatidylinositol 3 kinase inhibitor GDC-0941 in breast cancer preclinical models. Clin Can Res 2010; 16:3670-83