I primi studi sulle interazioni fra zuccheri e proteine sono state condotti dal francese Louis Camille Maillard, che ha scoperto i prodotti di condensazione (mediata dal calore) degli zuccheri alimentari con le proteine animali. La reazione, infatti, porta il suo nome e consiste in riarrangiamenti del glucosio e di altri zuccheri che hanno reagito con le proteine esposte al calore nella cottura degli alimenti. Questi derivati sono definiti proprio addotti di Maillard e li si ritrova in abbondanza nella crosta del pane, cui conferiscono anche il caratteristico aroma e sapore. C’è una netta distinzione fra glicazione e glicosilazione: la prima avviene per diretta coniugazione del glucosio con residui delle proteine nello stato diabetico; la seconda è una modificazione di tipo enzimatico e non è coinvolta nella patogenesi delle complicanze. Sempre maggiori evidenze scientifiche indicano, tuttavia, che le complicanze del diabete tipo 2 sarebbero mediate non dal glucosio, bensì da prodotti e cataboliti da esso derivati. Si tratta di sostanze che si formano dal metabolismo alternativo del glucosio e che, reagendo con le strutture proteiche dell’organismo, conducono alla formazione dei cosiddetti prodotti avanzati di glicazione (AGE).

E' stato dimostrato in vivo che gli AGE possono essere coinvolte nello sviluppo di lesioni ai vasi sanguigni, che contribuiscono alla vasculopatia  dei pazienti diabetici. Alcuni recettori dell'endotelio vasale che legano gli AGE sono stati scoperti (RAGE-1). Dopo interazione con gli addotti AGE, il recettore è in grado di scatenare una reazione infiammatoria che nel tempo può degenerare nella comparsa di vera e propria vasculite obliterante. Un esempio di proteina che subisce glicazione è l’emoglobina glicata (HbA1c), la cui determinazione è stata accettata come marcatore di rischio per la comparsa di complicanze a lungo termine. Un aumento significativo di HbA1c è la conseguenza di una iperglicemia gestita male, anche se essa non è dotata di potere patogeno in tal senso. Tuttavia, il glucosio, di per sé, appare molto meno efficace nella formazione degli addotti AGE, rispetto ai cataboliti da esso derivati e che, nel complesso, vengono chiamati glicotossine. E’ stato speculato che la formazione di queste sostanze non dipenda esclusivamente dall’iperglicemia, ma da quanto frequenti sono le sue fluttuazioni.

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Una glicotossina che si forma frequentemente dopo iperglicemia è il metil-gliossale (MG), che deriva dalla perdita di fosforo da intermedi della normale glicolisi. Si forma anche dal metabolismo dei corpi chetonici (acetoacetato, beta-idrossibutirrato, acetone) che si riscontrano nel paziente diabetico in stato chetosico. Il MG è così reattivo che attacca immediatamente le scorte di glutatione (GSH), causando stress ossidativo e modificando direttamente certe basi del DNA e dell’RNA. Si pensi che questa sua natura così aggressiva è stata sfruttata negli anni ’70 per la sintesi del suo derivato MGBG, che è un farmaco antitumorale ancora impiegato per la terapia di certi linfomi. Fortunatamente, l’enzima cellulare gliossalasi coniuga il MG al GSH, prima che quest’ultimo sia trasformato in un derivato inutilizzabile. Un altro enzima che può detossificare il MG è l’aldosio reduttasi, che risulta elevata nel diabete ed è stata oggetto di ricerche per lo sviluppo di farmaci anti-diabetici.

Una glicotossina omologa si può formare in caso di diabete ma, oltre che dal glucosio, questa può derivare anche dalla perossidazione dei grassi. Si tratta dell’omologo inferiore del MG, il gliossale (GX). La sua importanza nella formazione dei complessi AGE non è da meno rispetto alle precedenti glicotossine. Il GX produce un addotto crociato che è stato denominato GOLD e rispetto al precedente non è dosabile. Per la sua grande reattività, il prodotto GOLD lo si può determinare solo con analisi mirate. La sua presenza è stata dimostrata nel cristallino dei pazienti diabetici, per cui si sospetta che possa essere responsabile della comparsa di cataratta in questo stato patologico. E potrebbe essere anche relativamente specifico per la malattia poiché, a differenza del MG e del 3-DGN, non compare nell’insufficienza renale cronica in trattamento dialitico.

Infine, ultima fra le glicotossine che si forma nei pazienti diabetici, o negli individui sani con un’alimentazione a base di alimenti cotti, è il 3-deossi-glucosone (3-DGN). Esso si forma per reazione di Maillard a partire dal 3-fosfo-fruttosio. Da qui si deduce che l’utilizzo del fruttosio come dolcificante al posto del regolare zucchero bianco, può risultare più deleterio a dispetto del suo minore indice glicemico o della sua minore influenza sul rilascio di insulina. Anche il 3-DGN causa stress ossidativo, ma non attacca il GSH: preferisce disattivare la sua reduttasi (GSR) deputata alla rigenerazione del glutatione ossidato (GSSG). La presenza di 3-DGN è stata provata ripetutamente nei pazienti diabetici, in stato uremico franco e che si sottopongono ad emodialisi. Il 3-DGN reagisce rapidamente con amminoacidi azotati, creando degli addotti che compaiono nei fluidi biologici dopo degradazione delle proteine. Si chiamano 3-DGI e pirralina, che sono considerati markers della sua presenza e sono dosabili.

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Per chi è affetto da diabete cronico, comunque, esiste la possibilità di difendersi dalla comparsa di glicotossine. Uno di questi è sicuramente il disciplinato e ferreo controllo della glicemia, volto ad evitare oscillazioni ripetute nell'arco della stessa giornata. In seconda battura, l’assunzione di agenti preventivi del danno biologico esercitato da glicotossine può risultare di aiuto. Uno di questi è sicuramente il glutatione, che sembra più specifico per il metil-gliossale. La reazione fra GSH ed MG avviene nel nostro corpo ad opera dell'enzima gliossalasi, ma necessita assolutamente di GSH. Se la sua presenza viene costantemente compromessa da uno stress ossidativo di fondo, le scorte a disposizione della gliossalasi carentano e il MG causa danni cellulari. Varie preparazioni commerciali a base di GSH sono ampiamente disponibili in commercio, sia come integratore che come parafarmaco prescrivibile. Sfortunatamente, non vengono prescritte di routine dal proprio medico di condotta o dal diabetologo di fiducia, una condizione che potrebbe cambiare in futuro.

Assumere maggiori quantità di vitamina B6 (piridossina) è utile, poiché è provato che essa ritarda la formazione di addotti di Maillard indotti dall'iperglicemia cronica. Un'altro fattore vitamino-simile che svolge naturale azione anti-glicante (anti-complessi AGE) è la carnosina, sintetizzata nei muscoli e nel cervello e potente fattore che contrasta lo stress ossidativo. Anche per la carnosina esiste la possibilità di ritrovare sue preparazioni multi-componente in commercio. Un corretto utilizzo del glucosio cellulare evita ampie oscillazioni della glicemia e, quindi, la produzione di glicotossine. A tal fine, è fortemente raccomandato assumere giornalmente buone quantità di potassio e magnesio. Questo può avvenire con una sana alimentazione a base di verdure e frutta, tenendo conto ovviamente del loro indice glicemico (GI). Sorgenti simultaneamente ricche di vitamina B6 con magnesio e potassio, sono i piselli e tutti i legumi, le mandorle, le nocciole, i pistacchi, le castagne e la crusca di grano. In caso di indisponibilità di frutta a basso GI, l’assunzione di una preparazione apposita può sorpassare il problema.

Dunque, complicanze a parte, le soluzioni sono disponibili. L'unico fattore critico è la disciplina.