1.0 EPIDEMIOLOGIA ED EZIOLOGIA

Incidenza e mortalità

In questi paragrafi dedicati all’epidemiologia descrittiva (incidenza,
mortalità, sopravvivenza e prevalenza) del carcinoma renale si includono
anche i tumori della pelvi renale, dell’uretere e dell’uretra. Infatti,
secondo la classificazione utilizzata dalla maggior parte dei registri
tumori, la nona revisione della classificazione internazionale delle
malattie (ICD-9), i tumori del parenchima renale sono individuati dalla
quarta cifra del codice ICD-9 189.0. Questo dettaglio, purtroppo, non
viene reso disponibile dalla maggior parte delle pubblicazioni di
epidemiologia descrittiva. [be]
Il carcinoma renale è un tumore frequente nei paesi occidentali (Figura
1). Il tasso annuale di incidenza nella popolazione mondiale maschile
varia tra 1 e 21 per 100.000 e in quella femminile tra 1 e 10. Nelle
diverse aree europee, il tasso annuale standardizzato varia tra
18/100.000 (Ovest Europa, uomini) e 7/100.000 (Sud Europa, donne). Ogni
anno, vengono diagnosticati in Europa circa 86.000 nuovi casi (1) e in
Italia 8.200 (5.600 uomini e 2.600 donne). Questi tumori rappresentano
il 3% di tutte le neoplasie nella popolazione italiana (1).

Figura 1 Tasso standardizzato di incidenza per carcinoma renale nella popolazione mondiale maschile (1)

Nel corso degli ultimi decenni, si è osservato un aumento nei paesi a
più alta incidenza. In Italia, per esempio l’incidenza è in crescita,
mentre la mortalità è in riduzione (Figura 2) (3,7). Il trend
sfavorevole di incidenza è probabilmente dovuto alla diffusione di
tecniche di imaging, che tuttavia hanno consentito maggior sensibilità
diagnostica ed un’anticipazione della diagnosi, con effetto positivo
sulle possibilità terapeutiche.

Figura 2 Andamento dell’incidenza per carcinoma renale in Italia, negli uomini (a) e nelle donne (b) (7)

Anche negli Stati Uniti, l’incidenza è aumentata negli ultimi decenni.
L’incremento è significativo per le lesioni localizzate e si osserva
solo un leggero aumento per i tumori diagnosticati in stadio localmente
avanzato o con metastasi a distanza (4). Si possono avanzare due
ipotesi: a) un aumento dell’incidenza dei tumori localizzati, per
l’aumentata capacità di diagnosi grazie alle metodiche più sensibili e
al loro impiego su più vasta scala, b) un aumento per la maggior parte
di lesioni localizzate, e cioè di tumori meno aggressivi.
Diversi studi autoptici hanno suggerito che il fenomeno sia anche reale.
Il più recente studio condotto su circa 6.000 autopsie ha permesso di
rilevare come numero di masse renali (benigne e maligne) e dimensioni
delle lesioni neoplastiche si siano ridotti nei due periodi di studio
1955-1960 e 1991-2000, probabilmente per l’aumentata capacità
diagnostica, prima della morte. Tuttavia, il tasso di lesioni occulte
maligne, rilevate alla sola autopsia, non si modificava
significativamente nel periodo, nonostante la migliorata abilità
diagnostica, suggerendo un reale aumento dell’incidenza (5).
Non va sottovalutato il reperto di carcinomi renali, che molto spesso è
fortuito in occasione di valutazioni di biopsie renali, nel caso per
esempio di trapianti d’organo (2).
L’incidenza del carcinoma renale aumenta con l’età (Figura 3). Circa il
60% dei carcinomi si osserva oltre i 65 anni ed il rischio di ammalarsi
di cancro renale è circa il doppio nei maschi rispetto alle femmine (1).

Figura 3 Incidenza per età e per sesso (1)

In Europa, la sopravvivenza per carcinoma renale è pari al 74% ad 1
anno, 64% a 3 anni e 59% a 5 anni (6). La sopravvivenza è migliore nei
pazienti giovani, di età compresa tra 15-45 anni ed è particolarmente
bassa in quelli di età > 75: a 5 anni, è rispettivamente pari al 75% e
28%. Vi è una discreta variabilità nelle diverse popolazioni europee:
infatti, la sopravvivenza a 5 anni è < 50% in Danimarca, Gran
Bretagna e Norvegia ed è > 60% in Austria, Germania, Francia,
Portogallo e Italia. Di nuovo, le differenze potrebbero essere dovute
alla diffusione delle più sofisticate tecniche diagnostiche e quindi, ad
un più efficace risultato terapeutico. La sopravvivenza a 5 anni dei
pazienti italiani è aumentata del 4.2%, tra la fine degli anni ’80 ed i
primi anni 2000 (7) ed è particolarmente influenzata dallo stadio alla
diagnosi. La probabilità cumulativa a 5 anni è solo del 12% per i
pazienti con metastasi a distanza, mentre è dell’80% nei casi con tumore
localizzato all’organo (8).
Tuttavia, non va trascurato che al miglioramento prognostico osservato
potrebbe contribuire una quota, sempre più rilevante, di lesioni
occulte, cioè di piccoli tumori che non si sarebbero mai manifestati in
vita in assenza di una migliorata attività diagnostica. Quest’ultima
comporta dunque un rischio, che sarebbe importante stimare e prevenire,
di sovra diagnosi e di conseguente sovra trattamento.

Prevalenza
La prevalenza è l’indicatore più importante per la pianificazione
sanitaria. E’ una misura che include i casi in vita, che hanno avuto una
diagnosi di carcinoma renale, cioè i pazienti con trattamento o con
follow-up clinico in corso ed i casi che possono essere considerati
guariti dalla malattia. Nella popolazione statunitense si stimavano al
2003 circa 230.000 casi di cancro renale, di cui poco più del 40% con
età > 70 anni (9). In Europa, è disponibile solo la prevalenza a 5
anni, vale a dire il numero di casi in vita che hanno avuto la loro
diagnosi 5 o meno anni prima della data indice. Dunque, al 2002 si
stimavano circa 260.000 casi di pazienti con cancro renale, cioè
soggetti che molto probabilmente erano più bisognosi di un intervento
sanitario, perché con un trattamento o follow-up clinico ancora in corso
(1).

Fattori eziologici
Tabacco
Il fumo di tabacco raddoppia il rischio di insorgenza di un carcinoma
del parenchima renale. Un terzo dei casi di carcinoma renale sarebbe
attribuibile al consumo di tabacco (10). Il rischio è tre volte più
elevato per i tumori della pelvi renale. Studi sia longitudinali che
casi-controllo hanno riportato una relazione dose-effetto negli uomini
(11). Un consumo di 20-40 pacchetti di sigarette l’anno (PA)
conferirebbe un rischio compreso tra 1.3 e 1.6, per consumi superiori a
40 PA il rischio aumenterebbe sino 9.3. Si osserverebbe inoltre una
riduzione del rischio negli ex-fumatori da più di 15 anni sino al 25%,
rispetto ai fumatori (10).

Sovrappeso e dieta
L’obesità è tra i fattori di rischio più importanti per il carcinoma
renale (12). L’aumento della prevalenza dell’obesità nella popolazione
occidentale potrebbe in parte spiegare l’aumento dell’incidenza del
carcinoma renale. Si è stimato che la proporzione di casi attribuibile
al sovrappeso ed all’obesità sia più del 30% in Europa e più del 40%
negli Stati Uniti (13,14). Una meta-analisi di studi longitudinali
(Figura 4) ha riportato una relazione dose-effetto: il rischio
aumenterebbe del 31% ogni 5 kg/m² di indice di massa
corporea. Il grasso corporeo influenza direttamente alcuni ormoni
circolanti, come insulina, IGF (insulin-like growth factor) ed
estrogeni, creando un ambiente che favorisce la carcinogenesi e che
limita l’apoptosi. Il grasso corporeo stimola anche la risposta
infiammatoria, che a sua volta è coinvolta sia nella fase di iniziazione
sia in quella di progressione di molti tumori. Inoltre, gli studi di
laboratorio confermano il ruolo dell’insulina e della leptina, l’ormone
che influenza il senso di sazietà, nel carcinoma renale.
In merito alla relazione tra dieta e carcinoma renale, il Fondo Mondiale
per la Ricerca sul Cancro (WCRF) www.dietandcancerreport.org, nel suo
ultimo rapporto su alimentazione e tumori, riporta il parere autorevole
del gruppo di esperti che ha revisionato ben 187 pubblicazioni
scientifiche sull’argomento. L’arsenico contenuto nell’acqua potabile
può essere causa di carcinoma renale. Poco più di una decina di studi
epidemiologici, tra cui 3 studi di coorte e 9 ecologici, riportano un
aumento del rischio per i livelli più alti di assunzione rispetto ai più
bassi. Secondo gli studi di coorte, il rischio relativo variava tra 1.1
e 2.8. L’arsenico è un cancerogeno per l’uomo
e causa anomalie cromosomiche. Contenuto nell’acqua potabile, viene
assorbito dal tratto gastrointestinale sia in forma organica sia in
forma metilata e viene eliminato attraverso le urine. Inoltre, il suo
metabolita sarebbe responsabile di stress ossidativi. L’arsenico può
modificare l’escrezione di porfirine nell’animale e nell’uomo.
Per bevande alcoliche, caffè, cereali, verdura, frutta, carne rossa,
latticini, vitamine A, C, E, retinolo e betacarotene, le evidenze per un
rischio od una protezione nei confronti del carcinoma renale sono
insufficienti.
Il gruppo di esperti del rapporto WCRF raccomanda quindi di mantenere un
corretto apporto calorico per tutta la vita. Per conoscere se il
proprio peso è in un intervallo accettabile è utile calcolare l’Indice
di Massa Corporea (IMC), che è ricavato dal peso in Kg diviso per
l’altezza in metri elevata al quadrato. L’intervallo raccomandabile
dovrebbe rimanere fra 21 e 23.

Figura 4 Indice di massa corporea e carcinoma renale: relazione dose-effetto da studi di coorte e caso-controllo

Esposizioni professionali
Anche se il carcinoma renale non può essere considerato una malattia
professionale, diversi studi hanno approfondito la relazione tra
esposizioni professionali e la sua insorgenza. La Tabella 1 riporta i
risultati della revisione della letteratura occupazionale tratta dal
progetto OCCAM (OCcupational CAncer Monitoring)
http://www.occam.it/mmg/index.php.
In tabella, sono indicati i settori produttivi a rischio, l’autore e l’entità del rischio.

Tabella 1 Settori di attività economica per i quali esiste
evidenza nella letteratura scientifica di rischio professionale per
carcinoma renale

Farmaci
Antinfiammatori come paracetamolo, aspirina e fenacetina sono stati
oggetto di diversi lavori scientifici. I forti consumatori di farmaci
contenenti fenacetina sono risultati a rischio di contrarre un cancro
della pelvi renale, mentre la relazione con l’adenocarcinoma del
parenchima renale è meno consistente (15). Gli studi positivi hanno
riportato valori di rischio variabili tra 2 e 3 e per forti consumatori,
ossia per assunzioni cumulative di 1.1 kg, quasi 6 (15).
Per gli antinfiammatori non a base di fenacetina (aspirina,
acetaminofene, altri non steroidei), le evidenze sono meno chiare. Lo
studio americano (16), che rileva un effetto per questi ultimi, riporta
complessivamente un rischio significativo di 1.6, con una relazione
dose-effetto. I forti consumatori sarebbero 2 volte e mezzo più a
rischio di quelli occasionali o dei non consumatori. Nessun rischio
viene riferito per gli assuntori di aspirina a scopo preventivo
cardiovascolare (16).
La somministrazione regolare di diuretici (idroclorotiazide e
furosemide) causa insorgenza di cancro renale nel ratto. Per l’uomo,
tuttavia, è difficile distinguere tra l’effetto degli antipertensivi e
quello dell’ipertensione arteriosa. Il grande studio longitudinale
condotto su circa 350.000 danesi ha permesso di indagare diverse classi
di antipertensivi (17). Lo studio riporta un rischio di 1.6, che si
riduce e diventa non significativo quando la terapia viene assunta da
più di 5 anni oppure in un elevato numero di prescrizioni, suggerendo
così la probabilità che il rischio sia dovuto più all’ipertensione che
ai diversi farmaci.

Radiazioni ionizzanti
L’impiego delle radiazioni ionizzanti per uso terapeutico rappresenta un
rischio soprattutto per l’insorgenza di tumori della pelvi renale.
L’eccesso di rischio è stato rilevato in seguito a trattamento per il
carcinoma della cervice uterina (18) e per pazienti trattati con ²²⁴ Radio per tubercolosi ossea e spondilite anchilosante (19).

Fattori ormonali e riproduttivi
Esiste una debole evidenza che fattori ormonali siano associati al
carcinoma renale. Un effetto protettivo è stato descritto in seguito ad
assunzione di anticoncezionali orali. Tre studi riportano un effetto
significativo, variabile tra 0.4 e 0.7 (11). In uno di essi, l’effetto
veniva dimostrato solo in non fumatrici e dopo 10 o più anni di
assunzione. Tre studi hanno invece descritto una relazione tra
isterectomia ed ovariectomia: il rischio variava tra 2.3 e 1.7 (11).

Patologie pregresse
L’ipertensione arteriosa può essere considerata un marcatore di rischio
più che un fattore di rischio per il carcinoma renale. Infatti, il
tumore, nella sua fase preclinica, può essere causa di ipertensione
arteriosa. Inoltre, è difficile separare l’effetto dell’ipertensione
arteriosa da quello del trattamento antipertensivo. La maggior parte
degli studi, tuttavia, ha riportato un aumento del rischio anche dopo
aver escluso gli anni (da 5 a 10) che precedevano la diagnosi di
carcinoma renale, cioè quando un tumore in fase preclinica o
asintomatica avrebbe potuto causare un aumento della pressione
arteriosa. Si ipotizza che la malattia ipertensiva possa causare
direttamente un danno renale o cambiamenti funzionali e metabolici, che
aumenterebbero la suscettibilità ai cancerogeni (20).
Pazienti in dialisi da lungo tempo sono a maggior rischio di carcinoma
renale. Più lungo è il periodo di dialisi, maggiore è il rischio di
contrarre il cancro. La degenerazione cistica causata dalla dialisi
predispone al cancro. Analogamente, alcuni studi hanno mostrato un
sostanziale incremento del rischio di malattia renale cistica acquisita e
cancro renale, in seguito a trapianto renale (22).

Familiarità
Esiste una predisposizione familiare e genetica allo sviluppo del
carcinoma renale. Una storia familiare di cancro renale è associata ad
un rischio 4 volte superiore rispetto a quello della popolazione
generale (9,23). I tumori renali ereditari non sono più del 2%. Le
sindromi di von Hippel Lindau e di Birth-Hodgg-Dube ed il carcinoma
papillare renale ereditario riconoscono una predisposizione genetica.
Questi tumori tendono a insorgere in giovane età (24).

BIBLIOGRAFIA

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22 Neuzillet Y, Lay F, Luccioni A, Daniel L, Berland Y, Coulange C,
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23 Schlehofer B et al. International renal-cell cancer study. VI. The
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24 Cohen HT, McGovern FJ. Renal-cell carcinoma. N Engl J Med 2005; 353(23):2477-90

2.0 CLASSIFICAZIONE ANATOMO-PATOLOGICA E CITOGENETICA

Le neoplasie del rene sono classificate secondo il sistema
redatto dall’Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS) nel 2004. Esso
rappresenta l’evoluzione di quello formulato a Heidelberg e Rochester
nel 1997. La classificazione OMS 2004 definisce numerosi sottotipi di
neoplasie, che presentano aspetti istopatologici, alterazioni genetiche e
comportamenti clinici distinti. Essa è pertanto assai importante per
l’inquadramento clinico e terapeutico, in particolare alla luce dei
nuovi approcci chirurgici e delle nuove terapie proposti per la cura
delle neoplasie renali. In questa classificazione sono inclusi sia
tumori benigni sia tumori maligni ed una categoria indicata come
“carcinoma a cellule renali inclassificabile”, a cui dovrebbero essere
assegnate quelle neoplasie che non rientrano in nessuna delle categorie
ben stabilite.

Istopatologia: classificazione delle neoplasie del rene secondo WHO 2004

Neoplasie a cellule renali
Carcinoma a cellule renali a cellule chiare
Carcinoma a cellule renali a cellule chiare multiloculare
Carcinoma a cellule renali papillare
Carcinoma a cellule renali cromofobo
Carcinoma dei dotti collettori del Bellini
Carcinoma a cellule renali midollare
Carcinoma con traslocazione Xp11
Carcinoma associato a neuroblastoma
Carcinoma mucinoso a cellule tubulari e fusate
Carcinoma a cellule renali inclassificabile
Adenoma papillare
Oncocitoma

Neoplasie metanefriche
Adenoma metanefrico
Adenofibroma metanefrico
Tumore stromale metanefrico

Neoplasie nefroblastiche
Residui nefrogenici
Nefroblastoma
Nefroblastoma cistico

Neoplasie mesenchimali
Sarcoma a cellule chiare
Tumore rabdoide
Nefroma mesoblastico congenito
Tumore renale ossificante dell’infanzia
Leiomiosarcoma
Angiosarcoma
Rabdomiosarcoma
Istiocitoma fibroso maligno
Emangiopericitoma
Osteosarcoma
Angiomiolipoma
Angiomiolipoma epitelioide
Leiomioma
Emangioma
Linfangioma
Tumore a cellule juxtaglomerulari
Tumore a cellule interstiziali della midollare
Schwannoma
Tumore fibroso solitario

Neoplasie miste mesenchimali ed epiteliali
Nefroma cistico
Tumore misto epiteliale e stromale
Sarcoma sinoviale

Neoplasie neuroendocrine
Carcinoide
Carcinoma neuroendocrino
Altro

Neoplasie ematopoietiche e linfoidi
Linfoma
Altro

Neoplasie a cellule germinali

Neoplasie metastatiche

Istopatologia

Carcinoma a cellule renali a cellule chiare
Il carcinoma a cellule renali a cellule chiare rappresenta circa il 75%
dei tumori renali ed è quindi la neoplasia più frequente. La neoplasia
si presenta macroscopicamente di colorito giallastro, talora con aree
emorragiche, necrotiche o parzialmente cistiche. La lesione può essere
sporadica od emergere all’interno di sindromi genetiche quali la
sindrome di Von Hippeal-Lindau, dove si possono trovare lesioni multiple
renali.
Microscopicamente, la cellula renale neoplastica si aggrega in modo
solido e ghiandolare, con pattern microacinare che mette in evidenza il
network finemente vascolare. La cellularità chiara deriva da un
artefatto, causato dalla routinaria procedura istologica che, rimuovendo
il glicogeno ed i lipidi all’interno dei citoplasmi li fa apparire
otticamente vuoti al microscopio ottico dopo colorazione con
ematossilina ed eosina. Le cellule possono talora, presentare citoplasma
granulare e questo può causare difficoltà diagnostiche, ma forma e
dimensioni cellulari sono d’aiuto come pure possono esserlo indagini
immunoistochimiche o di biologia molecolare. La trasformazione
sarcomatoide avviene nel 5% circa di tale neoplasia (1) ed è evento più
frequente nei tumori a cellule chiare, ma non esclusivo di questo
istotipo. Un cenno particolare meritano le forme a presentazione
cistica, tra le quali ve ne sono alcune assai poco aggressive (2) per le
quali potranno esser considerate in futuro opzioni di chirurgia così
detta nephron-sparing come avviene già ora per lesioni di piccole
dimensioni sia a cellule chiare sia di altro istotipo.
Il grading nucleare viene eseguito più comunemente seguendo la
classificazione di Furhman (Tabella 1), stratificando la morfologia
nucleare e la presenza di nucleoli da G1 (nucleo linfocita-simile) a G4
(voluminoso, atipico, polimorfo e con nucleoli evidenti).

Tabella 1 Gradazione secondo Fuhrman, 1982 (3,4)

Carcinoma a cellule renali di tipo papillare
Il carcinoma a cellule renali di tipo papillare rappresenta circa il
10-15% delle neoplasie del rene. Può presentarsi sia in forma
sporadica che multipla. Macroscopicamente si può presentare in forma
solida od avere una degenerazione necrotica centrale simil-cistica.
Microscopicamente la caratteristica principale è l’aggregazione
papillare con assi fibrovascolari con macrofagi e/o con necrosi
colesterinica (1). Nel 1997, Delahunt ed Eble (3) hanno descritto due
sottotipi di carcinoma papillare, il tipo 1 in cui la papilla presenta
un epitelio monostratificato, a citoplasma basofilo e con nuclei privi
di nucleoli evidenti ed il tipo 2, che è invece costituito da papille
rivestite da epitelio pseudo-stratificato, a citoplasma più eosinofilo e
con grado nucleare più elevato (4,6).

Carcinoma a cellule renali di tipo cromofobo
Il carcinoma a cellule renali di tipo cromofobo (5) rappresenta circa il
5% delle neoplasie del rene. Macroscopicamente, si presenta di colorito
brunastro o marrone. Microscopicamente, è caratterizzato da grandi
cellule poligonali con citoplasma chiaro con fine reticolatura e con
membrane cellulari prominenti. Nella varietà classica (7), queste
cellule sono comunemente associate a cellule più piccole con citoplasma
granulare eosinofilo. La variante eosinofila (8) del carcinoma cromofobo
è interamente composta da cellule intensamente eosinofile con membrana
cellulare prominente. Si possono riscontrare binucleazioni e
calcificazioni pulvirulente. Le cellule hanno nuclei
irregolari, talvolta sono binucleate. Possibile la trasformazione
sarcomatosa (5%).
Alla microscopia elettronica, il citoplasma delle cellule neoplastiche
appare ripieno di microvescicole e mitocondri con creste lamellari (1).

Carcinoma dei dotti collettori (Bellini)
Il carcinoma dei dotti collettori rappresenta meno dell’1% delle
neoplasie del rene (1,64). Macroscopicamente, si può presentare come una
massa mal definita, che coinvolge topograficamente il seno renale ed il
grasso peri-renale ed è di colorito biancastro. Microscopicamente, sono
presenti dotti irregolari e strutture papilliformi immerse in un
background di stroma desmoplastico con ampia infiltrazione di elementi
linfoidi e granulocitari. Sono frequenti le metastasi al momento della
presentazione.

Carcinoma a cellule renali con traslocazione Xp11

Il carcinoma a cellule renali con traslocazione Xp11 si presenta con le
caratteristiche macroscopiche di un carcinoma a cellule renali a cellule
chiare in giovani adulti. Si presenta con aree ad aggregazione di tipo
solido, alternantesi ad altre ad architettura papillare, con cellularità
a citoplasma chiaro e con calcificazioni sparse. Tali cellule esprimono
il fattore di trascrizione TFE3 (13).
E’ stato recentemente descritto un gruppo di tumori caratterizzato dalla
traslocazione t (6,11). Essi sono costituiti da tubuli e nidi di
cellule epiteliali neoplastiche di forma poligonale, con citoplasma
variabile da chiaro a granuloso e con nucleo rotondeggiante con nucleoli
evidenti, frammiste alle quali ve ne sono di più piccole aggregantesi
attorno a materiale ialino simil-membrana basale. Anche tali cellule
esprimono il fattore di trascrizione TFEB (15).
TFE3 e TFEB fanno
parte della famiglia di fattori di trascrizione Mi/TFE3 coinvolti nella
regolazione della crescita e della differenziazione.

Carcinoma a cellule renali dopo neuroblastoma
E’ un carcinoma che insorge in pazienti precedentemente affetti da
neuroblastoma. E’ costituito da cellule voluminose, a citoplasma
oncocitico e ad aggregazione solida e papillare (16,17).

Carcinoma a cellule fusate, mucinoso, tubulare
Le donne sono più affette dei maschi. Macroscopicamente, presenta
aspetto solido e colorito pallido giallastro e/o grigiastro con focali
aree di necrosi ed emorragia. E’ costituito da una commistione di
cellule epiteliali ad aggregazione tubulare, spesso allungata e da
cellule fusate all’interno di un background di materiale mixoide
mucinoso, in parte basofilo. Le cellule presentano taglia modesta e non
mostrano atipia cito-cariologica (17,18).

Carcinoma a cellule renali papillare a cellule chiare
Tali lesioni sono state inizialmente descritte in reni in fase terminale
(19,20), ma di recente sono state identificate anche in reni non in
fase terminale (20). Macroscopicamente si presentano solide.
Microscopicamente evidenziano aggregazione solido-trabecolare, in parte
cistica. Sono presenti strutture tubulari e papillari delimitate da
epitelio a cellularità chiara, con nucleo linfocita-simile polarizzato
verso il polo luminale della cellula.

Carcinoma associato a reni con malattia cistica acquisita
Tali lesioni neoplastiche sono diversificate sul piano morfologico e
molecolare dalle forme più usuali quali i carcinomi a cellule renali a
cellule chiare, papillari o cromofobi che possono peraltro insorgere in
tale contesto clinico (19).

Carcinoma renale inclassificabile
E’ una categoria diagnostica alla quale si dovrebbero assegnare i
carcinomi renali quando questi non si adattano a nessuna delle altre
categorie (1,64).

Adenoma papillare
E’ tumore con architettura papillare o tubulare di grado nucleare basso e diametro <= 5 mm (64).

Oncocitoma del rene
Neoplasia epiteliale benigna del rene, che rappresenta circa il 5% delle
neoplasie a cellule renali. Macroscopicamente, presenta aspetto solido,
colore brunastro e talora, tralci fibrotici con una cicatrice centrale
stellata. Microscopicamente, gli elementi epiteliali assumono aspetto
ossifilo, con nucleo regolare e nucleolo evidente ed una fine
trabecolatura vascolare. Possono essere presenti minute calcificazioni.
Nuclei bizzarri possono essere talora focalmente presenti (1,9).

Adenoma metanefrico
L’adenoma metanefrico è la neoplasia più frequente nel gruppo delle
neoplasie che derivano dal blastema metanefrico. Il 10% dei pazienti
affetti da tale neoplasia si presenta con policitemia vera.
E’ una neoplasia benigna ben circoscritta, di consistenza lievemente
sostenuta, colorito biancastro. Non è presente pseudocapsula.
E’ costituita da aggregati di elementi a fisionomia tubulare, papillari e
glomeruloidi e da cellule prive di atipie citologiche significative che
si sovrappongono. Si possono riscontrare calcificazioni (1).

Angiomiolipoma
L’angiomiolipoma è la neoplasia mesenchimale più frequente del rene.
Microscopicamente, si presenta come un nodulo ben circoscritto solido e
con colorito variabile giallo-brunastro. Può riscontrasi sia in forma
sporadica (12) che nella sindrome della Sclerosi Tuberosa (11).
E’ composto da una commistione di cellule a differenziazione adiposa e
leiomuscolare, quest’ultima comprendente sia elementi a fisionomia
fusata che epitelioide. La cellula epitelioide peri-vascolare (PEC) è
considerata la cellula di origine (10). I classici angiomiolipoma sono
benigni. Sono riportati in letteratura solo 3 casi di sarcoma (11)
sviluppati in un angiomiolipoma sporadico.

Angiomiolipoma epitelioide
E’ una neoplasia costituita da una proliferazione di cellule epitelioidi
con citoplasma granulare aggregantesi in aree solide frammiste spesso a
fenomeni di tipo emorragico. Talvolta, questi rari casi sono stati
inizialmente erroneamente diagnosticati come carcinomi di alto grado.
Circa 1/3 dei pazienti con angiomiolipoma epitelioide presentano
metastasi (11) a distanza.

Altri tumori
Sono tutti piuttosto rari; essi vanno ricordati soprattutto per la
necessità di porli in diagnosi differenziale con altre lesioni più
frequenti.

Genetica

Gli studi di genetica dei tumori renali hanno portato ad una miglior
comprensione dei meccanismi biologici responsabili del loro sviluppo e
della loro progressione. Sono state identificate differenti alterazioni
genetiche nei diversi sottotipi di neoplasie renali (22). Tali
alterazioni, sono utili oggi nel formulare una corretta diagnosi e
probabilmente in futuro, saranno necessarie a definire una più precisa
prognosi ed a selezionare appropriatamente i pazienti per differenti
opzioni terapeutiche.
I tumori renali si presentano usualmente come malattie sporadiche, ma
possono insorgere anche in forma familiare; nel primo caso il rene
presenta un tumore singolo, mentre nel secondo il rene o entrambi i reni
sono coinvolti da neoplasie multiple spesso bilaterali.
Nel carcinoma a cellule chiare renali,
l’alterazione altamente specifica è la delezione del cromosoma 3p, che è
stata mappata in corrispondenza di tre distinte regioni cromosomiche,
3p14 (gene FHIT), 3p21.3 e 3p25 (gene VHL) (21-23). Queste alterazioni
sono state riscontrate tanto nei tumori sporadici quanto in quelli
familiari. La mutazione del gene VHL è stata identificata esclusivamente
in questo tipo di tumore e non appare associata né al grado né allo
stadio tumorale (24,25).
La malattia di von Hippel-Lindau è una malattia autosomica dominante e
comprende angiomi retinici, emangioblastomi cerebellari, feocromocitomi,
cistoadenomi sierosi pancreatici, oltre che i carcinomi a cellule
renali chiare. In questa malattia un allele VHL malato viene ereditato,
mentre l’altro va incontro a inattivazione. Alterazioni a carico del
gene VHL appaiono essere responsabili di circa il 60% dei carcinomi a
cellule renali chiare (26-30).
Il carcinoma a cellule renali di tipo papillare
si caratterizza geneticamente per le trisomie, che riguardano i
cromosomi 3q, 7, 8, 12, 16, 17, 20 e per la perdita del cromosoma Y(31).
Queste alterazioni sono presenti tanto nelle forme solitarie che in
quelle multifocali ed è stato dimostrato che avvengono precocemente
nell’evoluzione della neoplasia. Sono state anche evidenziate differenze
tra le alterazioni che coinvolgono il carcinoma papillare di tipo 1 e
quello di tipo 2. Nel primo, si presentano con maggior frequenza
alterazioni a carico del cromosoma 17q; nel secondo, quelle a carico del
cromosoma 9p (32). Il proto-oncogene c-Met, localizzato sul cromosoma
7, codifica per il recettore dell’Hepatocyte Growth Factor/Scatter
Factor, che controlla la migrazione e l’invasività cellulare. Sono state
trovate delle mutazioni tanto nella forma ereditaria del tumore quanto
in carcinomi che si osservano sporadicamente. Infine, i pazienti affetti
dalla sindrome ereditaria “leiomiomatosi e carcinoma renale”, che si
caratterizza per un aumentato rischio di insorgenza di leiomiomi sia
cutanei che uterini e di carcinomi a cellule renali di tipo papillare di
tipo 2 in forma solitaria, presentano caratteristicamente
un’alterazione a livello del gene della fumarato-idratasi, trasmessa con
meccanismo autosomico dominante (33).
Le alterazioni cromosomiche caratteristiche osservate nel carcinoma a cellule renali di tipo cromofobo
sono le monosomie. Esse riguardano diversi cromosomi quali l’1, 2, 6,
10 e 17 (34). Raramente, si possono identificare polisomie attribuibili a
fenomeni di disgiunzione mitotica durante l’anafase. Sia la variante
classica sia quella eosinofila presentano le medesime monosomie, seppur
in percentuale diversa. La sindrome di Birt-Hogg-Dubè è una
genodermatosi, che si trasmette con modalità autosomica dominante e si
caratterizza per la presenza di fibrofolliculomi sulla cute del capo e
del collo, meno frequentemente di fibromi molli e tricodiscomi e di
cisti polmonari, che causano pneumotorace e tumori renali multipli (35).
Tra questi ultimi, il più comune è il cosiddetto “tumore ibrido”,
definito come una neoplasia che mostra aree di commistione tra il
carcinoma cromofobo e l’oncocitoma. Anche gli altri istotipi tumorali
possono insorgere in tale sindrome; in particolare il carcinoma a
cellule renali di tipo cromofobo con una frequenza del 35%, il carcinoma
a cellule renali chiare nel 9% dei casi, l’oncocitoma nel 5% e il
carcinoma a cellule renali di tipo papillare nel 2%. Il gene
responsabile di questa sindrome è stato localizzato sul cromosoma
17p11.2 e codifica per una proteina chiamata follicolina, il cui ruolo
non è completamente chiarito, ma sembra essere quello di un
oncosoppressore. Sebbene la progressione oncocitoma/carcinoma a cellule
renali di tipo cromofobo sia stata suggerita sulla base dei dati
ottenuti dallo studio dei tumori renali di pazienti con la sindrome di
Birt-Hogg-Dubè, altre informazioni, ottenute dallo studio delle forme
sporadiche di tali neoplasie nonché delle lesioni osservate nelle
oncocitosi renali in pazienti senza tale sindrome, non sono in accordo
con tale ipotesi (35-37).
Pochissimi studi genetici sono stati eseguiti sul carcinoma a cellule renali dei dotti collettori
ed hanno evidenziato nel 60% dei casi, una perdita di eterozigosi in
corrispondenza del cromosoma 1p32.1-32.2 nonché la presenza di monosomie
a carico dei cromosomi 1, 6, 14, 15 e 22 (39,40).
L’oncocitoma del rene da un punto di vista
genetico, può essere distinto in tre diverse categorie; la più numerosa è
quella composta da tumori privi di anomalie cromosomiche, la seconda è
quella caratterizzata dalla perdita di uno dei bracci o dell’intero
cromosoma 1, mentre la terza esprime anomalie della porzione 11q13, con
traslocazione o duplicazione (34,41,42).
Non sono state riscontrate consistenti anomalie genetiche nell’adenoma
metanefrico (43). Comunque, è opportuno ricordare che né in tale forma
né nel carcinoma a cellule fusate, mucinoso, tubulare che con frequenza
entrano in diagnosi differenziale con il carcinoma a cellule renali di
tipo papillare di tipo 1, sono state evidenziate le trisomie dei
cromosomi 7 e 17 e la perdita del cromosoma Y, che tanto caratterizzano
geneticamente quest’ultimo (44).
L’angiomiolipoma è la neoplasia mesenchimale
che si osserva più frequentemente nel rene e può entrare, in particolare
nella sua variante epitelioide, in diagnosi differenziale con il
carcinoma renale. Anche questa neoplasia può insorgere in forma
sporadica e familiare nella sindrome della Sclerosi Tuberosa.
Quest’ultima è caratterizzata da ritardo mentale, crisi epilettiche e
lesioni tumorali e simil-tumorali quali angiomiolipomi, tumori a cellule
giganti subependimali, angiofibromi cutanei, rabdomiomi cardiaci,
linfangioleiomiomatosi e iperplasia micro nodulare multifocale dei
pneumociti. Tale sindrome è dovuta alla perdita di uno dei due geni TSC1
e TSC2 localizzati rispettivamente sul cromosoma 9 (9q34) e 16
(16p13.3) (12,45-49).
I carcinomi renali con traslocazione Xp11
presentano differenti tipi di traslocazione che coinvolgono questa
regione cromosomiale; le più comuni sono: t(X;1) (p11.2; q21) e t(X;17)
(p11.2; q25) (12,50,51).

Istopatologia: stadiazione delle neoplasie del rene

Avendo l’obiettivo di descrivere le basi scientifiche su cui fondare la
costituzione di linee guida per le neoplasie renali dopo gli schemi
classificativi e tassonomici, attenzione particolare deve essere posta
alla stadiazione patologica dei tumori del rene, attività che risente
molto dei metodi di esame e degli schemi di campionamento.
La stadiazione patologica attualmente viene eseguita secondo lo schema
TNM/UICC 2002 (vedi cap. 3), ma questo schema presenta vari problemi e
difficoltà, che si spera possano venire superati almeno
in parte con la prossima revisione. Si deve tener presente che alcuni
dettagli possono essere valutati solo grazie all’esecuzione di un esame
macroscopico accurato con campionamento idoneo e sufficiente per una
valutazione non solo dell’istotipo e del grado, ma anche dei rapporti
della lesione con le strutture extraparenchimali e perinefriche,
(connettivo adiposo perirenale e del seno renale, surrene, vasi
sanguiferi, via escretrice, linfonodi). La mole di lavori riguardanti la
stadiazione patologica dei tumori del rene rendono conto di quanto
questo sia un argomento dibattuto ed in rapida evoluzione. Quindi, in
questo capitolo saranno discussi solo gli aspetti che dovrebbero essere
considerati per eseguire una buona valutazione dello stadio patologico.
Poiché molti di essi sono ancora controversi, sarà molto utile
descriverli nel report ed includerli in banche dati, così da poterne
valutare il significato su ampie casistiche nel prossimo futuro.

Il connettivo perinefrico e del seno renale

L’infiltrazione di queste strutture determina l’assegnazione dello
stadio pT3a (vedi cap. 3). Accanto a casi assolutamente semplici per
l’estesa e chiara commistione di grasso e cellule neoplastiche, ve ne
sono altri di difficile interpretazione a causa della tendenza di molti
tumori a presentarsi esofitici rispetto al profilo renale, restando
tuttavia separati dal grasso da una pseudo-capsula più o meno spessa.
L’esecuzione da parte del patologo di prelievi multipli includenti il
punto di passaggio tra neoplasia e parenchima conservato può servire ad
individuare, nella parte normale, la capsula renale propria, così da
seguirla per evidenziarne l’eventuale superamento nel tratto interessato
da neoplasia. Anche, anzi soprattutto, in corrispondenza del seno
renale il problema consiste in un campionamento adeguato, che solo
recentemente viene routinariamente eseguito in tutti o quasi tutti i
Centri. Si consideri comunque, che quella del seno (52-54) è la via che
spesso consente l’estensione extrarenale della neoplasia, perché su
questo versante manca la capsula propria del viscere.

Il surrene
La sua infiltrazione è assegnata dall’attuale TNM allo stadio pT3a.
Questa assegnazione ha ricevuto molte critiche e studi diversi hanno
fornito risultati contrastanti, sebbene appaia sempre più chiaro il
fatto che l’infiltrazione surrenalica sia la peggiore condizione (54)
tra quelle previste per lo stadio pT3 e che quindi, questa condizione
meriterebbe almeno una voce di staging a sé stante, secondo alcuni
persino pT4a (55) (vedi cap. 6.1). In attesa che tali dubbi siano
chiariti, è opportuno che venga descritta puntualmente l’infiltrazione
surrenalica e che ne venga riportata non solo la presenza/assenza ma
anche la modalità, ossia lo stato del connettivo interposto. Infatti,
alcuni ritengono che, qualora non possa essere dimostrata
un’infiltrazione diretta, sia lecito sospettare una metastasi.

La via escretrice
Il significato prognostico dell’infiltrazione della via urinaria è
tuttora controverso, sicché si trovano in letteratura autori che
affermano (56) ed altri che negano (57,58) tale significato, che
peraltro sembra più rilevante in lesioni pT1 o pT2. In attesa di
ulteriori dati di letteratura è opportuno, anche se non obbligatorio,
che il patologo indichi nel suo report se tale infiltrazione è presente o
meno.

I vasi sanguiferi
La loro eventuale infiltrazione (59) deve essere ricercata con cura;
l’infiltrazione di vasi provvisti di parete muscolare, anche se
intra-renali, è parametro sufficiente per assegnare lo stadio pT3b;
l’angioinvasione di vasi minori, come pure la loro embolizzazione ha
invece significato prognostico negativo per il tumore del rene così come
per altre neoplasie.

I linfonodi
La ricerca nel grasso dell’ilo deve essere accurata; tanto dall’ilo
quanto dalle sedi prossime ai grossi vasi, normalmente si ottengono più
linfonodi quando il patologo riceve i campioni da linfoadenectomia
separati rispetto a quando quest’ultima viene eseguita en bloc. E’ stato
evidenziato da alcuni autori come non solo il numero totale, peraltro
con cut-off N1/N2 diverso da quello ora in uso, ma anche la densità
linfonodale siano critiche nelle valutazioni prognostiche (60).

Aspetti particolari

Enucleoresezioni, tumorectomia
Oggi, si stanno sempre più affermando tecniche chirurgiche conservative;
i lavori più recenti (61) indicano come basso il rischio di recidiva
locale relativamente allo stato del margine chirurgico (probabilmente
incide maggiormente la multifocalità); diversamente dal passato, quando
l’intervento era quasi sempre la nefrectomia radicale, oggi sono
frequenti i campioni da nefrectomia parziale, enucleo-resezione e
tumorectomia; in tutti questi casi, occorrerà porre particolare
attenzione alla valutazione dei margini anche se è stato evidenziato
(62) come anche un minimo spessore di tessuto indenne sia sufficiente
per una sicurezza di radicalità.

La biopsia della massa renale
Per molti anni, la biopsia delle masse renali è stata sconsigliata e di
fatto non eseguita a causa dei rischi di seeding e di emorragia;
l’evoluzione tecnica delle procedure e dei materiali ne consente oggi
l’esecuzione senza rischi (63), anche se in situazioni selezionate.

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3.0 FATTORI PROGNOSTICI

I principali fattori prognostici in grado di predire il rischio
di recidiva e/o progressione a distanza e la sopravvivenza dei pazienti
con carcinoma renale (RCC) possono essere classificati in clinici, di
laboratorio, anatomici, istologici e molecolari (1).
Nel corso degli ultimi anni, con l’obiettivo di aumentare l’accuratezza
prognostica, è stata creata una serie di modelli matematici basati
sull’integrazione delle principali variabili di tipo clinico e/o
patologico (2). Sebbene il loro utilizzo nella pratica clinica non sia
ancora molto diffuso, alcuni di questi sistemi vengono proposti come
importanti strumenti per la razionalizzazione del follow-up dei pazienti
sulla base del diverso rischio di progressione (3) e per il
miglioramento della selezione dei pazienti da arruolare nell’ambito di
nuovi studi clinici randomizzati (4).

Variabili cliniche
Tra le variabili cliniche, emerge il ruolo prognostico di età,
performance status e modalità di esordio della neoplasia. Ad oggi, pochi
studi hanno valutato il significato prognostico dell’età; le maggiori
evidenze sono riconducibili ad un recente studio multicentrico, che ha
dimostrato come i pazienti più giovani presentino neoplasie di stadio e
grado più basso e con istotipo più favorevole rispetto ai pazienti più
anziani. In questo studio, l’età <= 40 anni è risultata una variabile
in grado di predire una più favorevole sopravvivenza causa-specifica,
anche in maniera indipendente dagli altri parametri clinici e patologici
tradizionali (5). La classificazione ECOG e quella di Karnofsky sono i
due sistemi maggiormente utilizzati per l’assegnazione del performance
status nei pazienti con RCC. Il valore prognostico del performance
status ECOG è stato ampiamente confermato nell’ambito di casistiche
multicentriche internazionali di pazienti sottoposti a nefrectomia
parziale o radicale per RCC sia localizzato sia metastatico (6) (Tabella
1).

Tabella 1 Performance Status ECOG

Il performance status di Karnofsky (PSK) è maggiormente utilizzato
nell’ambito di studi clinici che valutano l’efficacia della terapia
medica sistemica nel trattamento della malattia metastatica. In
particolare, il PSK è in grado di predire la sopravvivenza sia dei
pazienti sottoposti a trattamento di prima linea per RCC metastatico
(7), che dei pazienti con malattia avanzata sottoposti ad un trattamento
di seconda linea (8).
In relazione alla differente modalità di
esordio, i pazienti con RCC possono essere classificati in tre gruppi a
differente prognosi. I pazienti asintomatici (S1), presentano una
sopravvivenza causa-specifica significativamente migliore rispetto a
quelli con esordio sintomatico (S2-3). Inoltre, studi multicentrici più
recenti hanno evidenziato come i pazienti con presenza iniziale di
sintomi locali (ematuria, dolore lombare, massa palpabile) abbiano una
sopravvivenza causa-specifica a 5 e 10 anni significativamente migliore
rispetto ai pazienti con sintomi sistemici (astenia, marcato calo
ponderale, febbre o sintomi dovuti alla presenza di metastasi)
all’esordio (6).
Sebbene sia il performance status ECOG che la presenza di sintomi siano
variabili predittive indipendenti della sopravvivenza causa-specifica,
Karakiewicz et al. hanno recentemente dimostrato come queste variabili
cliniche non apportino un sostanziale miglioramento all’accuratezza
prognostica di modelli matematici, che includono le principali variabili
di tipo patologico (6).

Variabili di laboratorio
I principali parametri di laboratorio studiati come fattori prognostici
dei pazienti con RCC sono la velocità di eritrosedimentazione (VES),
la conta delle piastrine, i livelli di proteina C reattiva, i livelli
ematici di Calcio, di emoglobina e di Lattico-deidrogenasi (LDH).
Sengupta et al. hanno dimostrato che valori elevati di VES si associano
ad un andamento prognostico significativamente più sfavorevole nel
sottogruppo di pazienti con RCC a cellule chiare. Il valore
predittivo indipendente di VES non è stato confermato nella
sottopopolazione di pazienti con RCC ad istotipo papillare o cromofobo
(9).
Per quanto riguarda la conta delle piastrine, valori > 450 piastrine/mm³
sono stati associati ad un significativo peggioramento della prognosi
sia nei pazienti con RCC localizzato che in fase metastatica (10).
Il significato prognostico sfavorevole dei livelli corretti di calcio
> 10 mg/dl; valori di emoglobina inferiori ai parametri di
riferimento e dosaggi di LDH 1,5 volte superiori alla norma sono stati
osservati soprattutto nei pazienti sottoposti a terapia di prima o
seconda linea per RCC in fase metastatica (7,8).

Fattori prognostici anatomici
I fattori prognostici di tipo anatomo-patologico sono rappresentati
dalle dimensioni della neoplasia, estensione del tumore primitivo (T),
coinvolgimento dei linfonodi loco-regionali (N) e presenza di metastasi a
distanza (M). L’insieme di queste informazioni è contemplato nella
classificazione Tumour Nodes Metastasis (TNM), un sistema di stadiazione
dinamico, progressivamente aggiornato nel corso degli anni sulla base
delle nuove evidenze provenienti dalla letteratura.
La Tabella 2 riassume l’ultima versione del TNM pubblicata nel 2002 (11) (Tabella 2).

Tabella 2 Stadiazione dei tumori del rene (TNM, 2002)

La sopravvivenza causa-specifica a 5 anni varia dall’ 88 al 99% negli
RCC pT1, dal 70.5 all’82% nei pT2, dal 10 al 60% nei pT3 e fino al 20%
nei pT4. Inoltre, nei pazienti con malattia metastatica la sopravvivenza
causa-specifica a 5 anni varia dal 10 al 30% dei casi (12).
Numerosi aspetti della suddetta classificazione rimangono al momento
controversi sia per quanto riguarda le neoplasie localizzate (T1-2) sia
per quelle localmente avanzate (T3-4) e con coinvolgimento linfonodale
(N1-2) (12).
Sebbene l’attuale TNM sia in grado di stratificare appropriatamente i
pazienti con RCC localizzati (T1-2) (13), molti autori hanno suggerito
una diversa suddivisione sulla base di un criterio dimensionale. Uno
studio multicentrico europeo condotto su 1.138 pazienti con follow-up
mediano di 87 mesi ha identificato nella dimensione di 5.5 cm il
migliore cut-off in grado di identificare pazienti con RCC a prognosi
differente (14). Più recentemente, altri autori hanno sottolineato la
necessità di una riclassificazione dei pazienti in stadio T2 utilizzando
il cut-off di 10 cm (15) o di 11 cm (16). Per quanto riguarda le
neoplasie localmente avanzate (T3-4), il TNM classifica come pT3a un
insieme piuttosto eterogeneo di neoplasie caratterizzate
dall’infiltrazione del grasso perirenale, del grasso ilare e del surrene
omolaterale. I dati della letteratura dimostrano come i pazienti con
neoplasia infiltrante per contiguità il surrene omolaterale abbiano una
sopravvivenza causa-specifica significativamente peggiore rispetto a
quella dei pazienti con infiltrazione del grasso perirenale e simile a
quella dei pazienti con neoplasia estesa oltre la fascia di Gerota
(17-19). Più controverso è il significato prognostico attribuito
all’infiltrazione del grasso del seno renale. Thompson et al. hanno
osservato una prognosi peggiore nei pazienti con coinvolgimento del
grasso del seno renale rispetto a quella dei pazienti con infiltrazione
del grasso perirenale (20). Al contrario, più recentemente Margolius et
al. non hanno riscontrato nessuna differenza significativa in termini di
sopravvivenza tra le due categorie di pazienti (21). Inoltre, Lam et
al. hanno recentemente sottolineato come la prognosi dei pazienti con
infiltrazione del grasso perirenale potrebbe essere influenzata anche
dalle stesse dimensioni del tumore. In particolare, pazienti con
neoplasie pT3a di dimensioni patologiche <= 7 cm presenterebbero una
sopravvivenza più favorevole rispetto a quelle di dimensioni maggiori
(22).
Per quanto riguarda i pazienti con invasione dell’asse vascolare venoso
(pT3b-c), i dati recenti di uno studio multicentrico europeo hanno
confermato una sopravvivenza sovrapponibile tra i pazienti con sola
invasione della vena renale e della vena cava inferiore
sottodiaframmatica. Al contrario, una sopravvivenza causa-specifica
significativamente peggiore è stata riportata per i pazienti con
invasione della vena cava inferiore sovradiaframmatica (23). Tuttavia,
il parametro più importante da considerare come fattore anatomico in
grado di peggiorare sensibilmente la prognosi dei pazienti con
estensione neoplastica all’asse venoso è rappresentato dalla
contemporanea presenza di un’infiltrazione del grasso perirenale o di
un’invasione per contiguità del surrene omolaterale (18,21,23).
Fino ad oggi, i dati riportati in letteratura non hanno riconosciuto un
valore prognostico indipendente all’infiltrazione della via escretrice
(24,25). Solo recentemente, Klatte et al. hanno dimostrato, in una serie
di 519 pazienti sottoposti a nefrectomia, un valore indipendente
dell’invasione della via escretrice nel predire la sopravvivenza libera
da progressione (25).
I pazienti con coinvolgimento dei linfonodi regionali presentano
percentuali di sopravvivenza significativamente peggiori rispetto ai
pazienti con malattia confinata, ma migliori rispetto a quelli con
metastasi a distanza (26). I pazienti con linfonodi positivi vengono
attualmente classificati in due sottogruppi, sulla base
dell’interessamento di un singolo linfonodo coinvolto (N1) o di un
numero maggiore (N2). Tuttavia, molti dati della letteratura recente
hanno evidenziato come a questa suddivisione non corrisponda una
differente prognosi (27,28). La positività di minimo 4 linfonodi o del
60% dei linfonodi asportati (28) o la presenza di un’invasione
extranodale della metastasi (29) sono i parametri proposti per
migliorare la stratificazione prognostica dei pazienti con metastasi
linfonodali.

Fattori prognostici istologici
La classificazione WHO del 2004 (vedi cap. 2) distingue una serie di
carcinomi renali sulla base delle loro differenti caratteristiche
morfologiche, molecolari e genetiche. Gli istotipi più frequenti sono
rappresentati dai carcinomi renali a cellule chiare, dai carcinomi
papillari e dai cromofobi. Tra gli istotipi meno frequenti, vengono
considerati il carcinoma dei dotti collettori, il carcinoma midollare
renale, il carcinoma con traslocazione Xp11, il carcinoma associato al
neuroblastoma, il carcinoma mucinoso, il carcinoma tubulare e quello a
cellule fusate (30). La maggioranza dei dati clinici disponibili si
riferiscono ai tre principali istotipi tumorali.
In particolare, gli RCC papillari e cromofobi presentano uno stadio
patologico ed un grading istologico più favorevole rispetto agli RCC a
cellule chiare ed hanno una minore probabilità di dare metastasi a
distanza (27,31,32). Inoltre, gli RCC a cellule chiare hanno una
sopravvivenza causa-specifica significativamente peggiore rispetto agli
RCC papillari e cromofobi. Al contrario, non sono state riportate in
letteratura differenze significative nella sopravvivenza tra i carcinomi
papillari ed i cromofobi (33,34). La percentuale di sopravvivenza
causa-specifica a 5 anni varia tra il 43 e l’83% per gli RCC a cellule
chiare; tra il 61 ed il 90% per gli RCC papillari e tra l’80 ed il 100%
per i cromofobi (33). Il dato che al momento rimane maggiormente
controverso è il valore predittivo indipendente dell’istotipo tumorale
rispetto agli altri fattori prognostici tradizionali. Nel 2003 Cheville
et al. dopo revisione dei preparati istologici relativi a 2.528 pazienti
sottoposti a nefrectomia radicale o parziale presso la Mayo Clinic,
hanno attribuito all’istotipo tumorale un significato prognostico
indipendente rispetto allo stadio patologico o al grading nucleare (33).
I risultati di un successivo studio multicentrico, che analizzava 4.063
pazienti sottoposti a nefrectomia per RCC non hanno confermato i
risultati della Mayo Clinic. Infatti, solo lo stadio patologico, il
grading nucleare di Fuhrman ed il performance status ECOG sono risultate
essere le variabili in grado di predire in modo indipendente la
sopravvivenza causa-specifica dei pazienti (31).
Il principale limite di quest’ultimo studio è rappresentato dalla
mancata revisione centralizzata dei preparati istologici. In
particolare, un 20% delle neoplasie originariamente definite come
papillari sono state successivamente riclassificate come RCC a cellule
chiare (32). In termini prognostici, i dati riportati in letteratura
sottolineano come la sopravvivenza causa-specifica a 5 anni dei pazienti
con RCC papillare negli studi in cui è stata effettuata una revisione
dei preparati varia tra l’80 ed il 90% (32,33), mentre nello studio di
Patard et al. è pari al 70% (31). L’elevata concordanza osservata tra le
diagnosi originali e quelle dopo revisione relativamente ai casi
operati dopo la divulgazione della classificazione di
Heidelberg-Rochester consente di affermare che questa discrepanza
nell’ambito degli studi più recenti o prospettici è da considerarsi poco
rilevante. Un altro aspetto che sul piano statistico può mascherare il
valore predittivo indipendente della classificazione istologica è
rappresentato dalla predominanza dei casi e del numero di eventi
registrati nell’ambito degli RCC a cellule chiare, rispetto alle altre
sottopopolazioni ad istotipo papillare e cromofobo (27).
Inoltre, la definizione dell’istotipo tumorale appare sempre più
rilevante anche nella prospettiva di un corretto utilizzo di altri
fattori prognostici quali il grading nucleare e la necrosi coagulativa.
La classificazione di Fuhrman (vedi cap. 2) rappresenta il sistema
maggiormente utilizzato negli Stati Uniti ed in Europa per assegnare il
grading nucleare degli RCC. Questo sistema distingue gli RCC in 4
differenti gradi sulla base delle dimensioni e della morfologia del
nucleo e della presenza o assenza dei nucleoli. Il valore predittivo
indipendente del grading nucleare di Fuhrman è stato confermato in
numerosi studi clinici recenti (35). In molte delle serie disponibili,
le differenze prognostiche sono state ottenute dopo accorpamento di due o
tre categorie di pazienti e questo dato è stato per lungo tempo
considerato come un potenziale limite del sistema di Fuhrman (35). Un
recente studio multicentrico ha dimostrato che le differenti modalità di
accorpamento dei 4 gradi che corrispondono alla classificazione di
Fuhrman non influenza l’accuratezza prognostica (36). La stratificazione
dell’informazione prognostica relativa al grading nucleare sulla base
del differente istotipo tumorale delle neoplasie analizzate ha portato
alla conclusione che questo sistema fornisce una valida informazione
prognostica solo se applicato ai tumori a cellule chiare. Al contrario,
esistono dati recenti della letteratura che tendono a riconsiderare la
correttezza dell’applicazione del grading nucleare di Fuhrman
nell’ambito degli RCC ad istotipo papillare (37) e a negarla in quelli a
istotipo cromofobo (38).
La necrosi coagulativa si osserva con maggiore frequenza proprio nei
pazienti con RCC ad istotipo papillare, in confronto con quelli ad
istotipo a cellule chiare o cromofobi. Tuttavia, il valore predittivo
indipendente della necrosi coagulativa è stato dimostrato solo nei
pazienti con RCC a cellule chiare (39-41). Anche nei pazienti con RCC ad
istotipo cromofobo, il riscontro all’esame istologico di un quadro di
necrosi coagulativa potrebbe predire una maggiore aggressività di queste
neoplasie (42). Tuttavia, altri studi sono arrivati a conclusioni
diverse, non confermando il valore prognostico della necrosi coagulativa
(43,44). Le differenze principali nei risultati degli studi sono
probabilmente imputabili alla mancata standardizzazione della
definizione di necrosi coagulativa.
Un altro parametro istologico in grado di influenzare negativamente la
prognosi dei pazienti con RCC è il riscontro istologico di una
differenziazione sarcomatoide. La sopravvivenza causa-specifica dopo 2
anni dal trattamento chirurgico nei pazienti con differenziazione
sarcomatoide è risultata pari al 30%, al 40% ed al 25% in relazione
all’istotipo a cellule chiare, papillare o cromofobo. Nei pazienti senza

differenziazione sarcomatoide le corrispondenti percentuali sono
risultate rispettivamente pari all’84%, al 96%, ed al 96% (28).

Fattori prognostici molecolari
Il miglioramento delle conoscenze nell’ambito dei meccanismi molecolari
implicati nella genesi e nello sviluppo del carcinoma renale ha
contribuito negli ultimi anni ad identificare alcuni marcatori
molecolari ed a studiarne il loro potenziale impatto prognostico. Al
momento attuale, viene studiato il valore prognostico di circa 100 geni o
proteine tra cui molecole di adesione (Cadherin-6, E-cadherin,
MUC1/EMA, ICAM-1, VCAM-1, ELAM-1, KSA), molecole stimolanti risposte
immuno soppressive (HLA class I, interleukin-6, interleukin-8, IP-10,
MIG, MIP-1ß, B7-H1, B7-H4, CD44), recettori dei fattori di crescita
(VEGFR-3, TGFßR-II), molecole indotte dall’ipossia (CAIX, CAXII, CXCR-4,
HIF-1α, VEGF, IGF-I), marcatori di proliferazione (Ki-67, PCNA,
Ag-NORs) e proteine implicate nella regolazione del ciclo cellulare
(p53, bcl-2, PTEN, Cyclin A, Akt, p27).
L’Anidrasi carbonica IX (CAIX) è uno dei fattori molecolari al momento
maggiormente studiati. Sebbene CAIX sia espressa in maniera molto
limitata nel contesto del parenchima renale normale, risulta
iperespressa nel 95% dei carcinomi a cellule chiare e nel 50% dei
papillari. Alcuni autori hanno dimostrato il ruolo di CAIX nel predire
la sopravvivenza causa-specifica dei pazienti con carcinoma a cellule
chiare. In una delle serie più numerose disponibili, Bui et al. hanno
dimostrato come la ridotta espressione di CAIX (< 85%) nel tessuto
tumorale di 321 pazienti sottoposti a nefrectomia era un fattore
prognostico indipendente dallo stadio tumorale, dal grado e dal
performance status (45). Inoltre, i livelli più elevati di espressione
di CAIX possono far predire una più efficace risposta alla immunoterapia
nei pazienti con malattia metastatica (46) (vedi cap.7.4). Tuttavia, i
risultati precedenti non sono stati confermati da un recente studio, che
ha analizzato 730 pazienti con carcinoma a cellule chiare. In questa
analisi, il CAIX non è risultato significativo all’analisi multivariata
non confermando il suo valore prognostico indipendente (47).
Alcuni studi hanno recentemente valutato il ruolo prognostico delle
proteine B7-H1 e B7-H4, membri della super-famiglia delle
immunoglobuline. In particolare B7-H1, associata alle cellule NK, attiva
le cellule T, mentre B7-H4 è espressa nelle cellule T attivate. In
particolare, Thompson et al. hanno evidenziato come B7-H1 sia espresso
in circa il 37% dei pazienti con RCC a cellule chiare. Questi pazienti
hanno una probabilità di morire per il tumore 4.5 volte maggiore,
indipendentemente dall’informazione proveniente dagli altri parametri
prognostici tradizionali (48). Simili risultati sono stati riportati
valutando l’espressione di B7-H4 sul pezzo operatorio (48). Nei prossimi
anni, ulteriori studi sul pezzo operatorio potranno consentire
l’identificazione di marcatori prognostici e predittivi di risposta al
trattamento per permettere terapie personalizzate (49,50).

Sistemi prognostici integrati
La Tabella 3 riassume i fattori prognostici inclusi nei principali
sistemi integrati utilizzati per predire il rischio di progressione o la
sopravvivenza dei pazienti con RCC localizzato o metastatico (Tabella
3) (2). I dati della letteratura hanno evidenziato come l’integrazione
di più variabili predittive in un unico sistema comporti un incremento
significativo dell’accuratezza prognostica. Per tale motivo, è
presumibile che i sistemi integrati possano diventare nel prossimo
futuro gli strumenti di principale utilizzo per la pianificazione del
follow-up post-operatorio, per il counseling dei pazienti e per la
definizione dei criteri per l’inclusione e la valutazione dei risultati
degli studi clinici.
Tuttavia, al momento attuale, la disponibilità di più di un sistema
integrato, l’eterogenicità delle variabili cliniche e/o patologiche
incluse, l’assenza di studi di comparazione che dimostrino l’eventuale
superiorità dell’uno rispetto all’altro e la loro complessità di
utilizzo giustificano la loro scarsa diffusione nella pratica clinica.

Tabella 3 Principali sistemi integrati predittivi della sopravvivenza nei pazienti con carcinoma renale parenchimale (2)

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4.0 QUADRO CLINICO ED EFFETTI REMOTI

Il carcinoma renale (RCC) costituisce l’85% di tutte le
neoplasie renali primitive: l’incidenza massima si colloca tra la VI e
la VII decade di vita ed il rapporto maschio/femmina è di 2:1.
I sintomi ed i segni con cui si manifesta sono tardivi, espressione di invasione locale o di metastasi a distanza.
La posizione anatomica del rene è la principale responsabile del ritardo
con cui compare la sintomatologia tradizionale. Il tessuto adiposo
entro la Fascia di Gerota e nel retroperitoneo conferisce protezione ai
visceri e alle strutture somatiche circostanti il rene, rendendo tardivo
il loro interessamento e quindi, la comparsa di dolore persistente o di
una tumefazione palpabile.
In oltre il 50% dei casi, il tumore è diagnosticato quando è ancora
clinicamente silente, a seguito di un esame ecografico, di una TAC o una
RMN, eseguite per altri motivi. In un numero ridotto di casi, può
essere svelato dalla comparsa di una sindrome paraneoplastica (1).
La triade sintomatologica classica è costituita da dolore, che compare
solamente quando la neoplasia invade le strutture o gli organi
circostanti o quando ostruisce il deflusso dell’urina con coaguli
secondari a fenomeni emorragici, da ematuria e massa palpabile al
fianco. Secondo dati storici questi sintomi sono presenti
contemporaneamente nel 10% dei casi (2) e, quando ciò accade, sono
indice di una neoplasia in fase avanzata.
Più frequente è la presenza di uno o due di questi sintomi o segni
obiettivi e quelli più comuni sono il dolore al fianco e l’ematuria
presenti in circa il 40% dei casi (3).
L’ematuria macroscopica compare nel 35-60% dei casi (4,5) ed essendo
vissuta con allarme dal paziente, è spesso il motivo della sua
presentazione allo specialista. Il sanguinamento urinario legato al RCC
può comparire in un singolo episodio, ma può anche permanere per giorni.
Il dato clinico più suggestivo è la sua uniformità durante tutta la
minzione (ematuria totale monosintomatica). Quando un tumore renale si
accompagna ad ematuria, questo è indice di infiltrazione della via
escretrice. Secondo alcuni, tale situazione è da considerarsi una
controindicazione relativa al trattamento mediante nephron-sparing
surgery.
L’ematuria è più frequentemente microscopica e quindi, evidenziabile con un esame delle urine.
L’ematuria microscopica possiede un’utilità diagnostica ridotta a causa
della sua bassa specificità, essendo associata più frequentemente a
malattie urologiche benigne (IPB, litiasi, infezioni, traumi), a
patologie nefrologiche oppure ai tumori dell’urotelio. Nel 45-55% dei
casi, inoltre, la causa di un’ematuria asintomatica rimane del tutto
sconosciuta (6).
Il dolore localizzato al fianco compare nel 40% dei casi di neoplasia
renale e può essere di due tipologie (3). Più frequentemente, è un
dolore cronico a carattere gravativo, dovuto alla compressione di
strutture nervose o somatiche. La compresenza di algie artrosiche o
infiammatorie in regione dorsale è spesso responsabile di un ulteriore
ritardo nell’inquadramento clinico di questo dolore, già indice di
malattia localmente avanzata. L’altra tipologia possibile è il dolore a
tipo colica, acuto e discontinuo, legato all’ostruzione al deflusso di
urina da parte di coaguli secondari a fenomeni emorragici, riversati
nella via escretrice. In questi casi, è possibile che la colica sia
preceduta da ematuria. Questa successione ematuria-colica è un elemento
clinico di rilievo che può aiutare a distinguere il quadro dalla comune
litiasi ureterale, dove generalmente l’ematuria segue la colica, anziché
precederla.
La scoperta del tumore renale in seguito alla comparsa di una massa
palpabile sulla parete addominale è oggi sempre più infrequente nella
popolazione adulto-anziana. Invece, questo segno clinico mantiene una
grande rilevanza nei tumori renali pediatrici e nei rari RCC giovanili
(7). Il 20% dei carcinomi renali si presenta con i segni sistemici di
malattia avanzata, alcuni evidenziabili soltanto mediante esami di
laboratorio. Fra questi, i più frequenti sono: calo ponderale fino alla
cachessia, febbricola cronica possibilmente accompagnata da sudorazioni
notturne, anemia, dolore osseo metastatico, tosse cronica da
coinvolgimento polmonare, cefalea secondaria a ripetizioni intracraniche
o comparsa di linfadenopatia cervicale (Tabella 1).
La sopravvivenza media di pazienti con cachessia è di 9-24 mesi (8).
La manifestazione urologica più caratteristica di RCC localmente
avanzato è l’improvvisa comparsa di varicocele più frequentemente a
sinistra, tardivamente accompagnato da edemi degli arti inferiori.
Entrambi questi sintomi indicano interessamento della vena renale e
della vena cava da parte del tumore, con diminuzione del drenaggio delle
vene gonadiche e femorali.

Tabella 1 Sintomatologia locale e sistemica

Durante il decorso della neoplasia, nel 10-40% dei casi può comparire
una sindrome paraneoplastica. Il termine di “sindrome paraneoplastica” è
utilizzato per indicare un complesso di segni e sintomi che non
dipendono né dalla grandezza del tumore né dalla presenza di metastasi.
Essi sono correlati alla neoplasia e regrediscono dopo asportazione del
tumore. Si distinguono due tipi di sindromi paraneoplastiche: endocrine e
non endocrine (Tabella 2).

Tabella 2 Sindromi paraneoplastiche

Le sindromi paraneoplastiche endocrine sono dovute alla produzione di
sostanze ormonali da parte delle cellule del tumore o da parte del
tessuto renale sano.
Tra le sindromi endocrine, l’ipercalcemia è una delle più comuni e si
manifesta nel 13-20% dei pazienti (9-11). Va distinta dall’ipercalcemia
metastatica, che rappresenta circa il 50% delle ipercalcemie riscontrate
nei pazienti con carcinoma renale e che si caratterizza per il dolore
osseo, che è sempre assente nella forma paraneoplastica (12).
L’ipercalcemia paraneoplastica è dovuta alla sintesi di paratormone e
peptidi ormonali attivi da parte di cellule tumorali
paratiroideo-simili, evidenziabili mediante tecniche radioimmunologiche
(13). Studi recenti hanno dimostrato che i peptidi tumorali
paratormono-simili, sotto lo stimolo di fattori immunologici come TGF
(Trasforming growth factor), TNF (Tumor necrosis factor), IL-1
(Inteleuchina-1) e OAF (Osteoclast activating factor), legano i
recettori del paratormone, inducendo riassorbimento del calcio a livello
osseo e ridotta eliminazione a livello renale (13,14). Il quadro
sintomatologico dell’ipercalcemia paraneoplastica è dovuto alla
disidratazione secondaria alla poliuria, per incapacità del rene a
concentrare le urine ed è caratterizzato da letargia, astenia, nausea,
confusione mentale, costipazione, iporiflessia tendinea, bradicardia ed
aritmia cardiaca fino all’asistolia. La terapia medica con idratazione
del paziente e riduzione della calcemia, con bifosfonati o con
indometacina se c’è un marcato incremento delle prostaglandine,
determina la rapida scomparsa della sintomatologia (14). Studi
longitudinali hanno dimostrato che la sindrome paraneoplastica da
ipercalcemia non correla né con il grado di malignità del tumore né con
la sopravvivenza (15).
Anche la sindrome paraneoplastica caratterizzata da ipertensione è una
sindrome endocrina (16). Compare nel 20% circa dei pazienti con
carcinoma renale ed è dovuta all’iperincrezione di renina o alla
presenza di fistole artero-venose o alla policitemia (17,18). Elevati
livelli di renina, anche senza innalzamento dei valori pressori, si
ritrovano nel 37% dei pazienti con carcinoma renale e la sua
iperproduzione è dovuta sia alla secrezione da parte di cellule tumorali
del tubulo prossimale sia a fenomeni ischemici e compressivi,
esercitati da tumori di grosse dimensioni a livello del parenchima
renale o dell’uretere (19,20).
Le fistole artero-venose sono rare nei tumori renali. In questi casi,
l’ipertensione è sostenuta dal circolo iperdinamico e talora,
dall’ischemia renale indotta meccanicamente dalla fistola (21).
Studi longitudinali non hanno evidenziato una significativa correlazione tra ipertensione e prognosi (22).
La policitemia è dovuta all’iperincrezione di eritropoietina prodotta
sia dalle cellule tumorali sia dalle cellule peri-neoplastiche,
ischemiche per la compressione indotta dal tumore. Tuttavia, mentre due
terzi dei pazienti con carcinoma renale hanno livelli elevati di
eritropoietina, solo l’1-8% di essi è policitemico.
Infatti, nella maggior parte dei casi, l’eritropoietina prodotta dalle
cellule tumorali sarebbe, in forma inattiva, per cui il quadro ematico
presente nei pazienti con carcinoma renale è caratterizzato più spesso
da anemia, piuttosto che da policitemia (23). Anche l’eritropoietina si è
rivelata non significativa come fattore prognostico, ma il suo
decremento sembra rivestire un ruolo importante come marker di risposta
terapeutica post-nefrectomia nei pazienti che, prima dell’intervento,
presentavano valori elevati (24).
Altre sindromi paraneoplastiche di tipo endocrino sono dovute a
produzione di sostanze ormonali quali gonadotropina corionica, ACTH,
glucagone ed insulina, da parte delle cellule neoplastiche. Sono la
galattorrea (6%) (25), la sindrome di Cushing (2%) (26) e
l’iper-ipoglicemia (1-2%) (27).
Nella sindrome di Cushing, è stato dimostrato che le cellule tumorali
non producono ACTH, ma determinano una conversione enzimatica di un suo
precursore, la pro-opiomelanocortina che, stimolando il surrene, induce
ipercortisolemia. In questo caso, quando viene eseguita la nefrectomia,
tra le complicanze post-operatorie bisogna tener presente anche il
quadro di un Addison post-chirurgico (28).
Tra le sindromi paraneoplastiche non endocrine, alcune sono estremamente
rare come la Tiroidite subacuta (29) e la Sindrome Penfigoide (30): la
loro associazione con il carcinoma renale non è ben definita. Spesso,
sono dovute ad una risposta del sistema immunitario alla neoplasia.
Di più frequente riscontro è la disfunzione epatica non metastatica o
sindrome di Stauffer, che si rileva nel 3-20% dei casi ed è
caratterizzata da alterazioni epatiche, in assenza di metastasi a tale
livello. Il quadro clinico comprende febbre, dolore addominale,
epatosplenomegalia e perdita di peso; quello ematochimico, aumento delle
transaminasi, della fosfatasi alcalina, della γGT, dell’attività
protrombinica, delle gammaglobuline e della bilirubina; quello
istologico mostra infiltrati linfocitari e degenerazione epatocellulare.
La patogenesi è controversa: alcuni ipotizzano che le cellule tumorali
producano sostanze epatotossiche od enzimi lisosomiali che stimolano le
catepsine epatiche, con successivo danno cellulare (31,32); altri
pensano che sostanze epatotossiche ed iperincrezione di IL-6 da parte
delle cellule tumorali, inducano l’attivazione del sistema immune, con
reclutamento dei T linfociti e produzione di anticorpi anti cellule
epatiche (33).
Studi longitudinali hanno dimostrato che gli enzimi epatici sono un
marker prognostico che correla con la sopravvivenza post-nefrectomia che
è, ad un anno, dell’88% nel gruppo in cui gli enzimi si sono
normalizzati, contro il 25-30% nel gruppo in cui gli enzimi rimangono
elevati (34).
L’amiloidosi, dovuta alla deposizione di fibrille proteiche, è stata
segnalata nell’3-8% dei casi (1). Si ipotizza che la produzione di
amiloide sia dovuta alla prolungata stimolazione del sistema immunitario
da parte di sostanze necrotiche liberate dal tumore (35). Il quadro
clinico è vario e dipende dalla quantità e dalla sede in cui l’amiloide
si è depositata. Il quadro clinico va dall’astenia, alla perdita di peso
per localizzazioni gastro-intestinali fino alla sincope, se l’amiloide
si deposita a livello del muscolo cardiaco.
La neuropatia e la neuromiopatia possono essere sensitive e motorie ed è
stato descritto un caso di sclerosi laterale amiotrofica (36,37).
Si ipotizza che il danno neurogeno-muscolare sia dovuto a sostanze
tossiche secrete dalle cellule tumorali (38).
Numerose altre sindromi paraneoplastiche non endocrine sono state
segnalate: vasculiti (39), coagulopatie (40), nefropatie da deposizione
di catene leggere, tosse persistente (41). La rarità della loro
incidenza non ha permesso, fino ad oggi, né di approfondirne i
meccanismi patogenetici né di definire il loro significato prognostico.
In conclusione, si pensa che le sindromi paraneoplastiche siano quadri
che insorgono per un’anomala produzione di sostanze ormonali o
citotossiche, abitualmente o non abitualmente secrete dal rene o per una
risposta abnorme del sistema immunitario alla neoplasia. Tuttavia,
accanto a quadri ben definiti, ve ne sono altri, in cui il rapporto tra
tumore e quadro sintomatologico non è ben chiaro, ma che, a ragione,
vengono definiti paraneoplastici perché scompaiono dopo nefrectomia. In
uno studio retrospettivo, recentemente pubblicato, sono stati studiati
tre gruppi di pazienti: pazienti in cui la neoplasia è stata scoperta
incidentalmente, pazienti con sintomatologia relativa alla neoplasia e
pazienti in cui l’esordio era stato caratterizzato da una sindrome
paraneoplastica. In questo studio, la sopravvivenza a 10 anni è stata
del 68.6%, 45.6% e 12.3% rispettivamente. Pertanto, le sindromi
paraneoplastiche nei pazienti con tumore del rene rappresentano un
fattore prognostico infausto (42).

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Urologe A 2003; 42:1374-1377

41 Okubo Y, Yonese J, Kawakami S, Yamamoto S, Komai Y, Takeshita H,
Ishikawa Y, Fukui I. Obstinate cough as a sole presenting symptom of non
-metastatic renal cell carcinoma. Int J Urol 2007; 14:854-855

42 Ou Yc, Yang CR, Ho HC, Cheng CL, Kao YL, Su CK, Chiu KY,
Chen WM. The symptoms of renal carcinoma related to patients’ survival. J
Clin Med Assoc 2003; 66:537-543

4.0 QUADRO CLINICO ED EFFETTI REMOTI

Il carcinoma renale (RCC) costituisce l’85% di tutte le
neoplasie renali primitive: l’incidenza massima si colloca tra la VI e
la VII decade di vita ed il rapporto maschio/femmina è di 2:1.
I sintomi ed i segni con cui si manifesta sono tardivi, espressione di invasione locale o di metastasi a distanza.
La posizione anatomica del rene è la principale responsabile del ritardo
con cui compare la sintomatologia tradizionale. Il tessuto adiposo
entro la Fascia di Gerota e nel retroperitoneo conferisce protezione ai
visceri e alle strutture somatiche circostanti il rene, rendendo tardivo
il loro interessamento e quindi, la comparsa di dolore persistente o di
una tumefazione palpabile.
In oltre il 50% dei casi, il tumore è diagnosticato quando è ancora
clinicamente silente, a seguito di un esame ecografico, di una TAC o una
RMN, eseguite per altri motivi. In un numero ridotto di casi, può
essere svelato dalla comparsa di una sindrome paraneoplastica (1).
La triade sintomatologica classica è costituita da dolore, che compare
solamente quando la neoplasia invade le strutture o gli organi
circostanti o quando ostruisce il deflusso dell’urina con coaguli
secondari a fenomeni emorragici, da ematuria e massa palpabile al
fianco. Secondo dati storici questi sintomi sono presenti
contemporaneamente nel 10% dei casi (2) e, quando ciò accade, sono
indice di una neoplasia in fase avanzata.
Più frequente è la presenza di uno o due di questi sintomi o segni
obiettivi e quelli più comuni sono il dolore al fianco e l’ematuria
presenti in circa il 40% dei casi (3).
L’ematuria macroscopica compare nel 35-60% dei casi (4,5) ed essendo
vissuta con allarme dal paziente, è spesso il motivo della sua
presentazione allo specialista. Il sanguinamento urinario legato al RCC
può comparire in un singolo episodio, ma può anche permanere per giorni.
Il dato clinico più suggestivo è la sua uniformità durante tutta la
minzione (ematuria totale monosintomatica). Quando un tumore renale si
accompagna ad ematuria, questo è indice di infiltrazione della via
escretrice. Secondo alcuni, tale situazione è da considerarsi una
controindicazione relativa al trattamento mediante nephron-sparing
surgery.
L’ematuria è più frequentemente microscopica e quindi, evidenziabile con un esame delle urine.
L’ematuria microscopica possiede un’utilità diagnostica ridotta a causa
della sua bassa specificità, essendo associata più frequentemente a
malattie urologiche benigne (IPB, litiasi, infezioni, traumi), a
patologie nefrologiche oppure ai tumori dell’urotelio. Nel 45-55% dei
casi, inoltre, la causa di un’ematuria asintomatica rimane del tutto
sconosciuta (6).
Il dolore localizzato al fianco compare nel 40% dei casi di neoplasia
renale e può essere di due tipologie (3). Più frequentemente, è un
dolore cronico a carattere gravativo, dovuto alla compressione di
strutture nervose o somatiche. La compresenza di algie artrosiche o
infiammatorie in regione dorsale è spesso responsabile di un ulteriore
ritardo nell’inquadramento clinico di questo dolore, già indice di
malattia localmente avanzata. L’altra tipologia possibile è il dolore a
tipo colica, acuto e discontinuo, legato all’ostruzione al deflusso di
urina da parte di coaguli secondari a fenomeni emorragici, riversati
nella via escretrice. In questi casi, è possibile che la colica sia
preceduta da ematuria. Questa successione ematuria-colica è un elemento
clinico di rilievo che può aiutare a distinguere il quadro dalla comune
litiasi ureterale, dove generalmente l’ematuria segue la colica, anziché
precederla.
La scoperta del tumore renale in seguito alla comparsa di una massa
palpabile sulla parete addominale è oggi sempre più infrequente nella
popolazione adulto-anziana. Invece, questo segno clinico mantiene una
grande rilevanza nei tumori renali pediatrici e nei rari RCC giovanili
(7). Il 20% dei carcinomi renali si presenta con i segni sistemici di
malattia avanzata, alcuni evidenziabili soltanto mediante esami di
laboratorio. Fra questi, i più frequenti sono: calo ponderale fino alla
cachessia, febbricola cronica possibilmente accompagnata da sudorazioni
notturne, anemia, dolore osseo metastatico, tosse cronica da
coinvolgimento polmonare, cefalea secondaria a ripetizioni intracraniche
o comparsa di linfadenopatia cervicale (Tabella 1).
La sopravvivenza media di pazienti con cachessia è di 9-24 mesi (8).
La manifestazione urologica più caratteristica di RCC localmente
avanzato è l’improvvisa comparsa di varicocele più frequentemente a
sinistra, tardivamente accompagnato da edemi degli arti inferiori.
Entrambi questi sintomi indicano interessamento della vena renale e
della vena cava da parte del tumore, con diminuzione del drenaggio delle
vene gonadiche e femorali.

Tabella 1 Sintomatologia locale e sistemica

Durante il decorso della neoplasia, nel 10-40% dei casi può comparire
una sindrome paraneoplastica. Il termine di “sindrome paraneoplastica” è
utilizzato per indicare un complesso di segni e sintomi che non
dipendono né dalla grandezza del tumore né dalla presenza di metastasi.
Essi sono correlati alla neoplasia e regrediscono dopo asportazione del
tumore. Si distinguono due tipi di sindromi paraneoplastiche: endocrine e
non endocrine (Tabella 2).

Tabella 2 Sindromi paraneoplastiche

Le sindromi paraneoplastiche endocrine sono dovute alla produzione di
sostanze ormonali da parte delle cellule del tumore o da parte del
tessuto renale sano.
Tra le sindromi endocrine, l’ipercalcemia è una delle più comuni e si
manifesta nel 13-20% dei pazienti (9-11). Va distinta dall’ipercalcemia
metastatica, che rappresenta circa il 50% delle ipercalcemie riscontrate
nei pazienti con carcinoma renale e che si caratterizza per il dolore
osseo, che è sempre assente nella forma paraneoplastica (12).
L’ipercalcemia paraneoplastica è dovuta alla sintesi di paratormone e
peptidi ormonali attivi da parte di cellule tumorali
paratiroideo-simili, evidenziabili mediante tecniche radioimmunologiche
(13). Studi recenti hanno dimostrato che i peptidi tumorali
paratormono-simili, sotto lo stimolo di fattori immunologici come TGF
(Trasforming growth factor), TNF (Tumor necrosis factor), IL-1
(Inteleuchina-1) e OAF (Osteoclast activating factor), legano i
recettori del paratormone, inducendo riassorbimento del calcio a livello
osseo e ridotta eliminazione a livello renale (13,14). Il quadro
sintomatologico dell’ipercalcemia paraneoplastica è dovuto alla
disidratazione secondaria alla poliuria, per incapacità del rene a
concentrare le urine ed è caratterizzato da letargia, astenia, nausea,
confusione mentale, costipazione, iporiflessia tendinea, bradicardia ed
aritmia cardiaca fino all’asistolia. La terapia medica con idratazione
del paziente e riduzione della calcemia, con bifosfonati o con
indometacina se c’è un marcato incremento delle prostaglandine,
determina la rapida scomparsa della sintomatologia (14). Studi
longitudinali hanno dimostrato che la sindrome paraneoplastica da
ipercalcemia non correla né con il grado di malignità del tumore né con
la sopravvivenza (15).
Anche la sindrome paraneoplastica caratterizzata da ipertensione è una
sindrome endocrina (16). Compare nel 20% circa dei pazienti con
carcinoma renale ed è dovuta all’iperincrezione di renina o alla
presenza di fistole artero-venose o alla policitemia (17,18). Elevati
livelli di renina, anche senza innalzamento dei valori pressori, si
ritrovano nel 37% dei pazienti con carcinoma renale e la sua
iperproduzione è dovuta sia alla secrezione da parte di cellule tumorali
del tubulo prossimale sia a fenomeni ischemici e compressivi,
esercitati da tumori di grosse dimensioni a livello del parenchima
renale o dell’uretere (19,20).
Le fistole artero-venose sono rare nei tumori renali. In questi casi,
l’ipertensione è sostenuta dal circolo iperdinamico e talora,
dall’ischemia renale indotta meccanicamente dalla fistola (21).
Studi longitudinali non hanno evidenziato una significativa correlazione tra ipertensione e prognosi (22).
La policitemia è dovuta all’iperincrezione di eritropoietina prodotta
sia dalle cellule tumorali sia dalle cellule peri-neoplastiche,
ischemiche per la compressione indotta dal tumore. Tuttavia, mentre due
terzi dei pazienti con carcinoma renale hanno livelli elevati di
eritropoietina, solo l’1-8% di essi è policitemico.
Infatti, nella maggior parte dei casi, l’eritropoietina prodotta dalle
cellule tumorali sarebbe, in forma inattiva, per cui il quadro ematico
presente nei pazienti con carcinoma renale è caratterizzato più spesso
da anemia, piuttosto che da policitemia (23). Anche l’eritropoietina si è
rivelata non significativa come fattore prognostico, ma il suo
decremento sembra rivestire un ruolo importante come marker di risposta
terapeutica post-nefrectomia nei pazienti che, prima dell’intervento,
presentavano valori elevati (24).
Altre sindromi paraneoplastiche di tipo endocrino sono dovute a
produzione di sostanze ormonali quali gonadotropina corionica, ACTH,
glucagone ed insulina, da parte delle cellule neoplastiche. Sono la
galattorrea (6%) (25), la sindrome di Cushing (2%) (26) e
l’iper-ipoglicemia (1-2%) (27).
Nella sindrome di Cushing, è stato dimostrato che le cellule tumorali
non producono ACTH, ma determinano una conversione enzimatica di un suo
precursore, la pro-opiomelanocortina che, stimolando il surrene, induce
ipercortisolemia. In questo caso, quando viene eseguita la nefrectomia,
tra le complicanze post-operatorie bisogna tener presente anche il
quadro di un Addison post-chirurgico (28).
Tra le sindromi paraneoplastiche non endocrine, alcune sono estremamente
rare come la Tiroidite subacuta (29) e la Sindrome Penfigoide (30): la
loro associazione con il carcinoma renale non è ben definita. Spesso,
sono dovute ad una risposta del sistema immunitario alla neoplasia.
Di più frequente riscontro è la disfunzione epatica non metastatica o
sindrome di Stauffer, che si rileva nel 3-20% dei casi ed è
caratterizzata da alterazioni epatiche, in assenza di metastasi a tale
livello. Il quadro clinico comprende febbre, dolore addominale,
epatosplenomegalia e perdita di peso; quello ematochimico, aumento delle
transaminasi, della fosfatasi alcalina, della γGT, dell’attività
protrombinica, delle gammaglobuline e della bilirubina; quello
istologico mostra infiltrati linfocitari e degenerazione epatocellulare.
La patogenesi è controversa: alcuni ipotizzano che le cellule tumorali
producano sostanze epatotossiche od enzimi lisosomiali che stimolano le
catepsine epatiche, con successivo danno cellulare (31,32); altri
pensano che sostanze epatotossiche ed iperincrezione di IL-6 da parte
delle cellule tumorali, inducano l’attivazione del sistema immune, con
reclutamento dei T linfociti e produzione di anticorpi anti cellule
epatiche (33).
Studi longitudinali hanno dimostrato che gli enzimi epatici sono un
marker prognostico che correla con la sopravvivenza post-nefrectomia che
è, ad un anno, dell’88% nel gruppo in cui gli enzimi si sono
normalizzati, contro il 25-30% nel gruppo in cui gli enzimi rimangono
elevati (34).
L’amiloidosi, dovuta alla deposizione di fibrille proteiche, è stata
segnalata nell’3-8% dei casi (1). Si ipotizza che la produzione di
amiloide sia dovuta alla prolungata stimolazione del sistema immunitario
da parte di sostanze necrotiche liberate dal tumore (35). Il quadro
clinico è vario e dipende dalla quantità e dalla sede in cui l’amiloide
si è depositata. Il quadro clinico va dall’astenia, alla perdita di peso
per localizzazioni gastro-intestinali fino alla sincope, se l’amiloide
si deposita a livello del muscolo cardiaco.
La neuropatia e la neuromiopatia possono essere sensitive e motorie ed è
stato descritto un caso di sclerosi laterale amiotrofica (36,37).
Si ipotizza che il danno neurogeno-muscolare sia dovuto a sostanze
tossiche secrete dalle cellule tumorali (38).
Numerose altre sindromi paraneoplastiche non endocrine sono state
segnalate: vasculiti (39), coagulopatie (40), nefropatie da deposizione
di catene leggere, tosse persistente (41). La rarità della loro
incidenza non ha permesso, fino ad oggi, né di approfondirne i
meccanismi patogenetici né di definire il loro significato prognostico.
In conclusione, si pensa che le sindromi paraneoplastiche siano quadri
che insorgono per un’anomala produzione di sostanze ormonali o
citotossiche, abitualmente o non abitualmente secrete dal rene o per una
risposta abnorme del sistema immunitario alla neoplasia. Tuttavia,
accanto a quadri ben definiti, ve ne sono altri, in cui il rapporto tra
tumore e quadro sintomatologico non è ben chiaro, ma che, a ragione,
vengono definiti paraneoplastici perché scompaiono dopo nefrectomia. In
uno studio retrospettivo, recentemente pubblicato, sono stati studiati
tre gruppi di pazienti: pazienti in cui la neoplasia è stata scoperta
incidentalmente, pazienti con sintomatologia relativa alla neoplasia e
pazienti in cui l’esordio era stato caratterizzato da una sindrome
paraneoplastica. In questo studio, la sopravvivenza a 10 anni è stata
del 68.6%, 45.6% e 12.3% rispettivamente. Pertanto, le sindromi
paraneoplastiche nei pazienti con tumore del rene rappresentano un
fattore prognostico infausto (42).

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5.0 DIAGNOSTICA PER IMMAGINI

5.1 Metodiche
5.2 Diagnosi
5.3 Stadiazione
5.4 Sorveglianza o follow-up dopo terapia

5.1 Metodiche

Numerose sono le metodiche radiologiche che vengono impiegate nello
studio dei pazienti con tumore renale sospetto o già accertato. Il
progresso tecnologico, e soprattutto lo sviluppo delle metodiche
digitali, hanno ampliato le possibilità offerte dalla diagnostica per
immagini.
L’urografia tradizionale, largamente impiegata in passato, ha perso gran
parte della sua utilità e non deve essere proposta per
l’identificazione o la caratterizzazione di una massa renale (1).
La maggioranza dei tumori viene attualmente diagnosticata mediante
ultrasonografia (US) o tomografia computerizzata (TC), eseguite in
genere per motivi clinici diversi e non legati ad una specifica
sintomatologia urologica (2,3).
La RM, inizialmente proposta per la definizione della massa e per la
stadiazione, è attualmente considerata complementare alla TC
multistrato che rappresenta pertanto, al momento attuale, la metodica
diagnostica gold standard (4-6). La TC richiede un protocollo di
esecuzione rigido, che tenga conto delle caratteristiche somatiche del
paziente, del timing e della velocità d’iniezione del mezzo di
contrasto, delle fasi di scansione, dello spessore dello strato, dalle
quali dipende la qualità dell’esame e la possibilità di eseguire
ricostruzioni 3-dimensionali necessarie al planning chirurgico. (Scheda
tecnica)

_______________________________________________________________________________________
TECNICA TC Multistrato
Fase senza mezzo di contrasto
La preliminare fase senza contrasto permette di misurare la variazione
della massa renale dopo la somministrazione del mezzo di contrasto,
fornendo informazioni sulla sua vascolarizzazione, sulla componente
cistica del tumore, sulla presenza di calcificazioni. Dato che la
maggior parte dei carcinomi renali presentano una ricca
vascolarizzazione, è apprezzabile un significativo potenziamento della
densità della massa dopo l’infusione di mezzo di contrasto.
Un incremento dei valori densitometrici dopo mezzo di contrasto
superiore a 12 unità Hounsfield (Hu) rende la massa sospetta per
carcinoma (Silverman SG, Lee BY, Seltzer SE, Bloom DA, Corless CL, Adams
DF. Small (< 3-cm) renal masses: correlation of spiral CT features
and pathologic findings. AJR Am J Roentgenol 1994; 163:597-605).
La maggior parte dei carcinomi renali appaiono all’esame preliminare senza mezzo di
contrasto come masse solide, aventi valori Hu >= 20.
I carcinomi di dimensioni <= 3cm sono usualmente omogenee, mentre quelli più grandi
appaiono disomogenei per la presenza di fenomeni emorragici o necrotici.
Calcificazioni sono apprezzabili in circa il 30% dei casi.

Fase arteriosa (“Corticomedullary Phase”)
Questa fase è acquisita all’inizio dell’iniezione, avendo un ritardo di
circa 25-30 secondi rispetto alla partenza del bolo stesso.
In questa fase, il mezzo di contrasto attraversa i capillari corticali,
gli spazi peritubulari e la lamina dei tubuli corticali senza essere
ancora stato filtrato dai tubuli più distali. La corticale renale appare
intensamente iperdensa ed è facilmente differenziabile dalla midollare
renale.
Questa fase consente di identificare i limiti del carcinoma renale,
anche se diversi studi hanno evidenziato alcuni limiti
nell’identificazione di lesioni di dimensioni <= 3 cm (Cohan RH,
Sherman LS, Korobkin M, Bass JC, Francis IR. Renal masses: assessment of
corticomedullary-phase and nephrographic-phase CT scans. Radiology
1995; 196:445-451; Kopka L, Fischer U, Zoeller G, Schmidt C, Ringert RH,
Grabbe E. Dual-phase helical CT of the kidney: value of the
corticomedullary and nephrographic phase for evaluation of renal lesions
and preoperative staging of renal cell carcinoma. AJR Am J Roentgenol
1997; 169:1573-1578; Szolar DH, Kammerhuber F, Altziebler S, et al.
Multiphasic helical CT of the kidney: increased conspicuity for
detection and characterization of small (< 3 cm) renal masses.
Radiology 1997; 202:211-217).
Infatti, piccoli tumori possono avere la stessa densità della corticale
renale ed essere misconosciuti. Sono soprattutto i tumori
centroparenchimali che possono essere misconosciuti (Yuh BI, Cohan RH.
Different phases of renal enhancement: role in detecting and
characterizing renal masses during helical CT. AJR Am J Roentgenol 1999;
173:747-755). D’altra parte, alterazioni densitometriche della
midollare renale possono portare a diagnosi falsamente positive.
Comunque sia, la fase arteriosa è essenziale per un accurato staging del
tumore renale e permette di riconoscere con elevata accuratezza i
limiti del carcinoma, anche nella valutazione di un intervento di
nephron-sparing (Welch TJ, LeRoy AJ. Helical and electron beam CT
scanning in the evaluation of renal vein involvement in patients with
renal cell carcinoma. J Comput Assist Tomogr 1997; 21:467-471).
Questa fase è utile anche nel riconoscimento delle metastasi ad altri organi, dato che queste appaiono usualmente iperdense.

Fase venosa (“nephrographic phase”)
In questa fase il mezzo di contrasto filtra attraverso i glomeruli dentro l’ansa di Henle e i
tubuli collettori. La scansione è acquisita dopo circa 80 secondi dall’inizio dell’iniezione.
Il parenchima renale risulta omogeneamente iperdenso e permette di discriminare le masse
renali in dall’adiacente parenchima.
La fase venosa è la più utile per la caratterizzazione delle lesioni indeterminate. Uno studio
con 84 masse renali ha dimostrato una miglior visualizzazione nella fase venosa delle masse
< 3 cm (Szolar DH, Kammerhuber F, Altziebler S, et al. Multiphasic helical CT of the kidney:
increased conspicuity for detection and characterization of small (< 3 cm) renal masses.
Radiology 1997; 202:211-217).

Fase tardiva (“excretory phase”)
Questa fase è acquisita da 5 a 8 minuti dopo l’inizio dell’infusione. Il
mezzo di contrasto è escreto nel sistema collettore e il rene mostra un
decremento della sua densità. Questa fase è utile per valutare i
rapporti del carcinoma con il sistema collettore e definire il
coinvolgimento dei calici e della pelvi renale. Macari e Bosniak (Macari
M, Bosniak MA. Delayed CT to evaluate renal masses incidentally
discovered at contrast-enhanced CT: demonstration of vascularity with
deenhancement. Radiology 1999; 213:674-680) hanno suggerito di misurare
il washout della lesione a 15 minuti per distinguere le cisti iperdense
dai carcinomi. In questo studio, le cisti non mostravano variazioni
della loro densità espresso in Hu nella fase arteriosa e nella fase
tardiva a 15 minuti, al contrario dei carcinomi che mostravano una
riduzione della loro densità nelle stesse due fasi (“de-enhancement”).

TC 3D per il planning chirurgico
La TC 3D combinata con l’angio-TC ha il potenziale di fornire tutte le
informazioni necessarie a pianificare l’intervento chirurgico. Le
immagini 3D possono essere viste in multipli piani definendo i rapporti
del tumore con gli organi adiacenti. L’angio-TC consente di delineare
perfettamente sia i vasi arteriosi che venosi, definendone i rapporti
con la massa ed il grado di infiltrazione (Smith PA, Marshall FF, Corl
FM, Fishman EK. Planning nephronsparing renal surgery using 3D helical
CT angiography. J Comput Assist Tomogr 1999; 23:649-654).

________________________________________________________________________________________
La scintigrafia scheletrica e la PET, impiegate per la stadiazione ed il
follow-up, non presentano vantaggi diagnostici, se non in casi
selezionati. Esse vengono per lo più impiegate per la ricerca di lesioni
metastatiche secondarie a carico dell’apparato scheletrico e di altri
organi (7-9).

5.2 Diagnosi

Negli ultimi venti anni, le modalità di presentazione del carcinoma
renale si sono profondamente modificate con l’identificazione sempre più
frequente di tumori asintomatici e ad uno stadio sempre più precoce.
Parallelamente, questa migrazione clinica verso lesioni sempre più
piccole ha determinato anche delle modifiche della strategia chirurgica,
con diminuzione delle nefrectomie radicali e lo sviluppo di procedure
chirurgiche più conservative con risparmio di tessuto renale
(nephron-sparing surgery).

Identificazione
All’US, i tumori renali si presentano come lesioni espansive ad
ecogenicità variabile, in rapporto alla loro struttura, sede e non da
ultimo, alle caratteristiche dell’apparecchiatura utilizzata (10).
Nella maggioranza dei casi, si presentano come masse ipoecogene e
disomogenee, ben distinte dal parenchima circostante e con deformazione
del profilo renale.
Le forme iperecogene sono di riscontro sempre più frequente e devono essere differenziate dagli angiomiolipomi.
Le lesioni isoecogene sono difficili da identificare, soprattutto quando
sono di piccole dimensioni e si sviluppano nello spessore del
parenchima senza determinare una deformazione del profilo renale. I
tumori devono essere differenziati dalle pseudomasse, che possono creare
non pochi problemi diagnostici e che richiedono sempre un’integrazione
con una seconda metodica d’imaging, in genere la TC, con la quale si
procede anche alla stadiazione del processo neoplastico, se presente.
Sensibilità e specificità dell’ecografia nell’identificazione dei tumori
renali variano in funzione delle dimensioni: sono elevate nelle masse
con diametro > 3 cm e progressivamente più limitate nei tumori con
diametro < 3 cm (11).
La TC senza mezzo di contrasto presenta bassa sensibilità e specificità,
in quanto i piccoli tumori presentano valori densitometrici analoghi a
quelli del parenchima normale e quelli più voluminosi alterazione dei
profili renali simili a quelli che si osservano nelle dismorfie renali o
nelle flogosi. Solo gli angiomiolipomi presentano caratteri specifici
per la presenza di aree di tessuto con valori densitometrici negativi
(12).
Le calcificazioni intratumorali sono visibili nel 30% dei casi.
La TC con contrasto iodato iniettato rapidamente in vena e con
l’assunzione di scansioni in fasi diverse (precoce o cortico-midollare,
parenchimografica ed escretoria) permette di acquisire tutte le
informazioni necessarie per verificare e/o confermare la diagnosi,
fornire informazioni sul rene controlaterale ed evidenziare eventuale
patologia di altra natura, sia a livello urinario che extraurinario.
La TC con contrasto presenta elevata sensibilità e specificità nella
scoperta di un tumore renale di dimensioni > 1.5-2 cm, in base al
diverso comportamento della modalità di transito ed impregnazione di
contrasto nel tempo, rispetto al tessuto renale sano.
Esistono casi di falsi positivi, perché un incremento contrastografico eterogeneo del parenchima può simulare una neoplasia.
Nonostante questi limiti, la TC è particolarmente importante per la
stadiazione del tumore perché consente di documentare la
vascolarizzazione arteriosa e venosa del rene e quindi, un’anatomia
vascolare utile per la pianificazione terapeutica. Anche le metastasi da
carcinoma renale sono in genere ben delineabili per la loro ricca
vascolarizzazione quando sono localizzate in sede epatica, splenica e
pancreatica.
La RM è ampiamente utilizzata nello studio dei tumori renali.
Attualmente, il principale vantaggio della metodica rispetto alla TCMD è
rappresentato dalla migliore dimostrazione dell’estensione
extracapsulare del tumore, dell’infiltrazione vascolare e per la
caratterizzazione delle piccole masse solide (< 2 cm), utilizzando
sequenze specifiche (13). Un altro vantaggio non trascurabile è la
assenza di radiazioni ionizzanti e l’impiego di un mezzo di contrasto
meno nefrotossico rispetto ai composti organoiodati. A questo riguardo,
bisogna tener presente recenti segnalazioni di problemi tossici insorti a
seguito della somministrazione di composti a base di gadolinio
(sindrome sistemica nefrogenica, NSF), che hanno portato a
raccomandazioni della FDA nell’impiego dei contrasti per RM in pazienti
con funzionalità renale compromessa (GFR < 30 Ml/min). Nello studio
del rene sono usualmente impiegati apparecchi con campi magnetici
elevati (>= 1.0 T) con bobine phased-array che consentono di eseguire
esami in apnea (13).
Gli apparecchi con magneti a 3 T ora disponibili non sono ancora entrati
nella pratica clinica e vengono riservati a studi di diffusione e
perfusione. Come per la TC, lo studio con mezzo di contrasto è
fondamentale per la valutazione delle masse renali.
Uno studio di Ho VB et al. Ha dimostrato una sensibilità del 100% con
specificità del 94% nel distinguere le cisti renali dai carcinomi (14).

Caratterizzazione dei tumori renali
Le metodiche d’imaging quali US, TC e RM hanno dimostrato ormai in
maniera evidente la loro elevata sensibilità nell’identificazione delle
masse renali, mentre non sono ancora altrettanto soddisfacenti le
possibilità di caratterizzazione pre-operatoria delle lesioni.
La TCMS e la RM hanno dimostrato comunque una buona capacità nel
differenziare le lesioni renali in chirurgiche e non chirurgiche ed
entrambe presentano sensibilità e Valore Predittivo Negativo (VPN),
elevati, ma specificità e Valore Predittivo Positivo (VPP) limitati.
L’analisi delle curve ROC ha dimostrato che la TCMS presenta una
sensibilità del 92.3% e specificità del 96.3% e la RM del 92.3% e del
91.3% rispettivamente, nel distinguere le lesioni chirurgiche da quelle
non chirurgiche (15).
I criteri TC proposti da Bosniak sono attualmente quelli più impiegati
per la caratterizzazione delle lesioni cistiche renali in 4 Tipi, con
grado di malignità crescente (16) (Tabella 1).

Tabella 1 Sistema classificativo delle lesioni cistiche del rene secondo Bosniak

Tuttavia, esistono delle difficoltà nel distinguere sempre le lesioni di
Tipo “2F” (non chirurgiche) da quelle di Tipo 3, che nella maggioranza
dei casi richiedono un intervento (17,18).
Benjaminov et al. in uno studio retrospettivo eseguito su 36 lesioni
cistiche consecutive, studiate mediante TC, hanno trovato 21 carcinomi
cistici ed 11 cisti benigne. Tutti i carcinomi cistici presentavano un
contrast-enhancement dei setti o dei noduli parietali e la sensibilità e
specificità nella diagnosi di malignità erano rispettivamente del 83%
(95% CI: 65-93%) e del 82% (95% CI: 56-94%) (19).
In un recente studio prospettico di Ascenti et al. è stato dimostrato
che l’impiego dei mezzi di contrasto in ecografia (CEUS) consente di
ottenere risultati diagnostici analoghi a quelli che si hanno con la TC
con contrasto, nella differenziazione delle lesioni cistiche renali di
diverso tipo. Essi hanno osservato una concordanza tra CEUS e CT nella
valutazione della vascolarizzazione di 0.77, con p < 0.001 (20).
La caratterizzazione delle lesioni solide risulta ancora più complessa,
anche se recentemente sono stati proposti alcuni criteri morfologici e
di impregnazione contrastografica delle lesioni solide che
consentirebbero di distinguere il carcinoma a cellule chiare dal
carcinoma papillifero, che, a parità di stadio, presenta una migliore
prognosi.
Kim et al. riportano i risultati di uno studio retrospettivo su 110
pazienti 76 con carcinoma a cellule chiare, 19 con carcinoma
papillifero, 13 con carcinoma cromofobo e 2 con carcinoma dei tubuli
collettori. Nel carcinoma renale si osserva un più intenso enhancement
che nelle altre varietà istologiche (p < 0.05), con valori di 106±48
UH nella fase cortico-midollare e di 62±25 UH nella fase escretoria.
Sensibilità e specificità nella differenziazione tra carcinoma
convenzionale e le altre varietà erano del 74 e del 100%, quando veniva
utilizzato il valore di 84 UH come cut-off in fase cortico midollare.
Sensibilità e specificità erano invece del 84 e 91%, quando veniva
utilizzato il cut-off di 44 UH in fase escretoria. Mentre il carcinoma
cromofobo presenta nel 69% un contrast-enhancement omogeneo, il
carcinoma tradizionale, papillifero e dei dotti collettori presentano
un’impregnazione eterogenea o prevalentemente periferica nel 84, 74 e
100%. Gli altri parametri come le calcificazioni e le alterazioni
perirenali non sono utili per una differenziazione istologica
preparatoria (21).
Ruppert-Kohlmayr et al., utilizzando un protocollo
TC multifasico fortemente standardizzato e normalizzando i valori
ottenuti tenendo conto del peso del paziente, hanno osservato che è
possibile ottenere differenziazione tra carcinoma a cellule chiare e
carcinoma papillifero con un’accuratezza del 95.7% nella fase
cortico-midollare e del 94.8% nella fase parenchimografica (22).
Lo studio ha dimostrato un più elevato contrast-enhancement nel
carcinoma classico durante la fase cortico-midollare associato ad un
maggiore washout nella fase parenchimografica.
Nel carcinoma papillifero, l’enhancement è più basso nella fase
cortico-midollare ed aumenta nella fase parenchimografica. Risultati
simili sono riportati anche da Sheir et al., in uno studio condotto su
87 pazienti mediante TC. Utilizzando questi criteri quantitativi ed in
parte anche morfologici potrebbe essere attualmente possibile
differenziare le diverse varietà istologiche di carcinoma renale con
buon livello di accuratezza (23).
L’unica lesione espansiva renale nella quale è possibile avere una
caratterizzazione pre-operatoria molto precisa in oltre il 90% dei casi è
rappresentata dall’angiomiolipoma (AML) (12). La TC e soprattutto, la
RM con la tecnica della soppressione del grasso, consentono di ottenere
una sensibilità del 95% e specificità del 99%, quando vengono
identificate aree a densità adiposa nel contesto della massa studiata.
Il problema diagnostico differenziale si pone solo nei rari AML privi di
tessuto adiposo, che si comportano all’imaging come masse solide non
differenziabili dai tumori maligni (24).
Gli oncocitomi, che sono il secondo tumore benigno in ordine di
frequenza, non possono essere diagnosticati in fase pre-operatoria ed un
sospetto diagnostico può essere posto solo in presenza di una cicatrice
centrale, che non si impregna di contrasto neppure nelle fasi tardive.
Questa cicatrice risulta però osservabile solo nel 40% circa degli
oncocitomi e le aree di necrosi possono simulare un quadro analogo
(25,26).

5.3 Stadiazione

La stadiazione del tumore renale è stata fatta per molti anni sulla base
della classificazione di Robson, introdotta negli anni ’60 ed è molto
più semplice della stadiazione secondo il sistema TNM che è stato
introdotto solo nel 1978 e rivisto nel 1987, 1997 e 2002. Il sistema TNM
risulta comunque più accurato ed ha maggiore valore prognostico, in
quanto sottolinea l’importanza delle dimensioni del tumore e
l’interessamento della vena cava inferiore (27) (vedi cap. 3).

Gli elementi che caratterizzano lo stadio e che possono essere
evidenziati con le metodiche d’imaging sono:
a) dimensioni del tumore;
b) presenza di pseudocapsula;
c) estensione del tumore nel tessuto adiposo perirenale;
d) estensione al di fuori della fascia di Gerota;
e) presenza o meno di trombosi della cava inferiore;
f) adenopatie perirenali e retroperitoneali;
g) presenza di metastasi polmonari;
h) presenza di metastasi a livello di altri organi.

Dimensioni
Dimensioni o volume del tumore possono essere determinate con precisione
dalla TC, RM o US (28). Le ricostruzioni tridimensionali e l’impiego di
specifici algoritmi consentono di ottenere valori molto simili a quelli
dell’anatomia patologica, utilizzando la TC o la RM. Meno precisi i
dati ottenuti con gli US. Le dimensioni possono essere valutate dal
diametro assiale massimo, dall’area trasversale massima oppure dal
volume, partendo dai tre diametri. Il calcolo del volume, sarebbe
sicuramente la metodica migliore dal punto di vista teorico per
calcolare il tempo di raddoppiamento oppure la riduzione volumetrica
sotto terapia; poiché il volume è calcolato da tre misurazioni tra loro
indipendenti, il calcolo è soggetto ad una maggiore variabilità rispetto
a quella che si ha con la semplice definizione del diametro trasverso
massimo. Anche in oncologia, questo diametro è proposto e rientra
nell’ambito dei criteri per la valutazione della risposta terapeutica
dei tumori solidi.
Non esiste univocità in letteratura nel valutare la malignità di un tumore renale sulla base delle sue dimensioni.
Hsu et al. hanno evidenziato che tumori renali di dimensioni < 3 cm
hanno presentato un comportamento aggressivo nel 38% dei pazienti
studiati, indipendentemente dalla presenza di una sintomatologia clinica
(29).
Invece, secondo Schlomer et al. tumori renali T2 sintomatici avevano un
più elevato grado di malignità rispetto alle forme asintomatiche od
incidentali (78.4% vs 40.9, p=0.012) (30).

Pseudocapsula
In numerosi tumori renali è possibile identificare una pseudocapsula,
che ha richiamato l’attenzione degli urologi, soprattutto recentemente
in previsione di una chirurgia limitata nephron-sparing in pazienti con
lesioni piccole e con parenchima controlaterale normale. Anche se questa
pseudocapsula non è riportata nel sistema di classificazione TNM, essa
potrebbe rivestire un ruolo importante nella selezione dei pazienti da
sottoporre a terapia conservativa. Il carcinoma renale non è provvisto
di una vera capsula istologica. Generalmente, si tratta di tessuto
parenchimale compresso associato ad una reazione fibrotica (31). In
genere, quest’ultima continua con dei setti fibrosi, che si approfondano
nella neoplasia. Quando il tumore renale si accresce, il tessuto
fibroso dello stroma renale viene stimolato e finisce per circondare il
tumore ostacolandone l’ulteriore crescita. Il diverso spessore della
pseudocapsula può essere spiegato dalla velocità di sviluppo del tessuto
fibrotico, per cui nei tumori ad accrescimento più lento lo spessore di
questa pseudocapsula fibrotica è maggiore come espressione di
un’iperplasia reattiva. È stato dimostrato che i tumori con
pseudocapsula sono in genere di grado istologico più basso, crescono più
lentamente e danno meno frequentemente metastasi. La sensibilità della
TC nell’identificazione della pseudocapsula è relativamente bassa.
Attualmente, la RM rappresenta la metodica più performante. Roy et al.
hanno dimostrato con la RM una pseudocapsula ipointensa nelle sequenze
pesate in T2 nel 90% dei pazienti con carcinoma renale (21/23 pazienti).
La presenza della pseudocapsula consente di separare i tumori allo
stadio T1/T2 dai T3a, con un’accuratezza del 93% (32).

Estensione nel tessuto adiposo perirenale
L’infiltrazione neoplastica del tessuto adiposo perirenale (T3a) è
difficilmente differenziabile dalle strie dovute all’edema perirenale
aspecifico, dalla ectasia vascolare o dai fenomeni di fibrosi dovuti a
pregressa patologia renale. La TC ad alta risoluzione, usando spessori
di strato di 1 mm, può evidenziare delle strie perirenali con una
sensibilità del 96%, specificità del 93% ed accuratezza del 95%, anche
se i falsi positivi costituiscono un problema non risolvibile (33).
La RM ha dimostrato un elevato valore predittivo negativo nel dimostrare
il non interessamento del tessuto adiposo perirenale e quindi, risulta
molto utile nei casi in cui si prevede un intervento limitato o
conservativo (34).
La differenziazione tra striatura perirenale di natura neoplastica o
non, impossibile con l’imaging, non riveste peraltro un valore
determinante, poiché nella nefrectomia radicale si realizza
l’asportazione del rene in toto e del grasso perirenale.
La diagnosi di malattia allo stadio T3a risulta comunque critica, quando si pianifica una terapia nephron-sparing.
L’estensione alla ghiandola surrenale omolaterale è considerata come
una lesione allo stadio T3a.
La TC ha dimostrato un valore predittivo negativo del 100% nella
identificazione di un interessamento della ghiandola surrenale (35).

Estensione nella vena renale e nella vena cava inferiore
Il tumore renale al momento della diagnosi presenta un’estensione nella
vena renale nel 20% dei casi e nella vena cava inferiore nel 10% (36).
Dal punto di vista della pianificazione chirurgica, deve essere
identificato non solo l’interessamento della vena renale e della cava
inferiore, ma soprattutto l’estensione cefalica del trombo. Infatti,
sulla base dell’estensione il chirurgo può pianificare un intervento
solo per via addominale oppure toraco-addominale o, quando il trombo
raggiunge l’atrio destro, programmare anche un intervento sul cuore.
La TC dinamica è attualmente la metodica più usata per identificare il
trombo cavale. Le possibilità diagnostiche però sono condizionate dalla
tecnica usata, che riguarda la velocità di iniezione del contrasto e la
fase temporale per l’assunzione delle scansioni. La TC multistrato ha
dimostrato un’accuratezza diagnostica simile alla RM con una sensibilità
del 85-91% (37).
La metodica può porre dei problemi nei pazienti con insufficienza
renale, non collaboranti o per artefatti dovuti al flusso sanguigno.
Devono essere sempre ricercate le anomalie venose ed in particolare, la
vena renale sinistra retroaortica e la vena renale sinistra
circumaortica, in quanto la loro presenza condiziona la terapia
chirurgica.
La RM ha dimostrato una sensibilità nell’identificazione e definizione
dell’estensione del trombo cavale, con una percentuale dal 83% al 100%.
Con le apparecchiature più recenti la sensibilità media è del 90-100% ed
alquanto più sensibile della TC nella definizione dell’estensione
craniale del trombo (38).
Esistono alcuni problemi anche utilizzando la RM, che si riscontrano nel
caso di tumori renali voluminosi che comprimono la vena cava inferiore
oppure artefatti, legati alle variazioni del flusso per fenomeni di
accelerazione o turbolenza. In questi casi, l’uso di mezzo di contrasto
può risultare particolarmente utile.
La RM risulta particolarmente utile nel differenziare i trombi ematici,
che presentano bassa intensità di segnale, dai trombi neoplastici che
presentano segnale ad intensità intermedia (39).
La RM non è in genere necessaria, quando l’esame TC risulta correttamente eseguito e la vena cava inferiore ben definita.
L’eco-color-Doppler ha dimostrato una buona capacità nella definizione
dell’estensione del trombo cavale (40). In un solo lavoro su 60
pazienti, l’eco-color-Doppler si è dimostrata più accurata della TC
(41).
La cavografia ha una sensibilità tra l’85% e 100% simile a quella della
RM (40). Attualmente essa viene raramente impiegata per l’elevata
sensibilità della TC o RM.
L’angiografia non risulta utile per lo studio del trombo cavale ed il
suo ruolo risulta per lo più circoscritto ai casi di voluminosi tumori
sanguinanti o inoperabili, per eseguire un’embolizzazione preoperatoria o
palliativa.

Linfonodi perirenali e retroperitoneali
La TC e la RM presentano, in pratica, una sensibilità sovrapponibile
nell’identificazione dei linfonodi e risultano comunque, nettamente
superiori agli US (42,43). Tuttavia, tutte le metodiche d’imaging
risultano limitate nell’identificazione delle metastasi ai linfonodi e
quindi nella definizione del parametro N, in quanto l’unico criterio
utilizzabile sono le dimensioni dei linfonodi accertati.
La sensibilità risulta maggiore quanto più grandi risultano i linfonodi.
Attualmente, non esistono mezzi di contrasto linfotropi che consentano
di scoprire metastasi in linfonodi di volume normale.
La specificità dell’imaging è molto bassa, in quanto il 50% dei
linfonodi ingranditi, all’esame istopatologico risultano di tipo
iperplastico od infiammatorio.
Questo spiega la scarsa correlazione tra l’N valutato con RM e con
studio anatomo-patologico, come dimostrato dallo studio di Ergen et
al. (44).

Invasione degli organi adiacenti (Stadio T4M0)
L’interessamento degli organi adiacenti con superamento della fascia del
Gerota è un elemento importante nella pianificazione chirurgica. Gli
organi o le strutture più spesso interessate sono fegato, diaframma,
muscolo psoas, pancreas ed intestino. La TC e la RM presentano una
sensibilità e specificità superiore al 90%, anche se talvolta risulta
impossibile stabilire se la mancanza di un piano adiposo di clivaggio
tra tumore ed organo adiacente sia espressione di un semplice contatto
anatomico oppure di un’infiltrazione vera (45). Le ricostruzioni
multiplanari possono essere utili, ma non sempre risolutive.
Anche l’angiografia non si è dimostrata risolutiva, poiché il tumore può
ricevere vasi nutritizi dagli organi adiacenti senza che il tumore sia
già diventato invasivo.

Metastasi a distanza
Il polmone è la sede più frequente e precoce di metastasi nei pazienti
con tumore renale. Il radiogramma del torace è ritenuto indispensabile
in tutti i casi, mentre la TC del polmone è ancora controversa. Nei
tumori di dimensioni < 3 cm, il rischio di metastasi è così basso per
cui molti ritengono la TC non necessaria (46). Poiché il rischio di
metastasi aumenta con il diametro della lesione, l’indirizzo accettato
quasi ovunque è quello di una TC del torace. Se lesioni sospette vengono
evidenziate già sul radiogramma del torace, la TC viene comunque
eseguita per definire meglio il numero, dimensioni e localizzazioni
delle lesioni secondarie.
La TC dell’addome inferiore non trova indicazioni, in quanto non si rilevano lesioni correlate al tumore primitivo.
La scintigrafia ossea non trova indicazioni nei soggetti asintomatici,
mentre deve essere eseguita nei casi di dolori ossei, aumento non
giustificato della fosfatasi alcalina od in presenza di tumori molto
voluminosi (47).
Anche la RM e la TC cerebrale non sono giustificati nei soggetti
asintomatici, ma solo quando sono presenti segni neurologici od in
pazienti con metastasi in altri organi.
La PET con FDG non trova applicazioni routinarie nella stadiazione del
tumore renale per bassa sensibilità diagnostica, anche se in taluni casi
può identificare metastasi inaspettate in soggetti ad alto rischio o
per identificare delle recidive nella loggia renale dopo nefrectomia
radicale (7,8).

5.4 Sorveglianza o follow-up dopo terapia

Il ruolo dell’imaging nella sorveglianza dei pazienti trattati per
tumore renale risente delle medesime incertezze delle raccomandazioni
cliniche. Non esistono linee guida in quanto i dati che si possono
raccogliere dalla letteratura si basano su studi osservazionali e non su
ricerche randomizzate.
Sulla base dei dati provenienti dalla revisione delle casistiche
comprendenti pazienti in follow-up, si può affermare, in maniera
abbastanza sicura, che una percentuale di soggetti con metastasi
beneficerà di una terapia medica o chirurgica, con migliore
sopravvivenza rispetto ai non trattati. Da questa constatazione emerge
una chiara indicazione della necessità di una sorveglianza di tutti i
pazienti trattati per carcinoma renale, indipendentemente dalla modalità
di trattamento.
Il ruolo dell’imaging emerge dalle seguenti osservazioni:

a) l’incidenza globale delle metastasi dopo chirurgia è del 40% circa ed è correlata con il grading del tumore e lo stadio

b) la sopravvivenza a 5 anni dei pazienti con metastasi è migliore in quelli trattati rispetto a quelli non trattati

c) la sopravvivenza a 5 anni dei pazienti operati per metastasi polmonari solitaria o poco numerose è del 24-60%

d) risultati simili sono stati osservati anche in caso di metastasi addominali, ossee e cerebrali.

Questi dati epidemiologici indicano chiaramente che la sorveglianza
post-operatoria è raccomandata in quanto consente di identificare
anticipatamente le recidive locali, le metastasi e quindi, d’impostare
una strategia terapeutica che consenta un miglioramento della
sopravvivenza e della qualità di vita.
Non esistono linee guida sull’uso dell’imaging nel follow-up né per
quanto riguarda la frequenza delle indagini né per la metodica
impiegata.
Sono stati proposti protocolli di follow-up da parte di centri
uro-oncologici che prevedono, oltre alla sorveglianza clinica e
bioumorale, anche esami radiologici.
I protocolli di sorveglianza post-chirurgica hanno lo scopo di studiare
le sedi più frequenti di metastasi, tenendo presente il tempo medio
della loro comparsa.
Le metastasi polmonari sono le più frequenti e la loro incidenza è
legata allo stadio della malattia. Esse vengono per lo più diagnosticate
sulla base dell’integrazione dei dati clinici e radiologici. Le
metastasi addominali e linfonodali sono molto spesso asintomatiche e
vengono diagnosticate con la TC. Le metastasi ossee e cerebrali sono in
genere diagnosticate sulla base dei sintomi clinici e confermate
dall’imaging. I dati della letteratura dimostrano in maniera evidente
che il polmone e gli organi addominali sono le sedi più comuni di
metastatizzazione del carcinoma renale e che la loro incidenza è
strettamente dipendente dallo stadio iniziale del tumore.
Circa la metà dei lavori analizzati propone che nei pazienti con tumori
pT1-T2 venga eseguito un esame radiologico del torace ogni 6 mesi per i
primi 3 anni ed annuale in seguito (48-50). Altri studi raccomandano un
Rx del torace ogni anno (51-53). Tutti gli studi concordano sul fatto
che nei pazienti con tumore allo stadio pT3, l’esame del torace deve
essere eseguito ogni 6 mesi per i primi 3 anni e poi annualmente.
In molti centri, la TC del torace viene sempre più spesso raccomandata
per la sua elevata performance diagnostica e per la rapidità di
esecuzione con i nuovi apparecchi multistrato, mentre esistono ancora
delle discordanze per quanto riguarda la TC addominale.
In 3 studi su 8 viene raccomandata la TC addominale anche in tutti i
pazienti con tumore pT2 ed in tutti i casi di malattia allo stadio
pT3a-b (51,52,54).
Non tutti sono d’accordo su queste raccomandazioni, in quanto i benefici
per i pazienti sarebbero troppo limitati e l’imaging dovrebbe essere
impiegato solo nei pazienti con sintomi o test ematici positivi (4).
Sono però riportate casistiche che dimostrano che il 9% delle metastasi
addominali è stata diagnosticata solo sulla base della TC, in quanto
asintomatiche (52).
Oggetto di discussione è anche l’intervallo di tempo in cui eseguire la
TC addominale. Alcuni propongono due sole indagini a 2 e 5 anni per i
soggetti a basso rischio, mentre altri consigliano l’esame ogni 6 o 12
mesi in tutti i pazienti ad alto rischio (55) (vedi flow-chart).
La TC addominale viene consigliata nei tumori pT3a-b ogni 6 mesi o 12
mesi per 2 o 3 anni ed in seguito, controlli annuali o biennali.
Queste incertezze e discordanze sul ruolo dell’imaging dopo terapia
richiedono pertanto l’esecuzione di studi randomizzati e multicentrici.
Sicuramente, l’imaging attuale riveste un ruolo importante nella
scoperta precoce delle recidive e delle metastasi soprattutto polmonari,
addominali e linfonodali, spesso scoperte in soggetti privi di sintomi
clinici e/o laboratoristici.
La UCLA, sulla base della stratificazione del rischio di recidiva,
valutata con il sistema TNM, il grading secondo Fuhrman ed il
performance status secondo l’ECOG, ha proposto il seguente
protocollo (56):

a) Pazienti a basso rischio:
– TC del torace annuale per 5 anni
– TC addominale a 2 e 4 anni
– Dopo i 5 anni non più controlli

b) Pazienti a rischio intermedio:
– TC del torace ogni 6 mesi per i primi 3 anni e quindi annuale fino a 10 anni di follow-up
– TC addominale dopo 1 anno e poi ogni 2 anni fino a 10 anni

c) Pazienti ad alto rischio:
– TC del torace ogni 6 mesi per 3 anni e poi ogni anno fino a 10 anni (come nel gruppo a rischio intermedio)
– TC addome ogni 6 mesi per i primi 2 anni, poi annuale dal 2°
al 5°, quindi ogni 2 anni fino al 10°.

Il protocollo prevede che il radiogramma del torace può essere alternato alla TC del torace.
La TC del torace sembra più utile del radiogramma diretto, anche se
mancano studi prospettici che dimostrino in maniera inequivocabile
questa affermazione, per poter introdurre la TC del torace in tutti i
protocolli di follow-up.
Negli ultimi anni sono state impiegate sempre più spesso terapie
alternative alla nefrectomia radicale quali l’enucleazione,
l’enucleoresezione, le terapie ablative percutanee o laparoscopiche,
eseguite in pazienti selezionati. Pur non esistendo raccomandazioni
precise, la sorveglianza post-trattamento non varia da quella seguita
dopo nefrectomia radicale. Uno studio recente dimostra una sopravvivenza
sovrapponibile nei soggetti sottoposti a nephron-sparing surgery ed a
nefrectomia radicale in assenza di una maggiore incidenza di recidive
locali (57).
La TC addominale è sicuramente la metodica più impiegata, ma poiché
richiede l’uso di mezzi di contrasto nefrotossici, essa può presentare
delle limitazioni legate a cause predisponenti quali il diabete, la
nefrosclerosi, il rene unico. In questi casi, l’alternativa può essere
rappresentata dalla RM senza contrasto o con contrasto e l’ecografia con
mezzo di contrasto, che non presenta controindicazioni, ma che risulta
ancora poco impiegata.
Nei pazienti con sindromi ereditarie associate a tumori renali (VHL,
sclerosi tuberosa, carcinoma renale papillifero) non esistono
raccomandazioni o linee guida. Poiché si è visto che questi tumori
presentano in genere una scarsa tendenza a sviluppare delle metastasi
finché la massa risulta < 3 cm, le indicazioni sono di una TC
addominale ad intervalli di 2-3 anni per le forme istologicamente poco
aggressive e di 3-6 mesi per le forme istologicamente aggressive.
I pazienti con end-stage renal disease in dialisi (ESRD) presentano una
maggiore probabilità a sviluppare tumori renali ed i benefici derivanti
dallo screening sistematico sono ancora oggetto di discussione. Benché
la TC sia più sensibile degli US nel follow-up di questi pazienti, gli
US con mezzo di contrasto e la RM sono le metodiche alternative più
comunemente impiegate.

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6.0 TERAPIA DELLA MALATTIA LOCALIZZATA: 6.1 Nefrectomia radicale

6.1 Nefrectomia radicale

Principi di radicalità oncologica ed indicazioni alla nefrectomia radicale
Nel 1969, Robson pubblicò quello che è stato considerato il più
influente e più citato articolo sui tumori del rene nella letteratura
urologica (1). Questo studio retrospettivo condotto su 88 pazienti
affetti da tumore a cellule renali e sottoposti a nefrectomia radicale
evidenziò l’efficacia, in termini di sopravvivenza, della chirurgia
radicale rispetto alla nefrectomia semplice; vennero così introdotti i
principi fondamentali di radicalità oncologica, per un corretto
trattamento dei pazienti affetti da tumore del rene: essi includono la
legatura precoce dei vasi renali, prima dell’arteria e poi della vena,
per minimizzare il rischio della disseminazione di emboli tumorali per
via vascolare, l’asportazione del rene e del surrene en bloc, mantenendo
la fascia di Gerota integra e la linfadenectomia estesa, che include i
linfonodi para-aortici e para-cavali dal diaframma all’incrocio con i
vasi iliaci. Le ragioni di un intervento così esteso erano giustificate
anche dal fatto che, all’epoca, i tumori renali si presentavano
prevalentemente come grosse masse, con la triade sintomatologica
composta da dolore al fianco, macroematuria e massa palpabile, e la
stadiazione, basata su urografia venosa ed angiografia, era difficile ed
approssimativa. Ancora oggi, tale approccio è considerato il gold
standard di riferimento nel trattamento dei tumori del rene, in assenza
di terapie mediche e radioterapiche efficaci. Tuttavia, con
l’introduzione ed il diffuso utilizzo dell’ecografia e della TC, agli
inizi degli anni ’80 si è assistito ad un cambiamento della storia
naturale del tumore, con una diagnosi sempre più precoce e questo ha
portato alla progressiva affermazione della chirurgia conservativa,
inizialmente riservata alle situazioni di necessità, anche per tumori
renali di piccole dimensioni ed in presenza di un rene controlaterale
normale. Attualmente, per i tumori renali < 4-5 cm, localizzati e
singoli, la nefrectomia radicale è considerata un overtreatment, mentre
risulta indicata la chirurgia conservativa (2).
La nefrectomia radicale rimane il trattamento di scelta per neoplasie di
dimensioni > 4-5 cm, localmente avanzate od in presenza di trombosi
venosa (T1b-T4), per le forme multifocali ed in alcuni casi di neoplasia
localizzata in sede centrale o intraparenchimale, in cui la chirurgia
conservativa può risultare oncologicamente controindicata e di difficile
esecuzione tecnica (2,3).
A partire dagli anni ’90, si è affermata la nefrectomia radicale
laparoscopica che ha dimostrato, per le malattie organo-confinate, di
essere paragonabile alla nefrectomia radicale a cielo aperto sul piano
oncologico e delle complicanze, offrendo però i vantaggi classici della
mininvasività: riduzione del dolore post-operatorio, rapido recupero,
minor tempo di ospedalizzazione e pertanto, è diventata la tecnica di
riferimento nei tumori localizzati (T1-T2) (2,4). La nefrectomia
radicale a cielo aperto rimane attualmente il gold standard terapeutico
nei tumori di dimensioni > 7-10 cm, localmente avanzati, in presenza
di trombosi venosa, infiltrazione degli organi perirenali e metastasi
linfonodali (N1-N2) (1-6).

Vie di accesso per la nefrectomia radicale
La scelta dell’incisione e della via di accesso per eseguire una
nefrectomia radicale a cielo aperto dipende da vari fattori, tra cui
dimensioni e sede del tumore, presenza di trombosi cavale, di patologie
associate, necessità di eseguire una linfadenectomia ed infine,
dall’habitus ed i precedenti interventi del paziente; è infatti, in base
a questi fattori, che viene scelta un’aggressione al tumore per via
transperitoneale o extraperitoneale (2,6,7,8).
Le vie di accesso si dividono essenzialmente in transperitoneali
anteriori, toracoaddominali (toraco-freno-laparotomie) e
extra-peritoneali lombotomici (7-10).
Gli accessi transperitoneali anteriori sono rappresentati dall’incisione
sottocostale monolaterale, sottocostale bilaterale tipo chevron, a
lembo epigastrico sottocostale secondo Giuliani et al. e da quella
crociata tipo Mercedes. In caso di necessità, è possibile ampliare
l’incisione addominale anche a livello toracico mediante una sternotomia
(incisione a Y rovesciata secondo West) (7-10). Questi accessi offrono
un ottimo campo chirurgico, con un’esposizione alla luce eccellente,
grazie anche al loro effetto autodivaricante, in particolare per quanto
riguarda l’incisione a lembo epigastrico sottocostale. Inoltre, questi
accessi transperitoneali anteriori consentono un immediato controllo del
peduncolo renale (necessario per eseguire la legatura precoce
dell’arteria renale) e dei grossi vasi retroperitoneali e risultano
indicati in presenza di masse di notevoli dimensioni, di trombosi cavale
o in
previsione di una linfadenectomia retroperitoneale estesa. Infine,
possono consentire un controllo simultaneo di entrambi i reni, in caso
di neoplasia bilaterale. Tra gli accessi transperitoneali anteriori, è
contemplata anche l’incisione mediana laparotomica, che però non offre
un agevole accesso alla loggia renale ed è per questo, meno utilizzata
per le neoplasie renali parenchimali rispetto agli accessi sopra
menzionati, mentre risulta più utile per eseguire una nefroureterectomia
per tumori uroteliali, poiché consente un buon dominio della pelvi. Gli
svantaggi degli accessi transperitoneali anteriori sono rappresentati
dal più lungo recupero post-operatorio a causa dell’ileo paralitico e
dal rischio di laparocele, per cedimento della fascia. Infine, la
sezione dell’11° nervo intercostale e del 12° sottocostale può causare
relaxatio parietale, che può essere evitata utilizzando l’incisione a
lembo epigastrico sottocostale mediante il risparmio dei nervi
intercostali e la separazione dei fasci del muscolo traverso (7-11).
Gli accessi toracoaddominali prevedono un’incisione tra l’8^a e la 9^a
costa, con l’apertura del torace e del diaframma e consentono un
controllo contestuale della cavità toracica, della cavità peritoneale e
dello spazio retroperitoneale; questi accessi possono risultare utili in
caso di grosse masse renali del polo superiore destro ed in presenza di
trombosi cavale sovraepatica, poiché consentono di accedere
direttamente alla vena cava ed al peduncolo renale nello spazio retro
epatico. Inoltre, in caso di metastasi sincrone consentono di eseguire
una resezione polmonare contestuale. Comunque, questi accessi sono
eseguiti di rado per la loro estrema invasività e per l’elevata
morbilità polmonare: lesione al nervo frenico con paralisi
diaframmatica, versamento pleurico ed emotorace (7-9).
Gli accessi lombotomici extraperitoneali possono essere sovracostali (al di sopra dell’11^a costa), sottocostali (al di sotto della 12^a costa) ed intercostali (tra l’11^a e la 12^a
costa), a seconda dell’esposizione richiesta e possono prevedere la
resezione della costa. Inoltre, l’incisione può essere condotta più
anteriormente o più posteriormente, a seconda delle necessità ed è
possibile trasformare il campo chirurgico in un campo transperitoneale,
qualora risulti necessario (7-9). Questi accessi sono generalmente
considerati meno invasivi degli accessi anteriori, perché consentono un
più rapido recupero post-operatorio, ma non consentono un controllo
immediato del peduncolo, specie in presenza di grosse masse e pertanto,
sono generalmente indicati per eseguire una nefrectomia radicale per
masse
di medie dimensioni. Questo tipo di accesso è preferibile in pazienti
obesi ed in caso di precedenti interventi addominali, anche se sono
gravati, rispetto agli accessi anteriori, da un maggiore dolore
post-operatorio, rischio di pneumotorace, in caso di apertura della
pleura ed incidenza di lombocele post-operatorio, in caso di sezione dei
nervi intercostali (7-9).

Complicanze della nefrectomia radicale
La tipologia delle complicanze conseguenti alla nefrectomia radicale a
cielo aperto dipende essenzialmente dal tipo di approccio eseguito e dal
tipo di tumore da resecare (7-11).
Escludendo gli accessi toracoaddominali, durante i quali viene
intenzionalmente creato uno pneumotorace, gli accessi lombotomici
posteriori al di sopra dell’11^a costa comportano un rischio
più elevato (2-10%) di pneumotorace rispetto agli accessi anteriori e
pertanto, l’apertura della pleura deve essere sempre esclusa prima della
chiusura della ferita, mediante iperinsufflazione ed irrigazione con
acqua della ferita ed eventualmente, indagata con una lastra
postoperatoria (7,12,13).
Le lacerazioni epatiche possono essere causate durante nefrectomie con
accessi anteriori transperitoneali o toracoaddominali per tumori di
destra; sono prevalentemente conseguenti a manovre di trazione o
derotazione epatica e sono riparate in maniera conservativa nella
maggior parte dei casi (2,7).
Le lacerazioni della milza sono relativamente frequenti (5-10%) con
accesso anteriore transperitoneale per tumori a sinistra, in particolare
per lesioni polari superiori e di grosse dimensioni e spesso,
richiedono la splenectomia, qualora l’emorragia non venga controllata
con metodi conservativi. Le lesioni del dotto pancreatico in corso di
nefrectomia sinistra con accesso anteriore sono rare (< 1%), ma
possono richiedere la resezione della coda del pancreas. Anche la
semplice manipolazione del pancreas può causare una pancreatite acuta
post-operatoria, che generalmente va incontro a risoluzione spontanea
(2,7,11).
Le lesioni intestinali con accessi anteriori, di solito del colon e del
duodeno, sono abbastanza rare ed accadono prevalentemente in presenza di
grandi masse tumorali o per estesi fenomeni infiammatori
o aderenziali (2,11).
L’emorragia post-operatoria severa (1-2%) può essere conseguente alla
riapertura del peduncolo renale (molto rara e per lo più fatale) o al
sanguinamento di milza, fegato od intestino e possono necessitare di un
reintervento.
La chilorrea e l’ascite chilosa sono complicanze rare (< 1%) della
chirurgia renale e sono causate dalla lesione accidentale della cisterna
chili e dei dotti linfatici maggiori, in particolare in corso di
nefrectomia destra con accessi anteriori o toracoaddominali; il
trattamento è conservativo e consiste nell’instaurare una dieta proteica
alipidica ed eventualmente, una terapia con somatostatina (14).
Majean et al. riportano una mortalità ed una morbidità post-operatoria
dello 0.6% e del 29% rispettivamente, in 656 pazienti sottoposti a
nefrectomia radicale mediante un approccio anteriore transperitoneale
sottocostale tra il 1986 ed il 1997 in un singolo Istituto; viene
riportata un’incidenza dell’8% di lesioni spleniche e dell’1.8% di
complicanze gastroenteriche (12).
In uno studio retrospettivo su 365 pazienti operati di nefrectomia
radicale transaddominale con linfadenectomia retroperitoneale tra il
1970 ed il 1993, Giberti et al. riportano una mortalità peri-operatoria
del 5.5% e del 9.1% in pazienti con trombosi cavale (5).
La maggior parte degli studi presenti in letteratura confrontano
casistiche di nefrectomie radicali e nefrectomie parziali a cielo
aperto, nell’ottica di una sempre maggiore affermazione della chirurgia
parziale per tumori di piccole dimensioni. In un recente studio
randomizzato di fase III, Van Poppel et al. hanno confrontato 268
nefrectomie parziali in elezione per lesioni < 5 cm in elezione e 273
nefrectomie radicali a cielo aperto: la nefrectomia radicale comporta
un tasso di emorragie severe minore (1.2% vs 3.1%) ed un tasso
paragonabile di complicanze pleuriche (9% per la chirurgia radicale vs
11% per la chirurgia parziale) e lesioni spleniche (0.4% in entrambi i
gruppi) (15). In uno studio retrospettivo su 1.492 nefrectomie radicale e
189 nefrectomie parziali in elezione, Lau et al. hanno dimostrato un
tasso di insufficienza renale post-operatoria a 10 anni maggiore nel
gruppo sottoposto a nefrectomia radicale (22.4% vs 11.6%) (15).
McKiernan et al., su una popolazione di 290 pazienti sottoposti a
nefrectomia radicale o nefrectomia parziale per lesioni < 4 cm,
riportano una creatinina media post-operatoria significativamente
superiore nel gruppo sottoposto a nefrectomia radicale (1.5 mg/dl vs 1.0
mg/dl) (16). Questi studi portano a concludere che, la chirurgia
radicale presenta un tasso di complicanze perioperatorie lievemente
minore della nefrectomia parziale, ma determina una peggiore qualità di
vita per una maggior incidenza di insufficienza renale post-operatoria.
Il principale limite di questi studi è legato al fatto che la
nefrectomia radicale e la nefrectomia parziale sono difficilmente
paragonabili nella pratica clinica, soprattutto perché ognuna delle due
tecniche chirurgiche ha ormai una ben definita collocazione in termini
di indicazione (17-19).

Risultati oncologici della nefrectomia radicale
Dopo l’esperienza di Robson, che nel 1969 riportò una sopravvivenza
cancro specifica di circa il 50% a 5 anni dopo nefrectomia radicale e
linfadenectomia retroperitoneale per tumori di grosse dimensioni ed
operati prevalentemente mediante un approccio toracoaddominale, molti
studi hanno confermato la correttezza dei suoi principi di radicalità
oncologica (1,2,19). In un lavoro retrospettivo condotto su 365 pazienti
operati di nefrectomia radicale transaddominale con linfadenectomia
retroperitoneale estesa tra il 1970 e il 1993, Giberti et al. riportano
una sopravvivenza del 50% a 5 anni, del 35% a 10 anni e del 29% a 15
anni. Considerando solo i pN0M0 senza trombosi cavale, non è stata
dimostrata alcuna differenza in termini di sopravvivenza nei diversi
stadi tumorali (pT1 vs pT2 vs pT3), quando trattati con una bonifica
tumorale completa mediante nefrectomia radicale. Inoltre, nei pazienti
con solo metastasi linfonodali ed in assenza di trombosi venosa o di
metastasi alla diagnosi (pTxN+M0V0) è stata riportata un’elevata
sopravvivenza (53% a 5 anni, 39% a 10 anni), paragonabile a quella dei
pazienti con solo trombosi venosa (38% a 5 e 10 anni). Gli autori
concludono che la chirurgia radicale offre un’elevata possibilità di
cura qualora sia possibile una bonifica tumorale completa, ottenuta in
particolare mediante una linfadenectomia estesa e/o trombectomia
completa (5). Comunque, va sottolineato come il ruolo curativo della
linfadenectomia retroperitoneale per tumori renali non sia mai stato
dimostrato da studi successivi.
Più recentemente, considerando casistiche con una maggiore incidenza di
malattie a basso stadio, la sopravvivenza cancro-specifica risulta
essere più alta che in passato e si aggira intorno al 75-95% per le
malattie organo-confinate, al 65-80% in caso di infiltrazione della
surrenale o del grasso perirenale, al 40-60% in caso di trombosi cavale,
al 10-20% in caso di coinvolgimento linfonodale e fino al 5 % in caso
di malattia metastatica (2,7,20).
In un’analisi retrospettiva condotta su 1.671 pazienti operati di
refrectomia radicale per neoplasia renale unilaterale tra il 1970 e il
2000, con un follow-up di 7 anni, Leibovich et al. riportano una
sopravvivenza libera da metastasi dell’86% a 1 anno, del 74% a 5 anni e
del 67% a 10 anni, identificando come principali fattori prognostici
stadio, dimensioni e grado del tumore, presenza di metastasi linfonodali
e di necrosi tumorale (21). In un recente lavoro retrospettivo su 706
pazienti affetti da tumore renale pT2, di cui il 97% operati di
nefrectomia radicale tra il 1984 e il 2005 presso 9 centri accademici
internazionali, Klatte et al. hanno riscontrato una sopravvivenza
cancro-specifica del 70% a 5 anni e del 62% a 10 anni; inoltre, gli
autori dimostrano che le dimensioni sono un fattore prognostico
indipendente nei T2, essendo la sopravvivenza significativamente
superiore per tumori <= 11 cm rispetto a tumori > 11 cm. (22)
(vedi cap. 3). In una recente revisione di quasi 2.000 casi di tumori
renali pT3-T4 operati di nefrectomia radicale tra il 1984 e il 2002 in
12 centri europei e con un follow-up medio di 4 anni, Ficarra et al.
riportano una sopravvivenza specifica a 5 anni del 60% per i pT3a, del
46% per i pT3b, del 10% per i pT3c e del 12% per i pT4.
Considerando però i diversi parametri prognostici presenti negli stadi
T3 e T4, gli autori propongono una riclassificazione dei T3 e T4 in 3
nuove categorie: tumori con trombosi venosa o cavale sottodiaframmatica o
infiltranti il grasso peritumorale, con una sopravvivenza del 61% a 5
anni, tumori con invasione surrenalica isolata o trombosi venosa o
diaframmatici associati a invasione del grasso peritumorale con una
sopravvivenza del 35% a 5 anni ed infine tumori con trombosi venosa
associata a invasione del surrene o invasione della fascia del Gerota o
trombosi sopradiaframmatica con una sopravvivenza del 12.9% a 5 anni,
dimostrando l’inadeguatezza dell’attuale sistema TNM (23) (vedi cap. 2).
La correttezza dei principi di radicalità oncologica relativi al
controllo locale della malattia introdotti da Robson è dimostrata anche
dalla bassa incidenza di recidive della fossa renale dopo nefrectomia
radicale, come riportato da Itano et al. in uno studio su 1.737 pazienti
con tumori pT1-3N0M0 operati di nefrectomia radicale con
linfadenectomia retroperitoneale tra il 1970 e il 1998, in cui il tasso
di recidiva locale isolata è risultato dell’1.8%, dopo un tempo medio di
1.6 anni (24).

Indicazioni alla surrenalectomia in corso di nefrectomia radicale
L’incidenza di metastasi surrenaliche in corso di nefrectomia radicale,
variabile tra l’1% e il 10% dei casi, è progressivamente diminuita negli
anni, in conseguenza dell’aumento di forme tumorali a basso stadio. La
presenza di metastasi surrenalica può essere dovuta sia ad un’estensione
diretta della neoplasia al surrene, in genere del polo superiore o come
conseguenza di una diffusione per via ematica (25,26).
Paul et al. hanno esaminato 866 pazienti sottoposti a nefrectomia radicale e surrenalectomia ipsilaterale.
Nella loro casistica, solo il 3.1% dei pazienti aveva una metastasi
surrenalica. Fattori prognostici indipendenti di coinvolgimento
surrenalico erano la presenza di tumori di dimensioni > 8 cm o la
concomitante presenza di metastasi a distanza (27).
Tsui et al. hanno osservato che i tumori in stadio avanzato, soprattutto
del polo superiore e le neoplasie multifocali sono associati ad un più
alto rischio di metastasi surrenaliche e pertanto, raccomandano in
questi pazienti di eseguire la surrenalectomia. Inoltre, il
coinvolgimento della vena renale, in particolare a sinistra, rappresenta
un fattore di rischio per la diffusione del tumore alla ghiandola
surrenalica omolaterale. Gli stessi autori suggeriscono che la
surrenalectomia non dovrebbe essere eseguita nei tumori localizzati, a
basso stadio e se la TC pre-operatoria è negativa (28). Siemer et al.
hanno riportato i risultati di una serie di 1.635 pazienti, sottoposti a
nefrectomia radicale con un follow-up medio di 5 anni: in 1.010, era
stata effettuata contestualmente una surrenalectomia omolaterale,
riscontrando la presenza di metastasi in 56 pazienti (5.5%), mentre nei
restanti 625 era stata eseguita una chirurgia con risparmio del surrene.
I pazienti con metastasi surrenaliche erano prevalentemente pazienti in
stadio >= T3, con metastasi linfonodali o a distanza, identificate
in quasi l’80% dei casi pre-operatoriamente: la sopravvivenza
cancro-specifica a 5 anni nei 2 gruppi non era significativamente
diversa (75% vs 73%) (29). Robey e Schellhammer hanno riportato una
sopravvivenza cancro specifica simile in 2 gruppi di pazienti, di cui
uno sottoposto a nefrectomia e l’altro sottoposto a nefrectomia e
surrenalectomia ipsilaterale (30). Allo stesso modo, Leibovitch et al.
in un campione di 109 pazienti nefrectomizzati, di cui 55 senza
surrenalectomia, hanno osservato una sopravvivenza cancro specifica
sovrapponibile nei 2 gruppi (31).
Attualmente, le moderne tecniche di imaging pre-operatorie presentano
un’ottima specificità e sensibilità nel riconoscere le metastasi
surrenaliche (28). Pertanto, in considerazione della bassa incidenza di
metastasi surrenaliche e del miglioramento nell’imaging pre-operatorio,
nella maggior parte dei casi è possibile eseguire la nefrectomia
radicale senza l’asportazione del surrene; per tale motivo, oggi la
surrenalectomia in corso di nefrectomia radicale può essere considerata
non indicata (25,26). Inoltre, la bassa incidenza di recidiva locale
osservata in corso di chirurgia conservativa per neoplasia renale, in
cui la surrenalectomia non viene eseguita, ha confermato i dubbi
riguardo alla necessità di eseguire sempre e comunque la
surrenalectomia.
L’attuale TNM del 2002 classifica l’infiltrazione diretta del surrene
omolaterale insieme all’infiltrazione del grasso perirenale, entrambe
come pT3a: tuttavia, numerosi lavori dimostrano come la prognosi dei
primi sia peggiore e più vicina a quella dei pazienti in stadio T4 e,
per tale motivo, è stata recentemente proposta una revisione
dell’attuale stadiazione, considerando l’invasione del surrene come uno
stadio T4 (23,32,33) (vedi cap. 2).

Nefrectomia radicale per tumori renali con trombosi venosa neoplastica
Il carcinoma renale è dotato di uno spiccato venotropismo, con un 10% di
pazienti che presenta una trombosi venosa neoplastica alla diagnosi; di
questi, circa il 10-25% ha un’estensione della trombosi al di sopra
delle vene sovraepatiche, fino a raggiungere l’atrio destro (34,35). La
presenza di trombosi neoplastica è correlata a tumori di dimensioni
maggiori, ad un più alto grado e stadio e si associa a diversi fattori
prognostici sfavorevoli quali le metastasi linfonodali ed a distanza
(36).
L’asportazione chirurgica del rene e la “trombectomia” sono il
trattamento di scelta. Un’accurata definizione dell’estensione craniale
del trombo è critica nella scelta dell’approccio chirurgico. La metodica
di imaging pre-operatoria più accurata nello studio di tali pazienti è
la risonanza magnetica nucleare, che consente non solo di valutare il
grado di estensione craniale del tumore ma anche l’entità di occlusione
della vena (37,38). Qualora il tumore poi si estenda anche all’atrio,
può essere utile un completamento diagnostico con un’ecocardiografia
trans esofagea (39). La classificazione più utilizzata per descrivere il
livello di estensione del trombo è quella della Mayo Clinic (40).
LIVELLO 1: trombosi limitata alla vena renale o inferiore a 2 cm nella vena cava;
LIVELLO 2: trombosi con estensione oltre a 2 cm nella vena cava, ma al di sotto delle vene epatiche;
LIVELLO 3: trombosi a livello delle vene epatiche o al di sopra delle vene epatiche, ma sotto al diaframma;
LIVELLO 4: estensione al di sopra del diaframma ed in atrio. La tecnica
chirurgica utilizzata in caso di trombosi venosa a carico della vena
renale è simile a quella utilizzata in caso di nefrectomia radicale;
tuttavia, la complessità dell’intervento si accresce in proporzione
all’estensione cefalica del trombo fino alla necessità di eseguire
interventi con bypass cardiopolmonare, ipotermia ed arresto
cardiocircolatorio, quando vi è un’estensione all’atrio (41-43).
Inoltre, poiché l’obiettivo da raggiungere in questi pazienti è la
rimozione dell’intero volume tumorale, spesso è necessario eseguire
anche resezioni cavali in caso di segni di infiltrazione della parete
del vaso. La nefrectomia radicale con asportazione di un trombo venoso
alla cava inferiore è un intervento complesso, che può essere associato
ad elevata morbidità peri-operatoria, fino al 70% dei casi e con una
mortalità variabile dal 3 al 16% (44).
La sopravvivenza cancro-specifica a 5 anni dei pazienti con carcinoma
renale con trombosi venosa varia tra il 30% e il 72%. Questa variabilità
di risultati è imputabile alla concomitante presenza, in circa un 40%
dei casi, anche di metastasi linfonodali e/o a distanza (36,40,45-53).
In una recente analisi condotta alla Mayo Clinic conferma questi dati:
in più di 600 pazienti con trombosi venosa, la sopravvivenza
cancro-specifica a 5 anni era migliore nei pazienti N0/NxM0 (59%),
rispetto ai pazienti N+M0 (22.7%), Nx/N0M1 (15.5%) o N+/M1 (3.7%) (34).
Risultati analoghi sono stati ottenuti in una serie di 97 pazienti, nei
quali la sopravvivenza 5 anni variava dal 46% dei pazienti N0M0 al 6.5%
dei pazienti N+/M1 (54).
Il significato prognostico dell’estensione del trombo rimane ancora un
aspetto controverso e diffusamente analizzato in letteratura. Il TNM del
2002 (55) utilizzato attualmente suddivide l’estensione del trombo in
T3b (estensione alla vena renale o alla cava al di sotto del diaframma) e
T3c (estensione alla vena cava al di sopra del diaframma). Skinner et
al. hanno esaminato i dati di 56 pazienti con trombosi cavale ed hanno
riportato una sopravvivenza a 5 anni del 35% per tumori a livello I, del
18% per tumori a livello II e nulla per tumori a livello III,
concludendo che il livello di estensione del trombo è un fattore
prognostico importante (56). Blute et al. hanno dimostrato come esista
una differenza statisticamente significativa in termini di sopravvivenza
cancro specifica tra i pazienti con trombosi della vena renale (livello
0) rispetto a quelli con trombosi cavale (livello > 0); invece,
all’interno del gruppo di pazienti con trombosi cavale non vi era
differenza di sopravvivenza in base al livello di estensione del trombo
(34,57). Kim et al. hanno confrontato la sopravvivenza tra 226 pazienti
sottoposti a nefrectomia radicale e trombosi coinvolgente la vena renale
o la cava inferiore e 654 pazienti sottoposti a nefrectomia senza
trombosi. La sopravvivenza cancro specifica era simile nei pazienti con
invasione della vena renale o della cava inferiore al di sotto del
diaframma, ma era peggiore nei pazienti con estensione al di sopra del
diaframma (T3c), anche all’analisi multivariata (53). In una recente
analisi condotta su 1.192 pazienti e sottoposti a nefrectomia radicale,
Wagner et al. hanno valutato le dimensioni del tumore, l’invasione del
grasso perirenale, le metastasi linfonodali e/o a distanza e il livello
di estensione del trombo all’interno della vena cava, concludendo che il
livello di estensione del trombo si correla in modo indipendente e
significativo alla sopravvivenza (58). L’attuale sistema TNM risulta
inadeguato a stratificare correttamente i pazienti con trombosi venosa.
Libertino ha analizzato i risultati di 153 pazienti sottoposti a
nefrectomia radicale e trombectomia confrontando la sopravvivenza
cancro-specifica in base al livello di estensione del trombo nella vena
cava: nei pazienti N0M0 non vi era alcuna differenza statisticamente
significativa, anche se si registrava una tendenza verso una migliore
sopravvivenza nei pazienti con trombosi della cava sotto il diaframma
rispetto a quelli con estensione al di sopra del diaframma e all’atrio.
Gli stessi autori confrontando due gruppi di pazienti omogenei per
sesso, età, grado tumorale, dimensioni del tumore e invasione del grasso
perirenale, hanno osservato come l’estensione alla sola vena renale
determinava una sopravvivenza cancro-specifica a 10 anni,
significativamente migliore rispetto al gruppo con interessamento della
vena cava al di sotto del diaframma (66% vs 29%), mettendo in tal modo
in risalto l’inadeguatezza dell’attuale TNM nel classificare tali
pazienti come T3b (59).

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6.0 TERAPIA DELLA MALATTIA LOCALIZZATA: 6.2 Linfoadenectomia retroperitoneale

6.2 Linfoadenectomia retroperitoneale

In chirurgia oncologica, il significato di una linfoadenectomia estesa e
meticolosa, per qualsiasi tumore, è duplice: stadiazione accurata ed
efficacia terapeutica. Tuttavia, il conseguimento di questi due
obiettivi è da valutare caso per caso per ogni specifica neoplasia e
dipende, soprattutto, dalla prevedibilità del drenaggio linfatico
dell’organo e dalle modalità di metastatizzazione del tumore.
Il carcinoma renale è una malattia dalla storia naturale difficilmente
prevedibile e presenta modalità di metastatizzazione molto variabili,
con diffusione sia per via linfatica che ematica, isolatamente od in
associazione. Inoltre, anche se, la diffusione linfatica del carcinoma
renale segue generalmente delle vie prevedibili, esistono numerose
eccezione e sovrapposizioni di modalità di diffusione differenti.
La linfoadenectomia retroperitoneale, quale parte integrante
dell’intervento di nefrectomia radicale per via transperitoneale
anteriore, è stata proposta da Robson nel 1969 e prevede la rimozione
dei linfonodi paraaortici e paracavali dalla biforcazione aortica, sino
ai pilastri del diaframma (1).
I benefici della linfoadenectomia retroperitoneale, sono:
– maggiore accuratezza dello staging e migliore definizione della prognosi;
– migliore sopravvivenza (efficacia terapeutica);
– diminuzione delle recidive locali;
– nessun aumento della mortalità dell’intervento di nefrectomia radicale (2).

Diffusione linfatica del carcinoma renale
Dal punto di vista teorico, l’utilità della linfoadenectomia in
qualsiasi tumore è tanto più probabile quanto più la diffusione
linfogena della malattia è predicibile.
I linfonodi perirenali ed i linfatici regionali del rene normale sono
stati descritti la prima volta da Mascagni, nel 1787 (3). La maggior
parte delle informazioni sul drenaggio linfatico del rene normale deriva
dagli studi di Poirier (4), Rouvière (5) e soprattutto, dal classico
studio di Parker del 1935 (6). Una revisione più recente è quella
condotta da Marshall e Powell nel 1981 (7), da cui emerge che i
linfonodi retroperitoneali dal diaframma alla biforcazione aortica sono
il linfocentro primario del rene. In particolare, il linfocentro
primario del rene destro è rappresentato dai linfonodi retro-, para-,
pre- ed interaorto-cavali; il linfocentro primario del rene sinistro dai
linfonodi retro-para- e preaortici. Questa pertanto, dovrebbe essere
l’estensione della linfoadenectomia retroperitoneale per carcinoma
renale, essendo totalmente insufficiente l’exeresi dei soli linfonodi
ilari.
Diversi lavori in letteratura sembrano confermare questo schema: Saitoh,
in uno studio autoptico su 1.828 casi ha riportato un’incidenza di
metastasi nei linfonodi ilari del 7%, l’incidenza saliva al 26.8 % nei
linfonodi para-aortici ed al 36% in quelli para-cavali (8). Dati
analoghi sono stati riportati da Tsukamoto (9) e successivamente da
Giberti et al. con solo il 29.8% (19/67) di pazienti pN+ alla
linfoadenectomia retroperitoneale con coinvolgimento dei linfonodi
ilari, ma sempre in associazione al coinvolgimento dei linfonodi
retroperitoneali (10).
Tuttavia, sia il lavoro di Saitoh che quello successivo di Johnsen ed
Hellsten hanno dimostrato che vi possono essere metastasi ai linfonodi
toraco-mediastinici, ascellari e cervicali anche in assenza di metastasi
ai linfonodi retroperitoneali (8,11). Saitoh riferisce che su 16
pazienti con metastasi in un singolo linfonodo, 4 (25%) avevano una
localizzazione non retroperitoneale (3 ilo polmonare e 1 collo) (8).
Johnsen ed Hellsten riportano, su 554 casi autoptici di carcinoma
renale, la presenza di metastasi linfonodali in solo 80 casi. Di questi
solo 21 avevano metastasi linfonodali limitate unicamente ai linfonodi
retroperitoneali e di questi ultimi solo 5 (0.9% di tutti i pazienti e
1.15% dei pazienti senza metastasi a distanza) avevano metastasi
ai linfonodi retroperitoneali in assenza di metastasi a distanza.
Inoltre 13 pazienti avevano metastasi a linfonodi non retroperitoneali,
in assenza di metastasi retroperitoneali; in 8 casi queste metastasi
erano ai linfonodi dell’ilo polmonare (11).
Infine, in un recente lavoro di Terrone et al. su 735 pazienti, dei
quali 618 sottoposti a linfoadenectomia estesa, i linfonodi ilari erano
by-passati in 25/71 pazienti pN+ alla linfoadenectomia estesa (35.2%),
ma, in altri 25 casi (35.2%), erano la sola localizzazione linfonodale
retroperitoneale (12).
Questi dati confermano l’impredicibilità dell’evoluzione del carcinoma
renale e pongono certamente dei limiti, almeno teorici, all’utilità
della linfoadenectomia retroperitoneale sistematica nel carcinoma
renale.

Linfoadenectomia retroperitoneale – Stadiazione e Prognosi
L’accurata stadiazione patologica è uno degli obiettivi della
linfoadenectomia. Una stadiazione precisa è teoricamente utile ai fini
del follow-up del paziente e per una precisa valutazione prognostica. In
rari casi, i pazienti possono avere una malattia completamente
resecabile nei linfonodi retroperitoneali. Inoltre, una stadiazione
precisa può essere utile nella progettazione e nella valutazione di
protocolli adiuvanti con le nuove terapie.
La classificazione TNM attuale (2002) ritiene assegnabile lo stadio in
presenza di almeno 8 linfonodi rimossi ed in questo senso, incoraggia
l’esecuzione di una linfoadenectomia almeno limitata (13).
L’incidenza di metastasi linfonodali retroperitoneali nelle serie
disponibili varia dal 4 al 43%, con una media intorno al 20% (14) e
dipende da tre fattori: caratteristiche del tumore (stadio locale,
coinvolgimento venoso, metastasi a distanza), estensione della
linfoadenectomia ed accuratezza dell’esame istologico. Un altro fattore
che influenza storicamente l’incidenza di metastasi linfonodali è il
progressivo stage shift del carcinoma renale alla diagnosi, con un
importante aumento dei tumori di piccole dimensioni diagnosticati
incidentalmente (15,16,17). Ad esempio, nella casistica della Clinica
Urologica di Genova, l’incidenza di linfonodi positivi è diminuita dal
32% nel 1983 (2), al 23.8% nel 1992 (18) e 21.3% nel 1997 (10).
I pazienti con malattia clinicamente localizzata hanno un’incidenza di
metastasi linfonodali relativamente bassa, dal 2 al 9%, mentre nei
pazienti metastatici o con coinvolgimento venoso raggiunge il 45% (14).
Giberti et al. riportano però, nella loro casistica, un’elevata
dispersione delle variabili; pertanto riferiscono che, pur in presenza
di una correlazione tra lo stato dei linfonodi e le altre variabili
cliniche di presentazione della malattia, lo stato linfonodale del
singolo paziente non è predicabile (10).
A questo proposito, è interessante il modello di predizione delle
metastasi linfonodali proposto da Blute et al., che si basa, oltre che
sullo stadio, sulle caratteristiche patologiche del tumore primitivo,
quali grado nucleare, componente sarcomatoide e presenza di necrosi
(19). L’utilizzo di questo protocollo implica la valutazione della
fattibilità di esecuzione di un campionamento bioptico e/o
intraoperatorio del tumore e pertanto va considerato per l’interesse
scientifico ma non per la routine clinica.
Per quanto riguarda l’influenza dell’estensione della linfoadenectomia
sull’incidenza delle metastasi linfonodali, è interessante il lavoro di
Sigel et al. i quali hanno riscontrato un’incidenza del 4% nei pazienti
sottoposti a nefrectomia translombare senza linfoadenectomia, del 14%
nei pazienti sottoposti a nefrectomia transperitoneale senza
linfoadenectomia formale e del 29% nei pazienti sottoposti a nefrectomia
transperitoneale con linfoadenectomia formale (20).
Risultati analoghi sono riferiti da Schafhauser, che riporta il 3% di
positività linfonodale nei pazienti sottoposti a nefrectomia
translombare senza linfoadenectomia, il 6% nei pazienti sottoposti a
nefrectomia con linfoadenectomia facoltativa ed il 19% nei pazienti
sottoposti a nefrectomia con linfoadenectomia formale (21).
Più recentemente, Terrone ha dimostrato che l’incidenza di metastasi
linfonodali dipende dal numero di linfonodi asportati (22). In un
successivo aggiornamento, è stato riferito che il numero di linfonodi
asportati correla con lo stadio; infatti, il numero medio di linfonodi
asportati nei pazienti pN1 era di 8, nei pazienti pN2, di 14 (p=0.003)
(12). Anche per questo motivo, gli autori ritengono che l’asportazione
di almeno 13 linfonodi sia essenziale per una corretta stadiazione del
carcinoma renale. Nello stesso lavoro, gli autori sottolineano anche
l’importanza della densità linfonodale, che assume il valore di un
fattore prognostico indipendente e la necessità di rivedere la
classificazione TNM. Infatti, secondo questi autori l’attuale
suddivisione in (p)N1 (un solo linfonodo) e (p)N2 (più di un linfonodo)
non riflette la sopravvivenza dei pazienti. Questi autori propongono un
cut-off di 4 linfonodi per separare le due categorie prognostiche e
l’asportazione di almeno 13 linfonodi per l’attribuzione dello stadio
(12).
Per quanto riguarda l’esame istologico, non esistono dati precisi
sull’analisi di sezioni seriate sottili dei linfonodi retroperitoneali
asportati nel corso di linfoadenectomia per carcinoma renale; tuttavia, è
pertinente ricordare uno studio, non più recente, di Fisher et al. che
aveva dimostrato, nel carcinoma mammario, che un’analisi su sezione
seriate sottili di linfonodi ascellari giudicati negativi all’esame
istologico di routine identificava sino al 24% di metastasi
microscopiche (23).
E’ interessante oggi, confrontare i risultati della linfoadenectomia con
quelli dello staging pre-operatorio. L’utilizzo delle moderne tecniche
di scansione computerizzata e di risonanza magnetica ha notevolmente
aumentato la sensibilità della diagnostica strumentale e ridotto il
numero di falsi negativi a meno del 5%, come riferito da Studer (24).
Per contro, nello stesso lavoro Studer ha dimostrato che fino al 58% dei
linfonodi ingranditi alla TC o alla RMN (da 1.0 a 2.2 cm) lo sono per
cause infiammatorie o di iperplasia reattiva (24). Questi dati, se da un
lato diminuiscono l’importanza della linfoadenectomia nel carcinoma
T1-T3N0M0, sottolineano invece, l’importanza di asportare sempre tutti i
linfonodi aumentati di volume che siano tecnicamente resecabili.
Per quanto riguarda la definizione della prognosi, è accertato che la
presenza di metastasi linfonodali è un fattore prognostico negativo. In
assenza di metastasi a distanza, la sopravvivenza dei pazienti con
linfonodi positivi è intermedia fra quella dei pazienti pT3pN0M0 e
quella dei pazienti M+ (10,25).
Riguardo al significato della linfoadenectomia retroperitoneale nel
definire la prognosi dei pazienti, è molto interessante uno studio di
Ward et al. i quali hanno dimostrato che, dopo aggiustamento per lo
stadio e il grado, non vi è differenza di sopravvivenza tra i pazienti
pNx e pN0. Questi autori ritengono pertanto che, nell’ambito di
un’analisi multivariata che comprenda altri fattori, quali stadio, grado
e presenza di necrosi tumorale, sia possibile e corretto raggruppare in
un’unica categoria i pazienti pN0 e i pNx, per i quali non c’era
sospetto pre- o intra-operatorio di coinvolgimento linfonodale (26).
Questo significa che il contributo della linfoadenectomia alla
definizione della prognosi dei pazienti clinicamente N0 è, secondo
questi autori, tendenzialmente limitato.
Un importante lavoro che affronta il significato prognostico del
coinvolgimento linfonodale è quello pubblicato nel 2005 da Joslyn et
al., che hanno analizzato una casistica di 2.831 pazienti sottoposti a
nefrectomia con e senza linfoadenectomia retroperitoneale, inclusi nel
database del SEER (Surveillance Epidemiology and End Results Database). I
pazienti sono stati divisi in tre categorie: tumore localizzato
(T1-T2M0M0), tumore con interessamento regionale (T3N0/N+M0), tumore con
malattia a distanza (M+). Nei pazienti con malattia regionale il
coinvolgimento linfonodale ha presentato un impatto importante sulla
sopravvivenza (pN0, 75% vs pN+ 41.6% a 5 anni, p < 0.0001). La
sopravvivenza è risultata inversamente proporzionale al numero di
linfonodi rimossi, anche nei pazienti con linfonodi negativi; il numero
dei linfonodi rimossi è risultato essere una variabile indipendente
all’analisi multivariata (27). Questo indica in primo luogo, che quanto
più estesa è la linfoadenectomia tanto più
aumenta la probabilità di trovare metastasi linfonodali ed in secondo
luogo, che, probabilmente, un tumore istologicamente e localmente
aggressivo determina una reazione immunitaria che esita in una maggiore
densità linfonodale, analogamente a quanto riferito da Camp et al. per
il carcinoma mammario (28). Infine, valutando tutta la casistica, la
sopravvivenza è risultata inversamente proporzionale al numero di
linfonodi positivi e alla quantità di malattia linfonodale, anche se
questi ultimi non sono risultati fattori predittivi indipendenti per la
sopravvivenza. Gli autori concludono che, pur con i limiti dell’analisi
di una casistica disomogenea per l’alto di numero di centri che
afferiscono al database, la linfoadenectomia retroperitoneale ha un
ruolo limitato, soprattutto nei tumori clinicamente intraparenchimali
(27).
L’analisi della letteratura non permette ancora di trarre delle
conclusioni univoche sul ruolo della linfoadenectomia nella stadiazione e
prognosi del carcinoma renale. Da un lato, la scarsa incidenza di
metastasi linfonodali nei pazienti con tumore intraparenchimale sembra
indicare che la linfoadenectomia aggiunga poche informazioni, al punto
che disponendo di altri fattori significativi si possono raggruppare i
pazienti N0 ed Nx, dall’altro la correlazione dello stadio, la
variazione di incidenza delle metastasi linfonodali e la correlazione
della sopravvivenza con il numero di linfonodi rimossi sono argomenti da
tenere in considerazione per l’esecuzione routinaria di una
linfoadenectomia, almeno limitata.

Linfoadenectomia retroperitoneale – efficacia terapeutica ed impatto sulla sopravvivenza
Il dibattito sul valore terapeutico della linfoadenectomia nel carcinoma
renale data da almeno trenta anni. Nel 1980 DeKernion affermava che
l’impatto della linfoadenectomia sulla sopravvivenza dei pazienti con
carcinoma renale è difficile da quantificare (29). Ancora oggi,
nonostante diversi studi clinici, tra i quali uno randomizzato, abbiano
cercato di dirimere la questione, essa non è ancora chiarita.
L’unico studio randomizzato su questo argomento è quello dell’EORTC
(protocol 30881), nel quale sono stati arruolati 772 pazienti con
carcinoma renale non metastatico, sottoposti o no a linfoadenectomia
retroperitoneale dalle crura del diaframma sino alla biforcazione
aortica. Iniziato nel 1988, il reclutamento è stato concluso nel 1992.
Dopo un follow-up mediano di 5 anni, non sono state evidenziate
differenze nella sopravvivenza tra i due gruppi.
Purtroppo, l’ultimo rapporto è stato pubblicato nel 1999 ed è ancora da
considerare preliminare. Infatti, la sopravvivenza globale dei pazienti è
elevata (82%) ed è necessario rivalutare i risultati ad un follow-up
più lungo (30).
Per quanto riguarda gli studi retrospettivi, diversi autori hanno
riferito una sopravvivenza migliore, o comunque elevata, per i pazienti
sottoposti a linfoadenectomia retro peritoneale.
Robson riportava una sopravvivenza a 5 e 10 anni del 35% (1); la
sopravvivenza più elevata per i pazienti pT1-3pN+M0 è quella riportata
nelle successive pubblicazioni del 1983 (2), 1990 (31) e 1997 (10),
della serie storica della Clinica Urologica dell’Università di Genova,
relativa a 328 pazienti sottoposti a linfoadenectomia regionale estesa
tra il 1970 e il 1994, di cui 23 erano pN+M0 e non presentavano trombosi
venosa neoplastica. La sopravvivenza assoluta di questi pazienti è
risultata del 53.2% a 5 anni e del 39.1% a 10 anni (10). In un
precedente lavoro sulla stessa casistica, gli autori sottolineano due
punti: il primo, che una linfoadenectomia estesa permette di
identificare metastasi linfonodali in una percentuale significativa di
pazienti con tumore T1-T2M0 (6.6%), che verosimilmente traggono un
beneficio terapeutico dalla linfoadenectomia; il secondo, che si tratta
nella maggior parte dei casi di pazienti con malattia linfonodale
microscopica che, se lasciata in situ, potrebbe essere responsabile di
una recidiva locale anche a lunga distanza. Gli autori ipotizzano anche,
che, incrementando l’accuratezza dell’esame istologico con sezioni
sottili, altri pazienti pN0 potrebbero diventare pN+ (32). Uno studio
comparativo di Peters e Brown riportava una sopravvivenza a 5 anni del
48% per i pazienti in stadio C sottoposti a linfoadenectomia vs il 26%
per quelli non sottoposti a linfoadenectomia. Questo studio tuttavia è
carente per le informazioni sull’estensione della linfoadenectomia ed il
numero dei linfonodi positivi (33).
Uno studio, sempre retrospettivo e non randomizzato, che richiede
un’analisi particolare è quello di Herrlinger et al. nel quale vengono
confrontati 320 pazienti sottoposti a nefrectomia radicale con
linfoadenectomia sistematica e 191 pazienti sottoposti a nefrectomia
radicale con linfoadenectomia facoltativa. Questi autori hanno
riscontrato, per i pazienti con tumore in stadio I e II di Robson
(pT1-3a) sottoposti a linfoadenectomia estesa una sopravvivenza
significativamente migliore rispetto ai pazienti con linfoadenectomia
facoltativa, con un vantaggio del 26%. Questo risultato è in realtà
difficilmente spiegabile dato che la differenza dell’incidenza di
metastasi linfonodali tra i due gruppi è solo dell’8%. Inoltre, questo
miglioramento non si osserva nei pazienti con carcinoma in stadio
avanzato (stadio III di Robson) (34).

Altri studi retrospettivi non sono riusciti ad indicare alcun vantaggio
per la linfoadenectomia retroperitoneale regionale sistematica. Ad
esempio, Schafhauser et al. hanno comparato la sopravvivenza di tre
gruppi di pazienti nefrectomizzati: senza linfoadenectomia, con
linfoadenectomia regionale, con sola escissione dei linfonodi
microscopicamente coinvolti. Dopo aggiustamento della casistica per età
non si è evidenziata differenza di sopravvivenza fra i tre gruppi né a 5
né a 10 anni, nonostante la percentuale di pazienti con linfonodi
positivi fosse maggiore nei pazienti sottoposti a linfoadenectomia
formale (21).
Minervini et al. hanno riesaminato una casistica di 167 pazienti con
carcinoma renale senza metastasi a distanza, sottoposti a nefrectomia
tra il 1990 ed il 1997. Di questi, 108 non furono sottosti a
linfoadenectomia mentre 59, dei quali 10 con sospetto clinico o
intraoperatorio di malattia linfonodale, furono sottoposti anche a
linfoadenectomia retroperitoneale. In quest’ultimo gruppo, la presenza
di metastasi linfonodali fu confermata istologicamente in: un paziente
con sospetto pre-operatorio, un paziente con sospetto intra-operatorio
ed un paziente senza sospetto clinico od operatorio di metastasi.
Pertanto, nei 49 pazienti con linfonodi strumentalmente e visivamente
negativi, l’incidenza di metastasi linfonodali è risultata di 1/49
(2.1%). Per quanto riguarda la sopravvivenza a 5 anni, questa è
risultata del 79% nel gruppo non sottoposto a linfoadenectomia e del
78% nei pazienti sottoposti a linfoadenectomia (35).
Risultati analoghi, sempre in pazienti senza sospetto clinico od
intraoperatorio di malattia linfonodale sono riportati da Pantuck e
colleghi in 495 pazienti sottoposti a nefrectomia per carcinoma renale
clinicamente localizzato. La differenza di sopravvivenza fra i pazienti
sottoposti a linfoadenectomia (n=238) e quelli non sottoposti a
linfoadenectomia (n=257) non è statisticamente significativa ad un
follow-up di 96 mesi (36). Questi studi evidenziano un aspetto
fondamentale del problema: gli unici pazienti che possono ricevere un
beneficio in termini di cura da una linfoadenectomia retroperitoneale
sono quelli che presentano una malattia esclusivamente linfonodale in
assenza di metastasi sistemiche. La maggior parte di questi pazienti ha
malattia linfonodale microscopica e pertanto il loro riconoscimento
dipende sia dall’estensione della linfoadenectomia sia dall’accuratezza
dell’esame istologico. Ad ogni modo, da tutte le casistiche emerge che
questi pazienti incidono per non più del 5-10% del totale; quindi, anche
assumendo come realmente ottenibile la massima sopravvivenza riportata,
ovvero il 50% a 5 anni, la linfoadenectomia risulterebbe curativa al
massimo nel 5% di tutti i pazienti sottoposti a nefrectomia, più
realisticamente nel 2-3% che difficilmente rappresenta un impatto
statisticamente significativo (37,38).
Per quanto riguarda i pazienti con linfonodi macroscopicamente positivi,
situazione di solito associata alla presenza di metastasi sistemiche,
diversi lavori evidenziano un vantaggio di sopravvivenza, con le terapie
adiuvanti, per i pazienti nei quali le metastasi retroperitoneali sono
state completamente rimosse.
Vasselli et al. hanno esaminato l’impatto del coinvolgimento linfonodale
sulla sopravvivenza nei pazienti con carcinoma metastatico che vengono
sottoposti a nefrectomia in preparazione alla immunoterapia con IL-2. I
pazienti senza evidenza pre-operatoria di metastasi linfonodali avevano
una sopravvivenza mediana significativamente superiore a quella dei
pazienti con evidenza clinica di metastasi linfonodali (14.7 mesi vs 8.5
mesi). Inoltre, anche la massa neoplastica aveva influenza sulla
sopravvivenza, che risultava migliore nei pazienti con meno di 50 cm³ di linfoadenopatia retroperitoneale rispetto a quelli con più di 50 cm³.
All’analisi multivariata, il solo altro parametro con influenza
statistica sulla sopravvivenza di questi pazienti era il performance
status (vedi cap. 3). Inoltre, la sopravvivenza era migliore nei
pazienti sottoposti a linfoadenectomia (minima od estesa) rispetto a
quelli nei quali la linfoadenectomia non era stata possibile (39).
Uno studio condotto presso la UCLA ha successivamente dimostrato che la
sopravvivenza dopo immunoterapia con IL-2 era mediamente di 5 mesi più
lunga nei pazienti M+ sottoposti a linfadectomia retroperitoneale con
una forte evidenza statistica (p=0.0002) (36). Pertanto, anche se la
presenza di metastasi linfonodali rappresenta comunque un fattore
prognostico negativo, la resezione completa della malattia linfonodale
conclamata sembra avere un significato terapeutico in questi pazienti.
Ciò potrebbe essere spiegato dal fatto che l’immunoterapia è meno
efficace in pazienti con malattia linfonodale (40).
Sulla base di queste considerazioni Canfield et al. del MD Anderson
Cancer Center suggeriscono un atteggiamento chirurgicamente aggressivo
nei confronti della malattia retroperitoneale conclamata, almeno nei
pazienti per i quali si prevede l’inserimento in un protocollo di
terapia adiuvante (41).
Per quanto riguarda l’efficacia terapeutica, non esistono dati che
permettano di raccomandare la linfoadenectomia retroperitoneale quale
procedura di routine nei pazienti con tumore primitivo di basso stadio
(T1a e T1b), che non presentano malattia linfonodale conclamata. Al
contrario, esiste una evidenza crescente che la linfoadenectomia
debulking di metastasi linfonodali retro peritoneali, diagnosticate
preoperatoriamente od identificate durante l’intervento, può influenzare
la risposta alle nuove terapie adiuvanti. Questo atteggiamento
aggressivo nei confronti del carcinoma renale avanzato deve essere
ulteriormente investigato nell’ambito di studi istituzionalizzati.

Linfoadenectomia retroperitoneale e recidiva locale
Uno dei benefici teorici della linfoadenectomia retroperitoneale estesa è
la minimizzazione del rischio di recidiva locale dovuta a malattia
residua. Questo sarebbe un beneficio fondamentale, dato che il
trattamento di questi pazienti è spesso chirurgicamente difficile e che
la prognosi è infausta.
I risultati ottenuti nei primi studi retrospettivi suggerivano un
vantaggio della nefrectomia più linfoadenectomia (2.5-8% di recidiva
locale) rispetto alla sola nefrectomia (11%) (2,42). Tuttavia, questi
studi sono stati condotti quando la moderna diagnostica per immagini era
ancora agli inizi ed è pertanto probabile che molti pazienti fossero,
all’epoca, clinicamente sottostadiati.
In un recente studio, Itano ha riportato solo l’1.8% di recidive locali
in
1.737 pazienti con carcinoma renale in stadio clinico T1-3N0M0 (43),
dato simile al 2.2% riferito da Rassweiler per la nefrectomia radicale
laparoscopica (44). Nella casistica della UCLA, l’incidenza di recidiva
locale è del 2.8% senza significative differenze tra i pazienti
sottoposti e quelli non sottoposti a linfoadenectomia (36). D’altra
parte, l’incidenza di recidiva locale è inferiore al 3% anche per la
chirurgia conservativa del carcinoma renale (45-47).
In presenza di un corretto ed accurato staging pre-operatorio e di una
corretta tecnica chirurgica, l’esecuzione routinaria della
linfoadenectomia estesa può migliorare, solo in maniera non
significativa, l’incidenza di recidiva locale dopo nefrectomia radicale
per carcinoma renale.

Linfoadenectomia retroperitoneale per carcinoma renale – morbidità
Le principali complicanze riportate in letteratura per la
linfoadenectomia retroperitoneale sono: lesione intestinale, ascite
chilosa, emorragia, raramente la morte. Tuttavia, in generale, l’aumento
di morbilità dovuto alla linfoadenectomia viene riferito come marginale
(2,21).
Nel già citato studio della UCLA, non c’è differenza nell’incidenza di
complicanze tra i pazienti sottoposti e quelli non sottoposti a
linfoadenectomia retroperitoneale (36).
Infine, la morbilità è uguale nei pazienti sottoposti ed in quelli non
sottoposti a linfoadenectomia anche nello studio randomizzato dell’EORTC
(30).
La linfoadenectomia retroperitoneale non sembra aggiungere morbilità all’intervento di nefrectomia radicale per carcinoma.

Linfoadenectomia retroperitoneale e chirurgia laparoscopica
La nefrectomia laparoscopica, sia radicale sia parziale, per carcinoma
renale è una procedura ormai codificata e relativamente diffusa. Sino ad
oggi, il problema della linfoadenectomia non è stato specificamente
affrontato dato che generalmente la chirurgia laparoscopica è praticata
su pazienti N0 (48). Tuttavia, l’esperienza relativa al carcinoma del
testicolo dimostra cha la linfoadenectomia retroperitoneale è una
procedura tecnicamente difficile, ma fattibile e sicura (49). Inoltre,
il vantaggio in termini di sopravvivenza offerto dalla linfoadenectomia
nei pazienti da sottoporre a terapia adiuvante potrebbe rendere attuale
l’argomento. Infatti, recentemente Simmons ha pubblicato un lavoro sulla
linfoadenectomia laparoscopica nei pazienti con carcinoma renale
avanzato. La linfoadenectomia è stata praticata per via transperitoneale
in 12 pazienti e retroperitoneale in un paziente. La conversione a
cielo aperto è stata necessaria in un paziente per la situazione locale
avanzata e l’unica complicanza è stato un caso di ileo prolungato
post-operatorio. La linfoadenectomia ha provocato un prolungamento medio
di 30 minuti dell’intervento chirurgico ed il numero medio di linfonodi
asportati è stato di 2.7 (50).
La linfoadenectomia retroperitoneale laparoscopica è una procedura
tecnicamente difficile, fattibile e sicura in centri dedicati. La sua
applicazione al carcinoma renale è da considerare senza dubbio
sperimentale e da eseguirsi solo nell’ambito di studi controllati.

Conclusioni
Il ruolo della linfoadenectomia retroperitoneale nella terapia del
carcinoma renale non è ancora chiarito, principalmente per la mancanza
di risultati definitivi di studi randomizzati. Tuttavia, sembra esservi
in letteratura una tendenza a spostare il ruolo della linfoadenectomia
da strumento di staging e di radicalizzazione dell’exeresi nei carcinomi
clinicamente localizzati ad elemento integrato della stadiazione, della
valutazione prognostica e della terapia del carcinoma renale avanzato.

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6.0 TERAPIA DELLA MALATTIA LOCALIZZATA: 6.3 Chirurgia laparoscopica renale

6.3 Chirurgia laparoscopica renale

La descrizione della prima nefrectomia laparoscopica nel 1991 da parte
di Ralph Clayman (1) è comunemente accettata come l’inizio dell’era
della moderna laparoscopia urologica. Da questa prima incoraggiante
pubblicazione, in cui era descritto l’intervento,della durata di circa 9
ore, in una paziente anziana, impiegando un accesso transperitoneale,
il numero di pubblicazioni relative alla riproducibilità ed efficacia
della nefrectomia laparoscopica è aumentato progressivamente negli anni,
in particolar modo per quanto concerne la nefrectomia laparoscopica per
le patologie benigne (2,3). Data la posizione retroperitoneale del
rene, grazie alla corretta codifica della creazione dello spazio
retroperitoneale proposta da Gaurr (4), accanto alla nefrectomia
laparoscopica transperitoneale vennero descritti approcci
retroperitoneoscopici di altrettanta validità ed efficacia.
Infatti, i vantaggi della chirurgia minimamente invasiva apparivano
particolarmente evidenti nella chirurgia renale rispetto alla chirurgia a
cielo aperto: minori sanguinamenti, ridotto dolore post-operatorio e
conseguente minor degenza, più rapida convalescenza e ripresa della vita
di relazione e delle attività lavorative. Da ultimo, di importanza
soprattutto nei pazienti più giovani, un miglior risultato estetico.
All’inizio degli anni ’90, vi erano alcune remore relativamente alle
possibili problematiche di efficacia oncologica della laparoscopia,
motivo per cui la chirurgia laparoscopica oncologica renale (nefrectomia
radicale) era confinata presso alcuni centri pionieristici di elezione,
dedicati alla laparoscopia urologica.
Negli anni, l’evidenza di una adeguatezza oncologica della nefrectomia
radicale laparoscopica, con risultati equivalenti alla nefrectomia
radicale a cielo aperto (5,6) associata alla corretta codifica delle
tecniche chirurgiche laparoscopiche da un lato e dallo sviluppo
tecnologico dall’altro ha consentito un’accettazione sempre più ampia da
parte della comunità urologica di questo intervento, con conseguente
progressiva e capillare diffusione.
Inoltre, con la diffusione delle tecniche chirurgiche nephron-sparing
(vedi cap. 6.4), che hanno documentato una equivalenza oncologica alla
nefrectomia radicale nelle lesioni renali T1, parallelamente alla
diffusione della nefrectomia laparoscopica si è assistito alla codifica e
alla progressiva diffusione della tumorectomia renale laparoscopica
(7,8), intervento sicuramente più complesso e che richiede una
esperienza laparoscopica importante. In questi centri la nefrectomia
laparoscopica rappresenta lo standard terapeutico. Nell’ottica di un
sempre maggior interesse alla riduzione della invasività degli atti
terapeutici, sfruttando i vantaggi delle tecniche laparoscopiche, da
ultimo sono state presentate tecniche di ablazione in situ dei tumori
renali, impiegando diverse forme di energia. (vedi cap. 6.5).

Indicazioni e controindicazioni alla chirurgia laparoscopica renale
Grazie alla progressiva codifica della tecnica chirurgica di nefrectomia
radicale laparoscopica, con accesso sia transperitoneale sia
retroperitoneale, le indicazioni alla chirurgia laparoscopica renale
sono virtualmente le stesse della chirurgia renale a cielo aperto.
Infatti, è stata documentata la fattibilità ed efficacia della
nefrectomia radicale laparoscopica per lesioni di grosse dimensioni (9),
con invasione neoplastica della vena renale (10) e la nefrectomia
radicale citoriduttiva (11), così come sono state riportate diverse
tecniche per consentire l’esecuzione di una corretta ischemia fredda in
corso di tumorectomia renale laparoscopica in casi “difficili” (12,13),
similmente a quanto riportato nella chirurgia open, al fine di ridurre i
danni funzionali al parenchima renale residuo.
Pertanto, le controindicazioni assolute alla chirurgia laparoscopica
renale rimangono i tumori renali permagni o con importante trombosi del
distretto venoso (trombi cavali estesi) oppure le condizioni generali
del malato, che controindichino l’esecuzione di un intervento
laparoscopico, quali una severa cardiopatia-vasculopatia, una severa
broncopneumopatia, squilibri non correggibili della coagulazione o stati
settici.
Le altre controindicazioni “storiche” alla laparoscopia, quali obesità,
precedenti interventi di chirurgia addominale, età avanzata del
paziente, eccetera, si sono dimostrate relative all’esperienza
laparoscopica del team chirurgico.

Tabella 1 Elenco delle controindicazioni all’esecuzione di un intervento di chirurgia renale laparoscopico

Preparazione del paziente alla chirurgia laparoscopica renale
Come per tutti gli interventi di chirurgia maggiore, anche per la
chirurgia laparoscopica del rene è richiesta un’adeguata preparazione
del paziente all’intervento. Soprattutto per l’approccio
transperitoneale, considerata la posizione anatomica dell’organo
bersaglio, è consigliata un’adeguata decompressione intestinale al
momento dell’intervento, al fine di avere una ottimale visuale dell’area
chirurgica. Anche se si opta per un accesso retroperitoneoscopico, la
decompressione intestinale risulta utile per consentire di
anteriorizzare il più possibile il sacco peritoneale e creare una più
ampia camera di lavoro retroperitoneoscopica.
In caso di accidentali lesioni intestinali durante l’intervento, avere
un intestino preparato consente inoltre, una possibile gestione
conservativa e laparoscopica della complicanza.
Il paziente dovrà pertanto iniziare un regime alimentare povero di
scorie qualche giorno prima dell’intervento ed eseguire una preparazione
farmacologia e meccanica dell’intestino il giorno antecedente
l’intervento. Nel counseling pre-operatorio, è fondamentale spiegare al
paziente la possibilità di una potenziale conversione chirurgica
tradizionale durante l’intervento e questa evenienza dovrà essere
chiaramente scritta nel consenso informato.
Al momento dell’induzione dell’anestesia deve essere somministrata un
antibioticoprofilassi; la profilassi tromboembolica con eparina a basso
peso molecolare viene utilizzata o routinariamente o solo in
caso di necessità. Devono essere inoltre inseriti il sondino
nasogastrico ed il catetere vescicale al fine di decomprimere stomaco e
vescica durante l’atto chirurgico e monitorare la diuresi
intra-operatoria del paziente.
Nel caso di una tumorectomia renale, se per le dimensioni o la posizione
del tumore, è prevedibile un’apertura della via escretrice, è
consigliabile posizionare preventivamente per via endoscopica un
cateterino ureterale che risalga sino alla pelvi renale, al fine di
poter iniettare del blu di metilene diluito durante l’intervento, sia
per evidenziare la sede dell’apertura sia per monitorare la corretta
chiusura della via escretrice. La permanenza di un cateterino ureterale
per alcuni giorni dopo l’intervento facilita la detersione della via
escretrice e riduce il rischio di formazione di una fistola urinosa.

La nefrectomia laparoscopica: note di tecnica
Di seguito, sono descritti i principali passaggi di tecnica della
nefrectomia laparoscopica, sia con accesso transperitoneale che
retroperitoneale, impiegati presso il Dipartimento di Urologia
dell’Ospedale San Raffaele di Milano.

Nefrectomia laparoscopica transperitoneale
Il paziente viene posizionato sul fianco a 60°, in posizione
lombotomica, con il letto flesso al fine di ampliare lo spazio tra
l’arcata costale e la cresta iliaca e sollevare l’area chirurgica. Nella
Figura 1 è riportata la posizione del paziente sul tavolo operatorio.
Questa posizione consente una ottimale mobilizzazione della matassa
intestinale inferiormente, ottimizzando la visione dell’area chirurgica.
Il campo operatorio viene preparato sterilmente e la cute disinfettata
per un’area che va dai capezzoli al pube in senso craniocaudale ed
anteriormente all’ombelico e posteriormente sino alla spina dorsale.
Date le differenze anatomiche tra lato destro e lato sinistro,
impiegando un accesso laparoscopico transperitoneale, vi sono alcune
differenze sia nel posizionamento delle porte operative sia nella
tecnica chirurgica specifica da un lato all’altro.

Nefrectomia laparoscopica transperitoneale destra
L’induzione del pneumoperitoneo viene eseguita sempre con tecnica di
Hasson (pneumoperitoneo aperto) e la prima porta (porta ottica) viene
posizionata a livello pararettale, 2-3 cm cranialmente all’ombelico.
Durante il posizionamento delle porte, la pressione intra-addominale
viene tenuta a 15 mmHg in modo da ottenere una adeguata tensione della
parete addominale durante l’inserimento dei trocar; la pressione viene
invece abbassata a 12 mmHg durante l’intervento. Infatti, tale valore
rappresenta un ottimale compromesso tra una adeguata camera di lavoro ed
un ridotto riassorbimento sistemico di CO2 durante la procedura che
potrebbe comportare, soprattutto nei soggetti più anziani, problematiche
anestesiologiche sia di ipercapnia che di ridotto ritorno venoso. Le
altre 2 porte operative vengono posizionate, rispettivamente, lievemente
cranialmente al punto di mezzo tra spina iliaca anteriore superiore ed
ombelico (trocar da 10 mm) e in pararettale 1 cm inferiormente
all’arcata costale (trocar da 5 mm). Generalmente vengono posizionate
altre due porte da 5 mm, una 1 cm inferiormente al processo xifoideo per
la retrazione del fegato ed una all’altezza della porta ottica, lungo
la linea ascellare posteriore, impiegata dall’assistente. Nella Figura 2
è riportato lo schema di posizionamento delle porte per la nefrectomia
laparoscopica destra. Viene sempre impiegata un’ottica da 30°. Una volta
lisate eventuali aderenze omentali od intestinali e retratto
medialmente il fegato per esporre il peritoneo parietale posteriore, il
primo tempo dell’intervento prevede l’incisione della flessura epatica
del colon e la medializzazione del duodeno, al fine di isolare il punto
di passaggio tra la Gerota, che riveste il polo renale inferiore ed il
muscolo psoas posteriormente ed identificare la vena cava medialmente.
Una volta identificato il corretto piano di clivaggio avascolare, il
polo renale inferiore viene retratto anteriormente e cranialmente, al
fine di identificare l’uretere dx, la vena gonadica e la vena cava.
L’uretere viene sezionato tra clip e la vena gonadica, se non è prevista
la contestuale esecuzione di una ampia linfectomia, può essere
risparmiata. La progressiva retrazione del polo renale inferiore da
parte dell’assistente consente una adeguata dissezione, mediante pinze
bipolari ed uncino coagulatore, del tessuto fibroadiposo a livello del
profilo laterale della vena cava e procedendo in senso craniale è
possibile esporre ed isolare il peduncolo vascolare renale. Arteria e
vena renale vengono isolate a 360°. L’arteria viene clippata e sezionata
e similmente avviene per la vena che, a seconda delle preferenze del
chirurgo, può essere sezionata impiegando delle apposite clip vascolari
oppure mediante impiego di una suturatrice meccanica. Se l’arteria
renale è in posizione profonda e craniale, nascosta dalla vena, è
sufficiente identificarla ed isolarla quanto basta per il posizionamento
di una clip, al fine di interrompere l’irrorazione al rene. Una volta
controllata e sezionata la vena, sarà poi possibile il corretto
controllo vascolare e sezione dell’arteria. Dopo la sezione dei vasi
renali la dissezione del rene avviene in direzione mediale e
postero-mediale. Se è pianificata la contestuale surrenalectomia occorre
procedere nella dissezione lungo il profilo laterale della vena cava,
sino ad incontrare l’emergenza della vena surrenalica principale destra,
che deve essere clippata e sezionata. Da ultimo, viene inciso l’angolo
diedro tra il peritoneo posteriore, lo psoas ed il profilo laterale del
rene al fine di completare la dissezione del rene e completare la
nefrectomia.

Nefrectomia laparoscopica transperitoneale sinistra
La posizione del paziente, la tecnica di induzione del pneumoperitoneo,
la posizione delle due porte operative e di quella per l’assistente sono
sovrapponibili a quanto descritto per la nefrectomia radicale destra.
Generalmente, non è necessaria una porta specifica per la retrazione
della milza. Il primo tempo dell’intervento prevede una ampia incisione
della linea di Toldt, dalla flessura splenica sino al sigma, al fine di
medializzare in modo importante il colon discendente ed esporre la
faccia anteriore della Gerota. Inoltre, occorre incidere la riflessione
peritoneale retrostante alla milza (legamenti splenocolico e
splenorenale), in modo da mobilizzare per gravità la milza medialmente e
facilitare la mobilizzazione della coda del pancreas dall’area
chirurgica. Si identifica il punto di passaggio tra polo renale
inferiore e muscolo psoas e si retrae antero-medialmente il polo renale
inferiore, al fine di identificare l’uretere e la vena gonadica
sinistra. Come norma generale, l’uretere si trova sempre più medialmente
di quanto ci si aspetti, in quanto retratto verso la linea mediana
dalla mobilizzazione del colon. Uretere e vena gonadica vengono
separatamente sezionati tra clip e la progressione della retrazione del
polo renale inferiore consente di dissecare, con pinza bipolare ed
uncino coagulatore, il tessuto fibroadiposo lateralmente alla aorta sino
ad identificare il peduncolo renale. Durante questa dissezione,
particolare attenzione deve essere prestata all’eventuale presenza di
una vena emiazigos, che può mascherare la arteria renale sx. Il
peduncolo vascolare renale viene controllato e sezionato come descritto
per il lato destro, con sezione della vena renale prossimamente o
distalmente alla vena surrenalica sx, a seconda che sia necessaria o
meno la contestuale asportazione del surrene sinistro. La dissezione del
rene dai tessuti circostanti avviene similmente a quanto già descritto
per il lato destro.
Presso il Dipartimento di Urologia dell’Ospedale San Raffaele di Milano
viene sempre estratto l’organo intero, preventivamente posizionato
all’interno di un apposito sacchetto, attraverso un ampliamento della
porta più declive, per motivi estetici. Dopo aver abbassato la pressione
di insufflazione a 5/6 mmHg, viene controllata l’emostasi e, se
necessario, posizionato un drenaggio per 24 ore. Le porte vengono
rimosse sempre sotto visione diretta e le ferite chirurgiche suturate,
quelle di 10 mm o superiori ponendo attenzione a chiudere la fascia in
modo da evitare incarcerazione di anse intestinali.

Nefrectomia laparoscopica retroperitoneale
Il paziente viene posizionato sul letto operatorio in posizione
lombotomica a 90° o addirittura leggermente in avanti al fine di
spostare anteriormente per gravità, quanto più possibile, il sacco
peritoneale ed il suo contenuto. Il letto viene flesso di almeno 30° per
aumentare lo spazio tra l’arcata costale e la cresta iliaca ed elevare
l’area chirurgica. L’accesso allo spazio retroperitoneale avviene
mediante un’ incisione di 1.5 cm circa, a livello della punta della 12^a
costa. Si esegue una dissezione smussa dei piani muscolo fasciali
mediante l’impiego di retrattori ad S, sino a giungere nel grasso
retroperitoneale. A differenza del peritoneo che viene agevolmente
insufflato creando una ottimale camera di lavoro, lo spazio
retroperitoneale è una cavità virtuale, che deve essere creata mediante
dilatazione meccanica per ottenere una camera di lavoro prima di essere
insufflata. Presso il Dipartimento di Urologia dell’Ospedale San
Raffaele di Milano è utilizzata un’originale tecnica di dilatazione a
palloncino (14), che consente la rapida ed efficace creazione dello
spazio retroperitoneoscopico. La porta ottica viene posizionata a
livello di questo accesso. Le due porte operative vengono posizionate,
come illustrato nella Figura 4, a livello dell’angolo tra il muscolo
sacrospinoso e la 12^a costa, posteriormente, e lungo la linea
ascellare anteriore alcuni centimetri cranialmente alla cresta iliaca.
Un’ulteriore porta per l’assistente viene posizionata lungo la linea
ascellare anteriore, a livello della 11^a costa. Tutte le
porte secondarie vengono posizionate sotto visione laparoscopica. Anche
per l’accesso retroperitoneoscopico viene impiegata un’ottica di 30° per
la visione. A differenza dell’accesso transperitoneale, nell’accesso
retroperitoneale la tecnica è simile sia per il lato destro sia per
quello sinistro. Il primo
tempo dell’intervento prevede una dissezione della Gerota dallo psoas,
con conseguente anteriorizzazione del rene ed ulteriore incremento della
camera di lavoro. Questa manovra consente di esporre la vena cava a dx
ed il margine aortico a sx, oltre che identificare ed isolare l’uretere
da entrambi i lati. L’uretere viene isolato e sezionato tra clip.
Scorrendo lungo il margine della vena cava e dell’aorta, si identifica
velocemente ed in modo diretto il peduncolo vascolare renale.
Considerando l’anatomia ed il tipo di approccio chirurgico, l’arteria
compare per prima a livello del campo operatorio, consentendone un
agevole controllo. Affianco alla arteria, subito cranialmente o
caudalmente, si identifica la vena renale che viene controllata e
sezionata similmente a quanto descritto nella nefrectomia
transperitoneale. La dissezione deve procedere in senso craniale per
isolare il polo renale superiore. Da ultimi, vengono liberati i rapporti
tra il peritoneo e la Gerota anteriormente, in modo da liberare
completamente il rene che viene estratto mediante l’impiego
dell’apposito sacchetto per organi. Dopo l’adeguato controllo
dell’emostasi, un drenaggio viene lasciato in sede per 24 ore se
necessario.

La tumorectomia/resezione parziale di rene laparoscopica: note di tecnica
Così come per la nefrectomia radicale, anche per la
tumorectomia/resezione parziale di rene laparoscopica, la scelta
dell’approccio chirurgico può essere trans o retro-peritoneoscopico. La
scelta dell’accesso può essere legato ad una precedente chirurgia oppure
alla posizione della neoplasia: una lesione anteriore sarà più
facilmente approcciata per via transperitoneale, mentre una massa
posteriore viene più direttamente aggredita con un accesso
retroperitoneoscopico. Indipendentemente dalla posizione della lesione
da trattare, in caso di tumorectomie per lesioni di più grosse
dimensioni, è consigliabile un accesso transperitoneale, grazie alla
maggior camera di lavoro e di movimento offerto da questo approccio. Il
posizionamento del paziente e delle porte operative è del tutto
sovrapponibile a quanto descritto per la nefrectomia laparoscopica (sia
trans sia retroperitoneale). Il primo step dell’intervento è
l’isolamento del peduncolo vascolare renale. Anche per questo tempo
dell’intervento, la tecnica chirurgica è la stessa già descritta per la
nefrectomia. Una volta isolati i vasi renali, in particolare l’arteria
renale, la Gerota viene incisa e la superficie renale esposta con
identificazione della lesione renale da estirpare. Il grasso
peritumorale viene escisso ed inviato per l’esame istologico a scopo
stadiativo. Se necessario, al fine di correttamente identificare la
lesione renale e per valutarne i rapporti in profondità con il
circostante parenchima, può essere impiegata una apposita sonda
ecografia laparoscopica. La tecnica della tumorectomia laparoscopica
duplica la tecnica impiegata per la tumorectomia a cielo aperto:
clampaggio del peduncolo renale (ischemia a caldo), resezione della
lesione renale con forbici a lama fredda (per una adeguata valutazione
istologica dei margini di resezione) e controllo dell’emostasi a livello
della trancia di sezione. Sono state proposte diverse tecniche di
controllo e clampaggio temporaneo del peduncolo renale; le maggiormente
impiegate sono l’impiego di bulldog clamp per il controllo selettivo dei
vasi (arteria e/o vena), il clampaggio en block con pinza statinsky
oppure mediante un clampaggio con un turniquet, passato per via
transcutanea. Il controllo ottimale dell’emostasi ed eventualmente
dell’integrità della via escretrice a livello della trancia di sezione
rappresenta sicuramente il punto più critico dell’intervento.
In caso di apertura della cavità escretrice durante la fase di
tumorectomia, l’iniezione di blu di metilene attraverso il cateterino
ureterale preventivamente posizionato, permette di evidenziare
correttamente la sede dell’apertura della via escretrice e
successivamente, la sua corretta sutura. La tecnica di emostasi del
parenchima a livello della trancia di sezione prevede l’impiego
simultaneo di argon beam, suture compressive con apposizione a livello
del difetto di tessuto di tamponi emostatici a base di cellulosa
ossidata e rigenerata e gel emostatico con gelatina di collagene e
trombina, in modo da minimizzare il rischio di sanguinamenti
post-operatori.
Se possibile, al termine della procedura la Gerota viene ricostruita sopra l’area chirurgica.
In caso di tumorectomia renale viene sempre posizionato per almeno 24-48
ore un drenaggio nella loggia renale, mentre il pezzo operatorio viene
rimosso mediante l’impiego dell’apposito sacchetto per organi.

Risultati della chirurgia laparoscopica del rene
Come già anticipato, i risultati oncologici della nefrectomia radicale
laparoscopica e della tumorectomia radicale laparoscopica si sono
rivelati equivalenti ai risultati dei corrispettivi interventi a cielo
aperto, offrendo però i vantaggi tipici della chirurgia minimamente
invasiva e,
mediamente, un tasso di complicanze inferiori. Nelle Tabelle 2 e 3 sono
riportati i risultati di alcuni tra i più significativi studi di
valutazione e follow-up relativi alla nefrectomia radicale ed alla
tumorectomia laparoscopica.

Tabella 2 Nefrectomia laparoscopica

Tabella 3 Tumorectomia laparoscopica

Prospettive future
Grazie alla ampia diffusione delle moderne tecniche di imaging ed il
progressivo aumento dei programmi di screening, l’urologo moderno si
trova sempre più frequentemente coinvolto nella gestione e trattamento
di piccole masse renali, inferiori a 4 cm, diagnosticate incidentalmente
(vedi cap. 5). In considerazione del fatto che circa il 20% di queste
lesioni risulta di natura benigna all’esame istologico definitivo
(15,16) e che frequentemente, queste masse hanno una ridotta
aggressività biologica, la necessità di trattamenti minimamente
invasivi, con ridotto impatto sulla funzionalità renale, ma
oncologicamente efficaci, è una esigenza universalmente sentita da parte
della comunità urologica. In questa ottica hanno trovato sviluppo ed
applicazione le tecniche nephron-sparing e di “ablazione ad ago”,
mediante l’impiego di diverse forme di energia tumoricida direttamente
portata a livello della lesione da trattare. Tra le diverse forme di
energia proposte, la radiofrequenza e la crioablazione laparoscopica
sono le due maggiormente studiate ed impiegate nella pratica clinica
(vedi cap. 6.5).
La crioablazione si è dimostrata però la tecnica oncologicamente
preferibile, consentendo un miglior controllo della lesione indotta sia
da un punto di vista visivo sia strumentale intra-operatorio. Il
follow-up della crioablazione laparoscopica è incoraggiante, con
risultati a medio termine paragonabili quelli della tumorectomia renale
ma con una ridotta morbilità e complicanze (17,18).

Figura1: Posizionamento del paziente sul letto operatorio

Figura 2: Posizionamento dei trocars per la chirurgia renale laparoscopica transperitoneale destra

Figura 3: Posizionamento dei trocars per la chirurgia renale laparoscopica transperitoneale sinistra

Figura 4: Posizionamento dei trocars per la chirurgia renale retroperitoneoscopica

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6.0 TERAPIA DELLA MALATTIA LOCALIZZATA: 6.4 Nefrectomia parziale

6.4 Nefrectomia parziale

Premesse storiche ed indicazioni
Dal 1879 al 1990, Tillman, Tuffie, Bardenheuer e Paoli con studi
sperimentali stabilirono la fattibilità della resezione parziale di
rene. Nel 1887, Czerny eseguì per la prima volta nella storia della
medicina una nefrectomia parziale di rene per neoplasia. I successivi
tentativi (Kummell, 1890; Bardenheuer, 1891 e Block, 1895) esitarono
nella morte del paziente per shock emorragico, setticemia o uremia.
Nello stesso periodo, la nefrectomia lombare si affermò come lo standard
della chirurgia renale e la chirurgia conservativa rimase relegata a
sporadici casi segnalati in letteratura. All’inizio del ’900, Gregoire
introdusse la nefrectomia radicale transperitoneale, che rimase lo
standard della chirurgia oncologica renale sino all’inizio degli anni
’50. Tuttavia, Goldstein nel 1937 in una serie di 34 nefrectomie
parziali per neoplasia non riportò alcun caso di emorragia o fistola
urinosi. Semb, nel 1949 e Dufour, nel 1925 riportarono risultati
analoghi su 25 casi. Numerosi studi autoptici evidenziarono che
neoplasie renali di dimensioni contenute difficilmente sviluppavano
metastasi. Per esempio, Bell nel 1938 evidenziò che solo 1 paziente su
38 (2%) con tumore di dimensioni di 3 cm aveva sviluppato metastasi
rispetto al 7% di pazienti con tumore < 5 cm e all’83% con tumore
< 10 cm. Nel 1950, Vermoten, basandosi sulle pubblicazioni di
Goldstein, Semb, Dufour e Bell e sui propri studi di microscopia,
postulò che una resezione parziale di neoplasia di dimensioni contenute
con un margine di 1 cm di tessuto sano era tecnicamente fattibile ed
oncologicamente sicura. Ad ogni modo, nei successivi 40 anni la
nefrectomia parziale è stata relegata a pazienti monorene o con
neoplasia bilaterale (indicazione assoluta) o con rene controlaterale
parzialmente funzionante (indicazione relativa). Nel frattempo, nel 1962
Poutasse applicò la distribuzione segmentale arteriosa del rene alla
chirurgia e Kerr e Klotz negli anni ’59 e ’60 introdussero l’ipotermia
renale. Nel 1975, Wickham eseguì una revisione della letteratura
mondiale dal 1954 al 1974 e riportò una sopravvivenza a 5 anni del 72%
in 37 pazienti sottoposti a nefrectomia parziale per neoplasia
bilaterale o in monorene. Negli anni ’70, numerosi urologi, quali
Puigvert, Herr, Novick e Marberger, come già aveva fatto Vermoten,
cominciarono seriamente a pensare all’utilità di rimuovere un rene
prevalentemente sano per una neoplasia localizzata di dimensioni
contenute, anche in presenza di un rene controlaterale normale. Negli
anni ’80, inizia l’era della nefrectomia parziale con rene
controlaterale normale.
Attualmente, le indicazioni standard alla nefrectomia parziale sono da dividere nelle seguenti categorie:
– assolute (mono rene anatomico o funzionale, neoplasie bilaterali)
– relative (rene controlaterale affetto da una condizione che può
determinare una disfunzione renale in futuro o forme ereditarie di
carcinoma renale con alta probabilità di interessamento del rene
controlaterale)
– elettiva (carcinoma del rene localizzato unilateralmente, rene controlaterale normale).

Risultati oncologici

Sopravvivenza cancro specifica e confronto con la nefrectomia radicale
Considerando i risultati delle casistiche pubblicate dal 1980 al 2008
(1-32), sono disponibili dati su 5.271 pazienti sottoposti a nefrectomia
parziale a cielo aperto con indicazione, assoluta, relativa od
elettiva. Il follow-up medio varia da 8 a 120 mesi, l’incidenza di
recidiva locale da 0 a 10%, la sopravvivenza cancro specifica dal 72 al
100% (Tabella 1).

Tabella 1

Le casistiche più numerose sono quelle recentemente pubblicate da Becker
(26), Carini (28), Gill (31), Pahernik (32) e Fergany (29). Nella serie
di Becker, 241 pazienti sono stati trattati con nefrectomia parziale
elettiva per neoplasia. Ad un follow-up mediano di 64 mesi, la mortalità
per tutte le cause era il 13.4% e cancro correlata l’1.8%. All’esame
patologico, le dimensioni delle neoplasie asportate variavano da 0.5 a 8
cm con una mediana di 3 cm. Le neoplasie erano nell’81.3% pT1a, nel
15.4% pT1b, nel 2.1% pT2 e nello 0.9% pT3 (26).
Nello studio di Carini pubblicato nel 2006 sono riportati i risultati a
lungo termine della semplice enucleazione di neoplasie renali pT1a in
257 pazienti trattati con indicazione elettiva. La sopravvivenza a 5 e
10 anni cancro specifica era del 96.7 e 94.7% rispettivamente.
La sopravvivenza libera da progressione era il 96 e 94%. In generale, la
percentuale di pazienti in cui la neoplasia era progredita era del
6.4%, di cui l’1.5% per recidiva locale isolata (28).
Nella serie di Gill, 1.029 pazienti sono stati sottoposti a nefrectomia
parziale a cielo aperto. L’indicazione era elettiva solo nel 35% dei
pazienti e ben il 31.4% aveva una neoformazione renale > 4 cm alla
stadiazione pre-opearotoria. Il follow-up mediano era di 2.8 anni, con
un range 0-7.6 anni. Il controllo oncologico a 3 anni era valutabile in
676 pazienti. La sopravvivenza cancro specifica era il 99.2%,
l’incidenza di recidiva locale l’1.5%, l’incidenza di recidiva a
distanza il 2.1% (31).
Pahernik ha recentemente pubblicato una serie di 474 nefrectomie
parziali per neoplasia, 372 di dimensioni < 4 cm e 102 di dimensioni
maggiori, con follow-up medio di 4.7 anni. Le neoplasie di dimensioni
< 4 cm erano il 97.6% pT1a e il 2.4% pT3. Le neoplasie > 4 cm
erano l’84.2% pT1b, il 5.9% pT2 e 11.8% pT3. L’incidenza di recidiva
locale era il 2.3%.
La sopravvivenza cancro specifica attuariale a 5 anni era il 97.9% e
95.8% e a 10 anni il 94.9% e 95.8%, rispettivamente per i pazienti con
neoplasie minori e maggiori di 4 cm (32).
La serie di Fergany riporta i risultati in 400 pazienti monorene operati
dal 1980 al 2002 di nefrectomia parziale. Lo stadio patologico era T1a
in 134 pazienti (36%), T1b in 85 (23%), T2 in 28 (8%), T3a in 56 (15%),
T3b in 54 (15%) e T4 in 2. I tumori erano unifocali nel 64% dei pazienti
e multifocali nel restante 36%. Il 22% aveva avuto un recidiva tumorale
nel corso del periodo di studio, includendo il 3.5% con recidiva locale
senza metastasi, il 12% con metastasi e il 6.5% con recidiva locale e a
distanza. La sopravvivenza generale era dell’87 e 77% a 5 e 10 anni, la
sopravvivenza cancro specifica 89 e 82%, rispettivamente (29).
Il confronto diretto tra nefrectomia parziale e radicale è limitato ad alcune serie esclusivamente retrospettive (Tabella 2).

Tabella 2

Le sopravvivenze cancro specifiche a 5 anni sono del tutto simili sia nelle serie meno recenti che in quelle più recenti.
Nel 1996, Lerner in un’analisi su 209 pazienti sottoposti a nefrectomia
radicale e 85 sottoposti a nefrectomia parziale riportava una
sopravvivenza cancro specifica a 5 anni dell’89% in entrambi i gruppi
(11).
Nel 2004, Patard nell’ambito di uno studio retrospettivo multicentrico
europeo in un sottogruppo di 151 pazienti operati di nefrectomia
parziale e 393 di nefrectomia radicale ad un follow-up medio di 65 mesi,
osservava un’incidenza di recidiva locale rispettivamente dell’1.3% e
1.5%, ed una sopravvivenza cancro specifica del 96% e 88% (24).
Nel 2006, Becker ha pubblicato una casistica monocentrica di 369
nefrectomie radicali vs 216 nefrectomie parziali effettuate dal 1975 al
2002. La sopravvivenza cancro specifica a 5 anni era rispettivamente del
92.7 e 97.8% (26).
Nel 2007, Antonelli in una casistica di 414 nefrectomie radicali e 228
nefrectomie parziali eseguite dal 1983 e con almeno 1 anno di follow-up
non ha trovato differenze significative di sopravvivenza nei 2 gruppi
(30).
La sopravvivenza cancro specifica dopo nefrectomia parziale è del tutto
sovrapponibile a quella della nefrectomia radicale. Serie numericamente
importanti di nefrectomia radicale riportano sopravvivenze cancro
specifiche comprese tra il 90% ed il 100% per neoplasie in stadio
patologico T1 (34-38).
Non esistono differenze significative di sopravvivenza cancro specifica
tra le maggiori serie di nefrectomia parziale e radicale.

Recidiva locale
Un problema potenzialmente rilevante della chirurgia parziale del rene è
l’incidenza di recidiva locale dopo nefrectomia parziale. L’incidenza
varia da 0 al 10% nelle serie storiche (Tabella 1). E’ da rilevare che
il tasso di recidiva in loggia lombare dopo nefrectomia radicale non è
dissimile. Nel 2000, Itano riporta un’incidenza dell’1.8% a 5 anni di
follow-up in una serie di 1.737 nefrectomie radicali effettuate dal 1970
al 1998 presso la Mayo Clinic (39). Nel 2004, Patard ha evidenziato che
la recidiva locale isolata ha una frequenza simile in una popolazione
di pazienti sottoposti a nefrectomia radicale, 393 pazienti, o parziale,
151 pazienti, ed è rispettivamente del 1.5% e 1.3% ad un follow-up
medio di 65 mesi (24). Leibovich confrontando 90 pazienti operati di
nefrectomia parziale contro 664 operati di nefrectomia radicale ha
osservato il 6% e il 3% di recidiva locale rispettivamente, a un
follow-up medio di 49 mesi (25).
La recidiva locale dopo nefrectomia parziale può essere la conseguenza
di una resezione incompleta del tumore primario, di una neoplasia
occulta multicentrica o dello sviluppo di una nuova neoplasia primaria o
metastatica nel tessuto renale rimanente. La recidiva locale da
resezione incompleta è un evento improbabile. Gli studi di Puppo (23) e
di Carini (27,28) dimostrano che l’incidenza di recidiva locale in
presenza di margini chirurgici negativi esaminati intra-operatoriamente è
invariata lasciando un minimo margine di tessuto sano o addirittura
eseguendo una semplice enucleazione della neoplasia. L’incidenza di una
nuova neoplasia primaria o metastatica nel rene residuo ha la stessa
probabilità di avvenire nel rene sano controlaterale: se ne deduce che
la discussione del problema è sterile. Se si dovesse effettuare una
nefrectomia totale solo per il rischio di una metastasi metacrona o di
una nuova neoplasia primaria si effettuerebbe soltanto chirurgia
“profilattica” e si dovrebbe asportare anche il rene controlaterale. Il
problema che si pone in maniera sostanziale è quello della
multicentricità. Diverse serie di autopsie o nefrectomie riportano una
incidenza di neoplasia multicentrica che varia dal 7 al 28%
(16,36,40-49). L’incidenza scende al 5% per le neoplasie di dimensioni
< 4 cm su un totale di 1.000 casi, la sopravvivenza cancro specifica e
l’incidenza di recidiva locale sono simili per le neoplasie fino a 7 cm
di diametro, trattate con nefrectomia parziale o radicale e quindi, al
di là del significato biologico, l’impatto clinico della multifocalità
non è rilevante in questo sottogruppo di pazienti.
L’incidenza di recidiva locale dopo nefrectomia parziale e di recidiva
in loggia renale dopo nefrectomia radicale è sostanzialmente
sovrapponibile e comunque la recidiva locale non inficia in alcun modo
il controllo oncologico nelle serie maggiori di nefrectomia parziale.

Dimensioni e complicanze
Le pubblicazioni di Lerner (11) e di Hafez (15), rispettivamente del
1996 e del 1999, identificano nei 4 cm il limite superiore per una
resecabilità con nefrectomia parziale. Lerner riporta i risultati di una
serie di 394 pazienti, dei quali 185 sottoposti a nefrectomia parziale e
209 a nefrectomia radicale per neoplasie in stadio T1 e T2. Non fu
evidenziata una differenza statisticamente significativa in
sopravvivenza tra i 2 gruppi nonostante la tendenza dei pazienti
sottoposti ad intervento radicale ad una sopravvivenza migliore. Nel
1999, Hafez (15) in una serie di 485 pazienti sottoposti a nefrectomia
parziale osservò una sopravvivenza cancro-specifica a 5 anni del 96% per
le neoplasie in stadio T1a e dell’86% per quelle in stadio T1b. Il
limite principale dello studio consiste nell’assenza di un gruppo
controllo di pazienti trattati con nefrectomia radicale. Il limite
secondario invece, consiste nel fatto che si tratta di una
sottopopolazione “ad alto rischio”. Infatti, solo il 9% dei pazienti era
stato sottoposto a nefrectomia parziale di elezione ed il 30% delle
neoplasie > 4 cm superava i 7 cm.
Considerando quanto detto, è evidente che il limite “oncologico” di 4 cm
è stato stabilito in modo del tutto arbitrario. La dimensione della
neoplasia renale rappresenta un importante fattore prognostico in ogni
caso ed indipendentemente dal tipo di chirurgia adottato.
Infatti, una recente pubblicazione di Karakiewicz dimostra che per
stabilire correttamente l’impatto prognostico la dimensione del tumore
dovrebbe essere considerata come variabile continua anziché dicotomica
(50). Inoltre, in numerose serie non si evidenzia un decorso diverso in
termini di controllo oncologico per nefrectomia parziale o radicale per
neoplasie fino a 7 cm. Nel 2004 Patard (24) e Leibovich (25), nel 2006
Carini (27), Mitchell (51) e Dash (52), nel 2007 Antonelli (30) ed
infine, nel 2008 Pahernik (32) riportano un controllo oncologico
sovrapponibile per nefrectomia parziale e radicale eseguita per
neoplasie di 4-7 cm.
Nella serie descritta da Patard, 28 pazienti sottoposti a nefrectomia
parziale per neoplasia renale T1b sono confrontati con 218 pazienti
sottoposti a nefrectomia radicale. Ad un follow-up medio di 62 mesi, 25
pazienti su 28 (89%) del primo gruppo e 179 su 218 (82%) erano liberi da
malattia (24). La sopravvivenza stimata a 5 anni per 91 pazienti
sottoposti a nefrectomia parziale e 841 a nefrectomia radicale per
lesioni di 4-7 cm era rispettivamente 98.3% e 85.9% nella serie
Leibovich (25). Carini ha pubblicato i risultati della semplice
enucleazione di neoplasie in stadio T1b come indicazione elettiva in 71
pazienti. La sopravvivenza cancro specifica stimata a 5 e 8 anni era
85.1% e 81.6% rispettivamente; l’incidenza di recidiva locale il 4.5%
(27). Mitchell ha identificato 33 pazienti, operati tra il 1988 ed il
2004, per neoplasia renale corticale con diametro massimo > 4 cm.
Ogni paziente è stato confrontato con 2 pazienti con diametro tumorale
analogo sottoposti a nefrectomia radicale. La sopravvivenza libera da
malattia a 5 anni era 93.5% per il gruppo operato di nefrectomia
parziale e 83.3% per il gruppo operato di nefrectomia radicale, la
sopravvivenza cancro specifica 96.2% e 97.8%. L’analisi multivariata ha
dimostrato che solo la dimensione del tumore era un fattore prognostico
indipendente. Il tipo di chirurgia non ha avuto nessuna influenza
sull’outcome oncologico (51).
I risultati del Memorial Sloan Kettering sono sovrapponibili. In 1 su
45(2%) e 20 su 151 (13%) pazienti sottoposti a nefrectomia parziale (NP)
o radicale (NR), rispettivamente è stata documentata una progressione
di malattia ad un follow-up mediano di 21 mesi (52). Nella serie di
Antonelli, 277 pazienti sottoposti a NR e 52 a NP avevano una
sopravvivenza cancro specifica stimata a 5 anni pari a 92.5% e 93% (30).
Pahernik riporta una sopravvivenza cancro specifica pari a 95.8% a 5 e
10 anni in una serie di 102 pazienti con lesioni > 4 cm sottoposti a
NP. E’ interessante notare che il diametro medio delle lesioni era di 5
cm con un range 4.2-11 cm.
Piuttosto che un limite oncologico, le dimensioni possono rappresentare
un limite tecnico. Maggiore è la dimensione della neoplasia, maggiore è
teoricamente la probabilità di dover eseguire una nefrectomia di
necessità, per margini intraoperatori positivi o un reintervento per
sanguinamento precoce o tardivo o per fistola urinosa. A questo
proposito, è da segnalare che Carini non ha avuto particolari
complicanze nella sua serie. Nessun decesso era segnalato: 5 dei 71
pazienti avevano avuto necessità di trasfusioni (7%) e l’1.4% di degenza
prolungata per fistola urinosa (27). Becker, in una serie di 311
nefrectomie parziali eseguite per lesioni da 0.5 a 8 cm di diametro
riporta una incidenza di complicanze, sanguinamento o fistola urinosa,
che hanno richiesto un secondo intervento nel 3%; la preservazione del
rene era stata possibile in 8 casi su 10 totali. Nessun caso di decesso è
riportato (26). Fergany riporta il 13% di complicanze in una serie di
400 pazienti, di cui ben 171 avevano lesioni > 4 cm (42%) e 176
localizzate centralmente (44%), sottoposti a NP imperativa; per il 9% si
trattava di fistole urinose, per l’1% di emorragia e per l’0.7% di
danni all’uretere. Nessun caso di decesso correlato all’intervento e
nessun caso di reintervento sono stati segnalati (29). Thompson, in una
serie di 756 pazienti sottoposti a NP dal 1985 al 2001 per lesioni fino a
14 cm (media 3.3 cm), riporta una mortalità inferiore all’1%.
L’incidenza di emorragia era l’1.4%, di fistola urinosa l’1.6% e di
complicanze globali, con impatto sulla degenza, del 10%. Il tasso di
reintervento era del 7% (53). Nella serie di Gill, il 5.4% e il 5.7% dei
pazienti rispettivamente sottoposti a NP open o laparascopica aveva
perso più di 1 litro di sangue. In totale, l’incidenza di complicanze
intraoperatorie è stata rispettivamente l’1.8% e l’1% , incluse 7 e 3
vascolari, 2 e 6 ureterali, 2 e 0 con danno d’organo (milza e intestino)
e 3 e 1 danni pleurici (31).
La dimensione della neoplasia non deve rappresentare una
controindicazione oncologica alla nefrectomia parziale di per sé. Il
problema è la fattibilità tecnica, nonostante nelle serie riportate non
ci sono significativi incrementi delle complicanze per le nefrectomie
parziali in casi di lesioni > 4 cm.

Neoplasie multifocali unilaterali alla diagnosi
L’argomento non è stato studiato in modo approfondito. Escludendo le NP
di necessità per neoplasie multifocali in pazienti monorene,
l’atteggiamento adottato in generale è stata l’asportazione completa del
rene. Nel 2003, Blute ha pubblicato i risultati su una serie di 102
pazienti con neoplasia multifocale trattata con NR e 16 con NP; 63 su
102 pazienti trattati con NR (62%) e 9 su 16 trattati con NP (56%)
avevano almeno un carcinoma renale convenzionale (54). 23 dei 102
pazienti sottoposti a NR avevano un 1 solo carcinoma convenzionale e le
restanti lesioni erano benigne rappresentando candidati alla NP.
E’ interessante notare che in questa serie il rischio di recidiva controlaterale è stato del 5%.
In presenza di neoplasia multifocale a un rene e paziente con 2 reni
sani, l’atteggiamento può essere conservativo, se tecnicamente
possibile, tenendo conto del rischio aumentato di secondarietà al rene
sano controlaterale. Spesso, la neoplasia associata al carcinoma
convenzionale è benigna. Potrebbe essere utile un esame istologico
intra-operatorio per accertarsene.

Margini
Vermoten, basandosi su propri studi di microscopia ha introdotto nel
1950 il limite di 1 cm di tessuto sano per evitare la recidiva locale
dopo nefrectomia parziale. Il limite è stato accettato universalmente
per molto tempo, ma recentemente è stato messo in discussione. Piper ha
riportato i risultati di uno studio multicentrico su 67 pazienti
sottoposti a NP. La dimensione media delle lesioni asportate era di 3
cm. Ad un follow-up medio di 60 mesi, 2/7 (28%) dei pazienti con un
margine chirurgico positivo, 2/11 (18%) con la neoplasia a meno di 1 mm
dal margine negativo e nessuno dei restanti 49 era andato in
progressione (21). Castilla ha rivisto l’esame patologico di 69 pazienti
sottoposti a NP e con un follow-up di 8.5 anni ed ha concluso che lo
spessore del margine di tessuto sano perilesionale non è associato alla
progressione di malattia a lungo termine. Un margine libero da malattia,
indipendentemente dallo spessore, ha un significato prognostico analogo
(55). Sutherland ha studiato 44 pazienti con un follow-up mediano di 49
mesi. 3 pazienti avevano margini chirurgici positivi. Nessuno dei
pazienti con margini negativi aveva avuto una recidiva nella sede della
neoplasia e lo spessore del margine di tessuto sano perilesionale è
risultato un fattore irrilevante (56). Nella serie di Puppo a 59 mesi di
follow-up mediano nessun paziente su 94 sottoposti a NP per lesioni
<= 4 cm lasciando un minimo spessore di tessuto sano perilesionale
era andato incontro a recidiva locale e la sopravvivenza cancro
specifica è risultata del 99%. In ogni caso, i margini di resezione
all’analisi istologica estemporanea sono risultati negativi (23). Li Qu
ha analizzato prospetticamente 82 reni asportati chirurgicamente per
neoplasia <= 4 cm misurando la distanza tra la pseudocapsula di
tessuto sano e la neoplasia. La distanza media era di 0.5 mm (range 0-5
mm). L’Autore afferma che 1 cm di tessuto sano perilesionale è
eccessivo, ma la semplice enucleazione porterebbe al 30% l’incidenza di
margini positivi (57). Peraltro, i risultati pubblicati da Carini nel
2006 dimostrano che la semplice enucleazione del tumore ha risultati
analoghi alla NP eseguita lasciando uno spessore, variabile, di tessuto
sano perilesionale anche senza esecuzione routinaria dell’analisi
intra-operatoria del margine di resezione (27,28). La sopravvivenza
cancro specifica e l’incidenza di recidiva locale in 232 pazienti
sottoposti a enucleazione di lesioni poi risultate T1a erano
rispettivamente il 94% e 1.5% ad un follow-up medio di 76 mesi; per
lesioni T1b rispettivamente 85% e 4.5% ad un follow-up medio di 74 mesi.

Lo spessore di tessuto sano perilesionale nel corso di nefrectomia
parziale non ha influenza significativa sulla sopravvivenza cancro
specifica. E’ utile, anche se non dimostrato definitivamente, l’analisi
istologica estemporanea del margine di resezione chirurgico dopo NP.

Tempo di ischemia e conservazione della funzione renale
In una serie di 94 pazienti, Puppo ha eseguito il clampaggio
dell’arteria renale in soli 54 casi, con un tempo di ischemia mediano di
18 min (range 14-32). Nei pazienti con rene solitario, a 59 mesi di
follow-up mediano, la funzione renale è rimasta stabile; la
creatininemia media era di 1.1 mg% (range 0.9-1.7) (23). In una serie di
311 NP, Becker evidenzia un’incidenza di clampaggio dell’arteria renale
nel 84.6% dei casi. Solo in 4 casi era stata necessaria la perfusione
del rene con soluzione di ringer raffreddata per un prolungamento
dell’ischemia. In generale, il tempo medio di ischemia è risultata di
18.2 min (SD 8.1 min).
In una serie di 71 pazienti sottoposti a NP per lesioni pT1b, Carini
riporta un’incidenza del 32% di ischemia fredda, con un tempo medio di
22.5 min ed un tempo medio di ischemia calda di 15.7 min (range 8-21)
(27). In una serie di 232 pazienti sottoposti a NP per lesioni pT1a,
riporta un tempo di ischemia fredda medio di 25 min, eseguita nel 10.8%
dei pazienti e calda di 16.8 min (range 16.3-21), eseguita nel 72.4% dei
pazienti. Nessun clampaggio dell’arteria renale è riportato nel 17.9%
dei pazienti (28).
In una serie di 400 pazienti sottoposti a NP con indicazione imperativa,
Fergany riporta un’incidenza di clampaggio dell’arteria renale del 96% e
di utilizzo dell’ipotermia del 61%. Il tempo di ischemia medio è stato
pari a 38.1 minuti (range 5-110). Il 43% delle lesioni era > 4 cm, il
36% multifocale, il 44% centrale. Il 96.5% dei pazienti ha recuperato
la funzione renale nell’immediato postoperatorio; nel 21% dei pazienti
si è verificata una transiente insufficienza renale. Solo nel 3.5% dei
casi è stata necessaria la dialisi; in questi pazienti, il tempo di
ischemia medio è stato di 50 minuti (29).
In una serie di 461 sottoposti a NP a cielo aperto, Gill riporta un
tempo medio di ischemia di 20.1 min (range 4-52). L’incidenza di
neoplasie di dimensioni > 4 cm era del 31.4%, di neoplasie centrali
del 53.3% e di indicazione elettiva solo il 35%. La creatininemia è
incrementata da una media di 1.25 ad una media di 1.42 mg% prima e dopo
l’intervento (31).
Nelle maggiori serie, il clampaggio dell’arteria renale con ischemia
calda o fredda ha una incidenza dal 60 al 96% dei casi per lesioni di
dimensioni anche > 7 cm o localizzate centralmente. Il tempo medio o
mediano di ischemia è in 3 serie di NP open (23,27,28,31) intorno ai 20
min senza, almeno riportata, necessità di dialisi post-operatoria. Nella
serie di Fergany, costituita solo da casi con indicazione imperativa, e
quindi con fattori di difficoltà tecnica a maggiore incidenza, arriva a
38.1 min con un range di 5-110 min (29). Peraltro, nella stessa serie,
solo il 3.5% dei pazienti ha avuto necessità di dialisi.
E’ evidente che la NP a cielo aperto, anche impegnativa, ha necessità di
tempi di ischemia che raramente superano i 30 min, che è stato
confermato il tempo limite superato il quale la probabilità di un danno
del parenchima renale sano comincia a diventare significativo (57). In
più, è ormai noto che la nefrectomia radicale aumenta il rischio a lungo
termine di insufficienza renale (IR). Nel 2006, Huang in una coorte di
662 pazienti del Memorial Sloan Kettering ha evidenziato, in un’analisi
multivariata che la nefrectomia radicale rimaneva un fattore di rischio
indipendente per lo sviluppo de novo di una filtrazione glomerulare (FG)
inferiore a 60 mL/min per 1.73 m² (HR 3.82 95% CI [2.75 – 5.32]) o di una FG inferiore a 45 mL/min per 1.73 m² (HR 11.8 CI [6.24-22.4]) (58).
Nel 2008, Lucas ha pubblicato un rapporto su 86, 85 e 71 pazienti
sottoposti rispettivamente ad ablazione in radiofrequenza di lesione
renale, nefrectomia parziale e nefrectomia radicale. A 3 anni,
rispettivamente il 95.2%, 70% e 39.9% dei pazienti aveva una filtrazione
glomerulare > 60 mL/1.73 m². In analisi multivariata, la
nefrectomia radicale rappresentava un fattore di rischio,
statisticamente
significativo, di insufficienza renale cronica in stadio III (59).
Probabilmente, l’aumentato rischio di insufficienza renale cronica IRC
spiega anche il fatto che la nefrectomia radicale a lungo termine ha
tassi di sopravvivenza generale inferiori alla nefrectomia parziale, in
pazienti giovani con lesioni renali di dimensioni contenute (60).
Il tempo di ischemia nella nefrectomia parziale a cielo aperto
difficilmente supera i 30 min, il limite oltre il quale diventa
probabile un danno al parenchima renale sano, anche nei casi di maggiore
difficoltà tecnica confermando la fattibilità tecnica dell’intervento
per ogni dimensione o localizzazione di lesione renale, anche
multifocale.

Nefrectomia parziale laparoscopica
Il primo rapporto di nefrectomia parziale laparoscopica risale al 1994
(61). Lo spazio retroperitoneale era stato sviluppato attraverso un
dilatatore a palloncino. L’emostasi del parenchima renale fu ottenuta
con apparato a doppio loop appositamente studiato e mediante il
coagulatore con laser ad argon. Nel 2002, Gill presenta la prima serie
di nefrectomie parziali laparoscopiche su 50 pazienti trattati dal 1999.
In 24 casi (48%), l’indicazione chirurgica era relativa o assoluta. Le
dimensioni medie della neoplasia erano di 3 cm con un range di 1.4-7 cm.
La tecnica consisteva in una cateterizzazione ureterale, seguita da una
ecotomografia laparoscopica, clamping atraumatico di arteria e vena
renale, escissione del tumore con un margine di tessuto sano di 0.5 cm
attraverso forbici e/o elettrobisturi ad uncino, sutura della eventuale
lesione della via escretrice, sutura emostatica del parenchima renale su
cuscini di surgicel. L’ipotermia era stata utilizzata in un solo caso.
Nessun caso di conversione a cielo aperto è stata riportata. Il tempo
medio di ischemia è stato di 23 minuti (range 9.8-40). Sono riportati
solo 3 casi di complicanze maggiori, 1 emorragia intra-operatoria,
un’emorragia ritardata, che ha richiesto nefrectomia ed 1 fistola
urinosa. Ad un follow-up medio di 7.2 mesi (range 1-17), nessun paziente
ha riportato recidiva locale, a livello della vena porta o a distanza
(62). Successivi lavori dello stesso gruppo tendono a dimostrare la
sostanziale equivalenza tra la tecnica open e a cielo aperto
(31,63,64,65). Nel 2007, Lane and Gill riportano i risultati dopo 5 anni
di follow-up di 56 pazienti, di una serie di 557 operati di NPL dal
1999. Le dimensioni medie delle lesioni erano 2.9 cm, l’86% dei pazienti
era pT1a ed 1 solo caso presentava margine chirurgico positivo
all’analisi patologica definitiva. Non vi era differenza significativa
tra la creatininemia prima e dopo la chirurgia. Nessuno dei pazienti con
indicazione elettiva aveva sviluppato IRC. Ad un follow-up mediano di
5.7 anni (5-6.9), nessuna recidiva a distanza ed una sola recidiva
locale sono state evidenziate. La sopravvivenza cancro-specifica e
generale stimata a 5 anni era rispettivamente 100% e 86% (64). Lo studio
dimostra che non esistono differenze sostanziali in termini di
complicanze tra l’intervento a cielo aperto e laparoscopico utilizzando
un metodo standardizzato di misurazione (63).
Si tratta di esperienze comunque che fanno riferimento ad un unico
centro e ad un chirurgo che effettua estensivamente chirurgia
laparoscopica.
Confrontando i risultati della chirurgia laparoscopica ed open di 3
centri di riferimento mondiali, Cleveland, Baltimore e Mayo Clinic, è
stato evidenziato su 1.800 pazienti (771 sottoposti a NPL e 1.028 a NP
open) che la NPL era statisticamente e significativamente associata a
condizioni generali dei pazienti migliori, minore incidenza di
indicazione imperativa o relativa, minore frequenza di tumori centrali,
ma contemporaneamente era associata ad un tempo di ischemia maggiore e a
complicanze, specialmente urologiche, più frequenti. I risultati di
controllo oncologico apparivano sostanzialmente indifferenti ad un
follow-up appena maggiore di 1 anno, mentre era significativamente
minore la perdita ematica intraoperatoria e la durata del ricovero (31).
Una pubblicazione del Cornell Medical Center di New York riporta
risultati analoghi in 125 pazienti (66 sottoposti a NPL e 59 NP) (66).
Il problema del tempo di ischemia non è affatto secondario. Nelle serie
riportate supera del 50% il tempo nella chirurgia open con potenziali
implicazioni a lungo termine sulla funzione del parenchima residuo.
Nella serie multicentrica pubblicata da Gill, la proporzione di
neoplasie centrali e di dimensioni > 4 cm era significativamente
inferiore per il gruppo delle NP laparoscopiche, rispettivamente 34.4%
vs 53.3% e 8.8 % vs 31.4%. Ciononostante, in 648 NPL laparoscopiche il
tempo medio di ischemia è risultato 30.7 min (range 4.0-68.0) e in 461
NP open 20.1 (range 4.0-52.0) (31). Se ne deduce che il limite
principale alla nefrectomia parziale laparoscopica è tecnico. Nel 2008,
Nguyen e Gill hanno descritto una tecnica che ha portato i tempi di
ischemia comparabili a quelli della chirurgia open, ma per ora
l’esperienza è limitata a 50 pazienti (65).
La nefrectomia parziale laparoscopica è una tecnica fattibile ancorché
inficiata da tempi di ischemia eccessivamente lunghi che potrebbero
determinare un deterioramento significativo a lungo termine della
funzione del rene residuo. I risultati funzionali e oncologici di medio
termine, in centri selezionati, appaiono sovrapponibili a quelli della
chirurgia open pur con l’importante di un chiaro bias di selezione a
favore dei casi operati in laparoscopia.

Conclusioni
Pertanto, la nefrectomia parziale, anche lasciando un minimo margine di
tessuto sano perilesionale, può essere considerata lo standard per
lesioni sino a 7 cm monofocali e con margini chirurgici negativi.
Infatti, a parità di controllo oncologico, la NP garantisce una
preservazione della funzione renale a lungo termine superiore alla NR,
anche nei pazienti con rene controlaterale sano con una incidenza di
complicanze del tutto accettabile. Non sono presenti dati sufficienti in
letteratura per valutare l’impatto della chirurgia di risparmio nei
pazienti con lesioni renali multiple e rene sano controlaterale.
L’esperienza della NPL è iniziale e confinata a centri di eccellenza, i
risultati oncologici a medio termine sono comparabili a quelli della
chirurgia open, seppur con un chiaro bias di selezione a favore dei casi
operati in laparoscopia, ma rimane sostanziale il problema del tempo di
ischemia prolungato e l’incidenza di complicanze specialmente
emorragiche. Quindi, non si può considerare standard, ma solo
alternativa in centri con esperienza sufficiente.

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59 Lucas SM, Stern JM, Adibi M, Zeltser IS, Cadeddu JA, Raj GV. Renal
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60 Thompson RH, Boorjian SA, Lohse CM, Leibovich BC, Kwon ED, Cheville
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6.0 TERAPIA DELLA MALATTIA LOCALIZZATA: 6.5 Trattamenti mini-invasivi

6.5 Trattamenti mini-invasivi

Negli ultimi due decenni si è avuto un progressivo incremento della
richiesta di terapie mini-invasive alternative alla chirurgia
tradizionale, sia a cielo aperto che per via laparoscopica; ciò è dovuto
a diversi fattori, fra cui un aumento delle diagnosi in fase precoce ed
il costante aumento legato al prolungamento della vita media, di
pazienti “difficili”, anziani e spesso con comorbidità significative. Le
terapie mini-invasive, rese sempre più ampiamente disponibili dalla
continua evoluzione tecnologica, si presentano come gravate da una
minore morbilità rispetto alle tecniche chirurgiche, pur senza avere al
momento la potenzialità di sostituirle. In particolare, per quanto
riguarda il carcinoma renale, la possibilità di ricorrere a queste
tecniche si fonda sui risultati molto favorevoli ottenuti dalle serie di
chirurgia nephron-sparing (enucleoresezioni, tumorectomie, nefrectomie
parziali) rispetto alle serie classiche di nefrectomia radicale, come
riportato in Tabella 1.

Tabella 1 Principali complicanze e risultati negli interventi di nefrectomia parziale

Recentemente, questi dati sono stati confermati da Thompson nel 2008
(2), che ha presentato i risultati di uno studio comparativo fra
chirurgia radicale e parziale in una serie omogenea di 648 pazienti in
cui risulta che la sopravvivenza è addirittura migliore per la chirurgia
conservativa (Figura 1). Nei 327 pazienti di età < 65 anni, la
nefrectomia radicale è associata ad una mortalità più elevata rispetto
alla nefrectomia parziale (RR 2.16, p=0.02), portando gli autori a
concludere che la nefrectomia radicale è associata ad una minore
sopravvivenza globale nei pazienti giovani portatori di piccole masse
renali.

Figura 1 Confronto della sopravvivenza globale fra nefrectomia parziale e radicale (Thompson, 2008)

Queste informazioni, consolidatesi negli anni, hanno dato progressivo
impulso allo sviluppo delle tecniche mini-invasive alternative alla
chirurgia, pur con alcuni limiti che ancora oggi devono essere tenuti
presenti; in particolare:
– limiti tecnici assoluti legati alle dimensioni ed alla sede della neoplasia;
– limiti relativi di alcune tecniche (accesso percutaneo verso laparoscopico);
– esperienze con follow-up limitato o relativamente limitato;
-valutazione di efficacia limitata ad obiettivi surrogati della prognosi (remissione iconografica);
-conoscenza ancora imperfetta della biologia del tumore renale di piccolo volume;
– difficile confronto fra le tecniche per l’eterogeneità delle casistiche, delle tecniche e della loro evoluzione.

Tecniche alternative alla resezione chirurgica
Svariate tecniche sono state proposte negli ultimi anni. Quelle più meritevoli di interesse sono:

– Crioablazione (CA)
– Radiofrequenza (RFA)
– Micro-onde (MWA)
– Laser (LITT)
– Ultrasuoni ad alta intensità (HIFU)
– Radiochirurgia
Di queste, le prime due sono quelle più diffusamente utilizzate e sulle
quali vale la pena di soffermarsi; le altre, in particolare l’HIFU, sono
in avanzata fase di sperimentazione clinica, ma non possono ancora
essere proposte come trattamenti alternativi per popolazioni non
selezionate, al di fuori di studi clinici controllati.

Crioablazione
Rappresenta la tecnica più diffusa e sperimentata; il suo meccanismo
d’azione è rappresentato dalla creazione di ice-balls per effetto Joule
(espansione rapida di gas argon/elio all’interno di una sonda detta
criogena); la temperatura tende a crescere progressivamente fra il
centro della sfera (corrispondente all’apice della sonda) e la periferia
essendo compresa fra 0° e -3° C alla periferia e -50° C a 6 mm
all’interno del margine periferico.
È noto che si ottiene necrosi tessutale a -19° C per il tessuto normale e
a -40° C per il tessuto tumorale, che appare generalmente più
resistente al raffreddamento. Per questo motivo, l’ice-ball viene estesa
oltre il diametro della lesione tumorale, in genere di circa 1 cm. Il
meccanismo del danno è molteplice, in particolare, in relazione al tempo
in cui viene ad instaurarsi.
– Danno cellulare da formazione di cristalli (immediato)
– Necrosi coagulativa (giorni)
– Induzione dell’apoptosi (giorni)
– Danno vascolare (giorni – settimane)
– Immunomodulazione
La sonda può essere inserita nella neoplasia sia sotto visione diretta,
con un approccio laparoscopico (quello quasi universalmente utilizzato)
che con un accesso percutaneo eco o TC guidato.
Generalmente, vengono eseguiti due cicli di raffreddamento intervallati
da altrettanti cicli intermedi di riscaldamento e il controllo
dell’effetto criogeno può essere effettuato in tempo reale con una
sonda ecografica endocavitaria da contatto.

Radiofrequenza
La radiofrequenza (nota anche con la sigla RITA, radiofrequency
interstitial tumor ablation) prevede il rilascio di corrente elettrica ad
alta frequenza (300-800 kHz) mediante sonde con erogatori di diversa
forma (singolo ago con punta refrigerabile, apici a spirali, punte
estraibili ad ombrello) (Figura 2) e di diversa potenza (da 90 W fino a
200 W) permettendo di raggiungere temperature molto elevate (fino a
105° C) in volumi spaziali che, con le tecniche attuali, sono
discretamente ben definiti dal punto di vista geometrico.

Figura 2 Differenti forme degli apici delle sonde per radiofrequenza

Le tecniche che utilizzano la radiofrequenza presentano però numerose
variabili, legate non solo alla forma delle antenne (singolo, multiple,
spiraliformi) e alla geometria della lesione, ma anche al tipo di
corrente utilizzata (mono o bipolare) ed alla modalità di rilascio
dell’energia (dry RFA-RITA, wet RFA, probe raffreddato -cool tip RFA).
In ogni caso, il meccanismo di danno è legato alle alte temperature che
si raggiungono all’interno dei volumi trattati (danno tissutale
irreversibile a 70° C) ed alla conseguente necrosi coagulativa che si
instaura quasi immediatamente e si stabilizza nell’arco di pochi giorni.
Il trattamento con radiofrequenza può essere attuato anch’esso per via
laparoscopica, ma la maggior parte delle serie riporta i risultati della
tecnica percutanea, eco o TC guidata, in anestesia generale od in
sedazione profonda.
Anche per la radiofrequenza, è possibile monitorare l’effetto del
riscaldamento in tempo reale con l’ecografia, se pure in maniera meno
accurata rispetto a quanto può invece essere fatto per la crioablazione e
il monitoraggio on line dei risultati del trattamento può essere
effettuato in maniera più precisa ed attendibile con la RM, che offre la
possibilità di riposizionare l’applicatore per trattare tessuto
tumorale residuo visibile (3).

Risultati, complicanze e follow-up
È ben noto che le masse renali di piccole dimensioni hanno una crescita
molto lenta nel tempo, tanto che per alcune di esse è stato coniato il
termine zero growth; nel 2007, Kunkle ha pubblicato una revisione di una
serie personale di 75 pazienti presentanti un totale di 106 lesioni
tumorali e di quelle di altri 8 autori, per un totale di 295 lesioni
sottoposte ad osservazione per masse renali variabili fra 1.73 e 4.08
cm; ad un follow-up variabile fra 25 e 39 mesi, il 26% delle lesioni non
aveva presentato nessuna crescita apprezzabile ai controlli periodici.
In particolare, nella serie di Kunkle e Uzzo (4,5,6) i pazienti posti in
osservazione sono stati divisi in due gruppi in base alle modificazioni
volumetriche del tumore: il gruppo 1, a crescita zero, non ha
dimostrato variazioni significative durante il follow-up e solo il 17%
dei pazienti è stato sottoposto ad intervento chirurgico; al contrario, i
pazienti del gruppo 2 (66%) hanno dimostrato una crescita mediana di
0.31 cm/anno e di questi, il 51% è stato sottoposto ad intervento
chirurgico. Gli autori concludono che attualmente non si è in grado di
predire con precisione la crescita delle masse renali di piccole
dimensioni (una proporzione di questi tumori compresa tra il 26% ed il
33% non dimostra crescita significativa ad un follow-up mediano di 29
mesi).
La modesta evolutività di buona parte delle masse renali di piccole
dimensioni rende ragione di come, in pazienti attentamente selezionati,
il ricorso a tecniche mini-invasive abbia un razionale sufficientemente
solido.
Nel 2004, il gruppo di Rehman e Landman (7) pubblica i risultati
ottenuti da differenti modalità di ablazione con mezzi fisici
(congelamento, microonde, dry radiofrequenza mono e bipolare, RITA) e
chimici (etanolo al 95%, soluzione salina ipertonica al 24%, acido
acetico al 50%) ed una combinazione di wet RFA e chemioablazione, in 107
lesioni renali indotte in 33 maialini domestici. Lo scopo era proprio
di valutare una varietà di sorgenti energetiche ablative che possono
essere applicate direttamente per via percutanea sulle piccole masse
renali, controllandone fattibilità, riproducibilità delle lesioni (per
forma e dimensioni) e della necrosi indotta.
In 11 delle 15 tecniche ablative adottate, si è dimostrata una necrosi
completa di tutte le lesioni; tuttavia, nelle tecniche chemio ablative
era più facile osservare delle aree di risparmio così come si sono
osservate in una lesione con RF monopolare ed in una lesione con RF
bipolare. Contrariamente alle lesioni basate sulla modificazione
dell’impedenza (RF), quelle basate sul calore (RITA) hanno dimostrato
una necrosi completa così come quelle ottenute con la crioablazione;
inoltre, la crioterapia si è dimostrata l’unica metodica con la quale la
dimensione della lesione poteva essere effettivamente monitorata
ecograficamente. Gli autori concludono che la crioterapia e la
termoterapia producono lesioni renali ben delineate e completamente
necrotiche: l’uso di sonde singole a RF, mono o bipolari, inducono aree
più limitate di necrosi; la chemioablazione non riesce a garantire
lesioni uniformi e riproducibili.
Nel 2005, Mahnken (8) riferisce di 14 pazienti, sottoposti a trattamento
percutaneo TC guidato di 15 masse renali con RF a 200 Watts, in
anestesia generale; i tumori con diametro > 3 cm erano stati
embolizzati 24 ore prima del trattamento. Il trattamento ha avuto
successo in tutti i pazienti con una dimensione media del volume di
necrosi di 3.7 cm, senza complicanze maggiori, eccetto una fistola
cutanea trattata conservativamente. Non è stata osservata alcuna
recidiva locale ad un follow-up medio di 13.9 mesi, mentre in 4 pazienti
è stata osservata una progressione a distanza.
Nel 2006, il gruppo della Cleveland Clinic (9) pubblica i dati
comparativi di 164 interventi di crioablazioni laparoscopiche e di 82
ablazioni percutanee con radiofrequenza.

Tabella 2 Crioablazione laparoscopica verso radiofrequenza percutanea (9)

Tutti i pazienti, in cui si è presentata una recidiva focale, sono stati
trattati con ablazioni iterate o nefrectomia. Le complicanze sono state
estremamente basse nei due gruppi ed entrambe le metodiche vengono
ritenute promettenti in termini di controllo oncologico locale,
preservazione della funzione renale e basso tasso di complicanze, pur
necessitando ancora di osservazioni a lungo termine.
Nel 2007, Weld (10) riporta i risultati ottenuti in un gruppo di 31/81
pazienti sottoposti a crioablazione laparoscopica di 36 tumori con
almeno 3 anni di follow-up; 27 lesioni erano parzialmente esofitiche, 5
totalmente endofitiche e 4 erano tumori ilari. Le dimensioni medie delle
neoplasie erano 2.1 cm. La sopravvivenza cancro specifica a 3 anni è
stata del 100% e nessun paziente ha sviluppato metastasi a distanza: un
paziente ha avuto una ripresa locale di malattia, mentre un paziente ha
avuto un’emorragia con una fistola urinaria (neoplasia endofitica)
trattata conservativamente.
Nel febbraio 2007, il gruppo di Van Poppel (11) pubblica una review dei
dati pubblicati nel periodo 1997-2006, prendendo in considerazione
soprattutto le due tecniche ablative principali, la
crioablazione e la radiofrequenza sottolineando ancora una volta come la
crioablazione consenta un monitoraggio più preciso della lesione
rispetto alla radiofrequenza, a fronte di una morbilità moderatamente
più bassa. Il confronto fra la modalità di esecuzione della
crioablazione, laparoscopica o percutanea, evidenzia che quest’ultima,
sicuramente meno invasiva, deve essere riservata ai soli tumori
esofitici e di piccole dimensioni; quelli di diametro < 2.5 cm
possono essere trattati in una sola sessione, mentre quelli di diametro
> 4 cm richiedono più di un trattamento. La recidiva locale si
verifica in una percentuale variabile fra 5 (accesso laparoscopico) e
13% (accesso percutaneo), mentre la sopravvivenza cancro-specifica varia
fra 97 e 100%.
Risultati analoghi sono stati presentati da Kunkle e Uzzo a maggio del
2007 (12), confrontando in questo caso nefrectomia parziale,
crioablazione, radiofrequenza ed osservazione.
L’incidenza di recidive locali è stata del 2.9% per la chirurgia, 3.4%
per la crioablazione e 10.5% per la radiofrequenza; tuttavia,
l’incidenza di metastasi è stata del 6.1%, 1.45% e 1.1%,
rispettivamente.

Tabella 3 Serie di crioblazioni

Tabella 4 Serie di ablazioni con radiofrequenza

Tabella 5 Altre serie di ablazione con CA o RF

Diversi fattori possono influenzare il successo dei trattamenti
mininvasivi (13), in particolare il diametro e la sede della neoplasia.
In questa serie, gli autori hanno utilizzato la tecnica percutanea TC
guidata.

Diametro: fallimento in 3/6 con tumore > 3 cm vs 3/17 con tumore < 3 cm (hanno richiesto trattamenti multipli)
Sede: fallimento in 3/6 con tumore centrale vs 1/17 con tumore periferico

Le complicanze che vengono descritte in letteratura sono in genere poco
numerose, spesso autolimitantisi o trattabili con interventi
conservativi; per la crioterapia, la complicanza più frequente è
rappresentata dal sanguinamento (sia precoce che tardivo), mentre per la
radiofrequenza da un possibile danno alla via escretrice (fistola
urinaria, stenosi dell’uretere).
Le tabelle 6 e 7 mostrano i risultati riportati nella review pubblicata
da Weld nel 2005, in merito alle serie di crioablazione e di
radiofrequenza.

Tabella 6 Serie di crioablazione

Tabella 7 Serie di ablazioni con radiofrequenza

Sempre nello stesso articolo, vengono anche evidenziati i limiti di tali procedure, confrontate con la laparoscopia (Tabella 8).

Tabella 8

A tutt’oggi, il problema del follow-up non è risolto in alcun campo
della chirurgia per i tumori renali, sia essa aperta o laparoscopica,
radicale o conservativa e deve prendere in considerazione una quantità
di parametri prognostici, che vanno dall’estensione locale al grado,
dalla presenza o meno di invasione venosa o linfatica e/o di
localizzazioni secondarie nei linfonodi loco-regionali.
Tale incertezza si estende anche alle tecniche mininvasive; nel 2006
Matin (15) ha pubblicato un articolo relativo proprio ai trattamenti
mininvasivi, prendendo in considerazione 696 pazienti sottoposti a
radiofrequenza (70 per via laparoscopica, 340 per via percutanea) ed a
crioablazione (204 laparoscopiche e 2 percutanee); sono state
evidenziate recidive locali in 2 pazienti sottoposti a RF laparoscopica e
in 53 sottoposti a RF percutanea per un totale di 55 (13.4%) e in 8 a
CA laparoscopica (3.9%). Il 70% delle forme residue/recidive è stato
rilevato entro i 3 mesi dall’intervento e il 92% entro un anno.
Gli autori consigliano quindi, un controllo a 1,3,6 (facoltativo) e 12 mesi.
La metodica di scelta dovrebbe essere la TC o la RM (aree di aumentata
captazione); è tuttavia provato che l’assenza di un’area di captazione
non esclude la presenza di una recidiva.
Resta ancora molto discusso il ruolo della biopsia.
Una breve riflessione può infine, essere fatta sulle possibili terapie
di salvataggio in caso di recidiva dopo terapia mininvasiva.
Nel 2007 il gruppo di Cleveland (Carvell T Nguyen MM ) riferisce sui
tumori recidivi ipsolaterali dopo radiofrequenza e dopo laparoscopia; si
tratta di 25 recidive locali su 103 pazienti trattati con
radiofrequenza (24.3 %) e 16 su 178 pazienti trattati con crioablazione
(9 %).
I dati sono riassunti nella Tabella 9:

Tabella 9 Recidive ipsolaterali dopo radiofrequenza e crioablazione

Gli autori riportano che nei casi sottoposti ad intervento chirurgico di
salvataggio, la fibrosi post-crioablazione è apparsa sempre più intensa
ed estesa di quella successiva a trattamento con RF.
In conclusione, la crescente richiesta di terapia causale in pazienti
fragili o in qualche modo a rischio, unitamente al comportamento
biologico tendenzialmente favorevole delle neoplasie renali di piccole
dimensioni ha reso le terapie mininvasive, in particolare crioablazioni e
radiofrequenza, un’opzione alternativa sempre più largamente accettata
dalla comunità scientifica internazionale, in particolare dove
si debba cercare un bilancio favorevole fra efficacia e scarsa
invasività/aggressività terapeutica.
Analogamente a quanto già affermato per la chirurgia conservativa
nephron-sparing, anche per le terapie mininvasive esistono diversi
livelli di indicazione, come riportato nel capitolo 6.4.
In realtà, le diverse tecniche sono difficilmente confrontabili fra loro e in continua evoluzione.
Sia la CA che la RF risultano in grado di produrre una necrosi completa
del tessuto renale trattato anche se la CA sembra essere più efficace
della RF in obiettivi surrogati, offrendo un elevato numero di
remissioni complete (30-40%) e forse, un numero più basso di recidive
locali (19-21).
L’incidenza di recidiva locale o in loggia renale, dopo trattamenti
mininvasivi è sostanzialmente sovrapponibile a quella registrata dopo
chirurgia conservativa e dopo chirurgia radicale ed il controllo
oncologico del tutto simile nelle diverse serie; i trattamenti
mininvasivi non sembrano in grado di condizionare negativamente la
prognosi (per lo meno ai follow-up medio-brevi disponibili) in una
patologia dal significato biologico ancora in discussione (22-24).
La dimensione della neoplasia non rappresenta una controindicazione
oncologica in sé, ma piuttosto un limite tecnico, in quanto tumori > 4
cm sono difficilmente trattabili in un’unica seduta, sia con la
crioablazione sia con la radiofrequenza. In particolare per le metodiche
che utilizzano accessi percutanei è però ipotizzabile un ritrattamento a
breve termine delle lesioni maggiori, anche se questo aumenta
significativamente l’incidenza degli effetti collaterali.
Anche se è dimostrato che lo spessore di tessuto sano perilesionale nel
corso di nefrectomia parziale non ha influenza significativa sulla
sopravvivenza cancro specifica, nel caso dei trattamenti mininvasivi si
tende a portare la lesione ad almeno 5-10 mm oltre il margine della
neoplasia, anche in considerazione dell’impossibilità di avere
un’analisi istologica estemporanea del margine. Il follow-up è comunque
sempre condizionato da residui di non facile interpretazione, specie
dopo RF e la biopsia con eventuale ribiopsia a distanza dovrebbe essere
presa attentamente in considerazione benché un trattamento chirurgico di
salvataggio conservativo sia spesso difficile (soprattutto dopo CA)
(25,26).
Per quanto riguarda le neoplasie multifocali, vale anche in questo caso
quanto già detto per la chirurgia conservativa; l’argomento non è stato
studiato in modo approfondito, ma esistono dati iniziali di trattamenti,
in particolare con RF, di neoplasie multiple, anche bilaterali e in
pazienti relativamente giovani, anche successivi a pregressi interventi a
cielo aperto di tumorectomia multiple bilaterali.

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6.0 TERAPIA DELLA MALATTIA LOCALIZZATA: 6.6 Terapia adiuvante

6.6 Terapia adiuvante

Il carcinoma del rene, come la maggior parte dei tumori maligni, è una malattia eterogenea per molti aspetti.
Al momento della diagnosi, circa il 30% di questi pazienti si presenta
con metastasi a distanza. Un ulteriore 30-40%, con patologia localizzata
clinicamente al momento della nefrectomia, svilupperà successivamente
metastasi (1,2).
Questi dati rendono evidente la necessità di una terapia adiuvante
efficace per pazienti con malattia chirurgicamente resecabile. Tuttavia,
relativamente pochi sono gli studi di terapia adiuvante nel RCC per
diversi fattori: scarsa efficacia della chemioterapia, tossicità di
alcuni schemi di immunoterapia e difficoltà di arruolamento negli studi
clinici cooperativi multicentrici.
In questo capitolo, saranno riportati tutti gli studi randomizzati
finora pubblicati e, citati brevemente, quelli in corso i cui risultati
non sono ancora disponibili, incluse le sperimentazioni con le nuove
molecole.

Definizione di popolazione a rischio

L’utilizzo di una terapia adiuvante richiede l’identificazione della
popolazione di pazienti a più alto rischio di recidiva, come potenziali
beneficiari di un trattamento preventivo. Diversi sono i fattori
associati ad una peggiore prognosi dopo la nefrectomia radicale; essi
includono (vedi cap. 3):

– variabili legate al paziente come un basso performance status,
la presenza di sintomi al momento della diagnosi, la cachessia ed
alterazione in alcuni parametri di laboratorio (anemia, trombocitosi,
elevazione della velocità di eritrosedimentazione, proteina C reattiva,
ipercalcemia) (3);

– stadio alla diagnosi definito col sistema TNM aggiornato al
2002. A seconda del parametro T, la probabilità di sopravvivenza
tumore-specifica a 5 anni è rispettivamente: 97% (pT1a), 87% (pT1b), 71%
(pT2), 53% (pT3a), 44% (pT3b), 37% (pT3c) e 20% (pT4), 10-35% (pN+)
(4);

– caratteristiche istologiche del tumore, in particolare il grado istologico di Fuhrman, il tipo istologico e la presenza di necrosi (5,6);

– marcatori molecolari quali la presenza di anidrasi carbonica IX
(CAIX), che è un’anidrasi trans-membrana coinvolta nella regolazione
del pH intra ed extracellulare durante i periodi di ipossia,
fondamentale per la proliferazione e la metastatizzazione. Una bassa
espressione di CAIX (< 85% delle cellule) è associata con una
prognosi peggiore nei pazienti con malattia localizzata. Altri
biomarcatori studiati come possibili indicatori prognostici sono p53,
Ki67, PTEN, anidrasi carbonica XII, vimentina, ma il loro peso e ruolo
non sembra essere così rilevante (7-9).

Negli ultimi anni, l’identificazione di pazienti a diverso rischio di
recidiva è stato reso più facile dallo sviluppo di diversi nomogrammi ed
algoritmi prognostici, costruiti per assistere clinici e pazienti nello
stimare il rischio di recidiva. Tengono conto di vari parametri
clinico-biologici ed i più utilizzati sono quelli dell’Università della
California di Los Angeles Integrated Staging System (UISS), della Mayo
Clinic (SSIGN score), del Memorial Sloan-Kettering (10-12). Essi usano
una serie di variabili per stratificare i pazienti a seconda del loro
rischio di ricaduta (vedi Tabella 3, cap. 3). Attualmente, sono utili
anche per la loro capacità di istruire i pazienti in merito alla loro
prognosi e saranno impiegati maggiormente in futuro, quando occorrerà
definire bene le categorie da trattare con terapia adiuvante.

Studi di terapia adiuvante
Diversi studi sono stati intrapresi negli ultimi 25 anni per determinare
la potenziale utilità di varie forme di trattamento adiuvante nei
pazienti con carcinoma renale ad alto rischio di recidiva. Le terapie
che sono state testate includono: radioterapia, ormonoterapia,
chemioterapia e immunoterapia.
Globalmente, ancora non c’è dimostrazione certa di beneficio per
qualunque terapia adiuvante post-chirurgica, anche se in alcuni studi di
immunoterapia si evidenziano delle differenze a favore dei pazienti
trattati. Di seguito, vengono illustrati in dettaglio solo gli studi
prospettici e randomizzati con braccio di controllo senza trattamento
(Tabella 1).

Tabella 1 Studi randomizzati di terapia adiuvante nel carcinoma renale

Radioterapia
L’uso di radioterapia nel trattamento adiuvante del carcinoma renale non
si è rivelato efficace per 2 motivi: in primo luogo il carcinoma renale
è scarsamente radiosensibile ed in secondo luogo, le recidive
loco-regionali isolate sono rare. Pertanto, è improbabile che la
radioterapia migliori gli esiti del trattamento nei pazienti con RCC. I
primi tentativi risalgono alla fine degli anni ’70, quando per prime
furono usate le radiazioni con fascio esterno.
Uno studio di Finney del 1973 (13) dimostrò non solo che la radioterapia
post-operatoria non influenzava l’incidenza delle recidive
loco-regionali o a distanza, ma anche che i pazienti sottoposti a
radioterapia avevano più probabilità di avere effetti collaterali
dannosi, comprese le lesioni del parenchima epatico. Kjaer et al. (14)
ed il Copenhagen Renal Cancer Study Group trovarono un simile risultato
negativo in uno studio su 72 pazienti randomizzati a ricevere
radioterapia oppure osservazione post-chirurgica per neoplasie in stadio
II e III.

Terapia ormonale
Nel 1987 Pizzocaro et al. (15) pubblicarono i risultati di uno studio
clinico italiano multicentrico, randomizzato di fase III con
medrossiprogesterone acetato somministrato dopo la nefrectomia per RCC
vs osservazione. Nello studio, 136 pazienti furono randomizzati a
ricevere 500 mg oralmente tre volte alla settimana contro nessun
trattamento. 59 pazienti avevano una neoplasia T1-2 ed i rimanenti 62,
T3 od uno stadio più avanzato.
Anche i pazienti con coinvolgimento dei linfonodi furono inclusi nello
studio. Ad un follow-up mediano di 3 anni, il 25,8% dei pazienti nel
braccio di trattamento presentavano recidiva, rispetto al 23,8% dei
pazienti nel gruppo di controllo. Questi ricercatori notarono che la
recidiva era più comune nei tumori senza recettori per estrogeni.
Ulteriori tentativi per sviluppare una terapia basata sul trattamento
ormonale come strategia adiuvante, sono stati abbandonati.

Chemioterapia
Il RCC è uno dei tumori solidi più resistenti alla chemioterapia.
Un’analisi recente eseguita per 72 diversi agenti ha mostrato tassi di
risposta dal 2 al 6% nel quadro metastatico. Ciò si ritiene essere
dovuto alla presenza di diversi fattori di resistenza ai farmaci
presenti nelle cellule del RCC. Anche la chemioterapia è stata
utilizzata in adiuvante. A parte diversi studi non controllati, che
usano controlli storici e che pertanto non portano a conclusioni valide,
è stato eseguito un solo studio randomizzato, in Giappone, su 71
pazienti randomizzati a ricevere UFT (mistura di tegafur e uracile) vs
osservazione (16). La sopravvivenza libera da ricadute a 5 anni era
dell’80.5 e 77.1% nei trattati e nei controlli rispettivamente,
differenza non significativa. Attualmente, non vi sono regimi
chemioterapici in fase di valutazione nella terapia adiuvante per i
pazienti con RCC ad alto rischio di recidiva.

Immunoterapia
L’immunoterapia è disponibile dagli anni ’80. L’esatto meccanismo di
azione dei regimi di trattamento disponibili non è chiarito del tutto. I
trattamenti più ampiamente studiati ed utilizzati in terapia adiuvante,
comprendono l’interferone alfa (IFN-α), l’interleuchina 2 (IL-2), usati
singolarmente od in combinazione, ed i vaccini. Le citochine aumentano
sia l’azione dei linfociti citotossici, sia quella delle cellule natural
killer (NK). Inoltre, l’IFN-α modula la crescita e la funzione
cellulare, inibendo la proliferazione cellulare e regolando
l’espressione e differenziazione antigenica della superficie cellulare.

Interferone
L’IFN è stato una scelta logica come agente adiuvante per il RCC, perché
è uno dei farmaci attivi nella malattia metastatica. Due sono gli studi
randomizzati di terapia adiuvante che portano alle stesse conclusioni.
Pizzocaro et al. nel 2001 (17) pubblicarono i risultati di uno studio
clinico multicentro che coinvolgeva pazienti con RCC in stadio II o III,
randomizzati fra nefrectomia o nefrectomia più IFN-α 51 dei 123
pazienti nel braccio di trattamento, confrontati ai 38 dei 124 pazienti
nel braccio di controllo, avevano recidiva di malattia ad un follow-up
mediano di 62 mesi.
In un altro studio clinico di fase III dell’ECOG (Eastern Cooperative
Oncology Group), 285 pazienti furono randomizzati all’IFN adiuvante
contro osservazione. La sopravvivenza mediana era di 7.4 anni nel
braccio di osservazione e solo 5.1 anni nel braccio di trattamento.
Nessuna differenza era statisticamente significativa (18).
Migliari et al. confrontarono nefrectomia più IFN-2α adiuvante e
vinblastina in 32 pazienti contro la sola nefrectomia in 30 pazienti.
Questi ricercatori non trovarono alcuna differenza nel rischio di
progressione o decesso tra i due gruppi (19).

Interleukina-2
L’IL-2 è un fattore di crescita ed attivatore sia di cellule T che di
cellule NK. Essa viene prodotta e rilasciata da cellule T attivate.
Basandosi su uno studio di 255 pazienti con RCC metastatico, trattato
con bolo ad alto dosaggio di IL-2 (720.000 IU/kg ogni 8 ore), la Food
and Drug Administration (FDA) approvò il suo uso per la terapia nel RCC
metastatico nel 1992. Diversi studi sono stati poi condotti anche da
altri gruppi, compresi alcuni studi di confronto fra diverse dosi di
IL-2 (21). Complessivamente, la sopravvivenza mediana di tutti i
pazienti trattati nei vari studi con alte dosi è di circa 12-15 mesi,
con una percentuale di risposte che varia tra il 7 e il 23%. Non ci sono
differenze in sopravvivenza fra i pazienti trattati con schemi o dosi
diversi anche se con le alte dosi si ottengono più risposte obiettive e
sopratutto più risposte complete mantenute nel tempo (20,21).
Considerata la sua attività nel quadro metastatico, IL-2 ad alte dosi a
bolo è stata testata in un unico studio randomizzato di terapia
adiuvante, finora pubblicato. In questo studio, 69 pazienti in stadio
localmente avanzato dopo nefrectomia (T3b-4 o N1-N3) oppure con un’unica
metastasi resecata chirurgicamente venivano randomizzati fra
osservazione ed un unico ciclo di IL-2: 600.000 U/kg ogni 8 ore, giorni
1-5 e 15-19 per un massimo di 28 dosi. Lo studio fu chiuso
prematuramente perché a 2 anni, 15 dei 21 pazienti (71%) nel braccio di
trattamento con tumore localmente avanzato e 16 dei 23 (69%) nel braccio
di osservazione presentarono ricadute, senza alcuna differenza
significativa. Anche nei pazienti con malattia metastatica resecata non
fu osservata alcuna differenza fra i due bracci (22).

Interleuchina-2 + Interferone
La combinazione di più citochine (con o senza la somministrazione di
farmaci chemioterapici) ha dimostrato risultati promettenti nella
malattia metastatica e, su questa base, sono stati condotti alcuni studi
di terapia adiuvante.
In un recente studio prospettico randomizzato, il German Cooperative
Renal Carcinoma Chemoimmunotherapy Group ha saggiato la combinazione di
chemio-immunoterapia con IL-2, IFN-2α e 5-FU vs osservazione nel
trattamento adiuvante di pazienti ad alto rischio di recidiva dopo
nefrectomia. Ad un follow-up mediano di 4.3 anni, la sopravvivenza
globale era significativamente minore nel gruppo dei trattati rispetto
al controllo (P=0.028). Inoltre, la sopravvivenza mediana senza recidive
era 2.75 anni nei trattati e 4.25 nel gruppo di controllo. Pertanto,
questo trattamento non ha evidenziato alcun vantaggio (23).
Un altro studio randomizzato, multicentrico italiano del gruppo GOIRC
(Gruppo Oncologico Italiano di Ricerca Clinica) presentato all’ASCO
meeting del 2007, ha confrontato la combinazione di basse dosi sottocute
di IL-2 + IFN-α vs osservazione (24). Le peculiarità di questo studio,
rispetto agli altri di terapia adiuvante, sono due: la lunga durata del
trattamento immunoterapico, con schema che si ripete per 4 settimane,
ogni 4-6 mesi fino a 5 anni dall’intervento e l’inclusione di pazienti
anche a basso rischio di recidiva (pT1 > 2.5 cm). Sono stati inclusi
310 pazienti e l’analisi intention to treat ad un follow-up mediano di
52 mesi non ha evidenziato differenze significative fra i trattati ed i
controlli. La DFS attuariale a 5 e 10 anni era 73% e 73% nei trattati e
73% e 60% nei controlli (HR 0.84, 95% CI 0.54-1.33 p=0.47). Tuttavia, in
un’analisi per sottogruppi è stato evidenziato un beneficio
statisticamente significativo per i pazienti che possedevano almeno 2
delle seguenti caratteristiche: pN0, G1-G2, < 60 anni e pT3a.
Risultato ancora più interessante, nei pazienti che avevano solo una o
nessuna di queste caratteristiche, l’immunoterapia adiuvante aveva un
effetto dannoso in misura statisticamente significativa. Tuttavia,
occorre un follow-up più lungo per la conferma di questi risultati, che
scaturiscono da analisi non pianificate a priori.

Vaccini
I vaccini con antigeni ottenuti da cellule tumorali, sono stati
utilizzati nei pazienti con RCC sia metastatico sia localmente avanzato,
nel tentativo di aumentare la risposta immune contro il tumore residuo.
Sono stati provati diversi vaccini, compresi i lisati di cellule
tumorali, i preparati di cellule tumorali irradiate e criopreservate.
Uno dei primi studi che utilizzava un vaccino nel RCC operato
radicalmente fu pubblicato da Galligioni et al. nel 1996. In questo
studio, 120 pazienti sottoposti a nefrectomia per RCC furono
randomizzati fra iniezione intradermica di cellule tumorali autologhe
irradiate e trattate con il Bacillo di Calmette e Guerin (BCG) verso
osservazione. Dopo un follow-up mediano di 61 mesi, non vi furono
differenze nella sopravvivenza globale e nella probabilità di recidivare
fra i pazienti che avevano ricevuto la terapia adiuvante e i controlli
(25). Recentemente, ricercatori tedeschi hanno condotto uno studio
multicentrico, randomizzato, di fase III usando un vaccino sviluppato a
partire da un lisato di cellule autologhe, incubate con IFN-γ e
tocoferolo e criopreservate. Un totale di 558 pazienti operati, in
stadio pT2-3b, con o senza coinvolgimento linfonodale, senza metastasi a
distanza, sono stati randomizzati in questo studio. I pazienti
vaccinati hanno mostrato un significativo vantaggio in termini di
sopravvivenza totale rispetto ai non vaccinati. 379 pazienti sono stati
inclusi nell’analisi finale e la sopravvivenza libera da progressione a 5
anni era 77.4% e 67.8% (P=0.02, log-rank test) per il gruppo dei
vaccinati rispetto al controllo. Tuttavia, è importante notare che 32%
dei pazienti randomizzati sono stati persi dopo la randomizzazione, con
una sproporzione di malati persi nel gruppo dei vaccinati (99 vs 75).
Inoltre, la sopravvivenza totale non era riportata nell’analisi.
Malgrado queste limitazioni dello studio, l’utilizzo di vaccini derivati
da cellule tumorali appare promettente e, a nostra conoscenza, questo è
finora il solo studio adiuvante nel RCC che mostri un vantaggio in PFS
(26).

Studi in corso e prospettive

Uno studio importante di immunoterapia, di cui si attendono i risultati,
è coordinato dall’European Organization for Research and Treatment of
Cancer (EORTC). E’ iniziato nel 1998 ed è uno studio di fase III di
confronto fra IL-2, IFN-α e 5-FU vs osservazione su 550 pazienti ad alto
rischio di recidiva dopo nefrectomia (EORTC protocollo 30955). Un altro
studio clinico valuta l’efficacia di cG250 (WX-G250), un anticorpo
monoclonale, che si lega a CAIX sulla superficie dei RCC a cellule
chiare ed è in grado di reclutare cellule immuni effettrici o di
attivare il complemento, causando la distruzione cellulare. Un nuovo
approccio al trattamento adiuvante del RCC si focalizza sull’uso di HSP
(Heat Shock Proteins), molecole ubiquitarie con funzione di protezione
delle cellule anche da stress. Le HSPs inibiscono l’apoptosi nelle
cellule neoplastiche e possono agire come antigeni per indurre una
risposta immune e la successiva distruzione della cellula. Sono
disponibili vaccini che consistono di complessi peptidici HSPs isolati
da tumori renali. Dopo la vaccinazione, si induce una risposta immune
che è più potente di quella indotta dalle cellule tumorali isolate. Uno
studio di adiuvante di fase III è stato completato e valuta
l’efficacia del vaccino HSPPC-96 (Oncophage, Antigenics Inc, New York,
NY), nei pazienti ad alto rischio di recidiva e ha arruolato più di 800
pazienti in 145 centri (27). I risultati sono attesi a breve. Infine, i
nuovi inibitori delle tirosin-chinasi (TK), Sunitinib e Sorafenib, che
hanno dimostrato superiorità rispetto a IFN e cambiato il nostro
approccio al trattamento del RCC metastatico. Entrambi questi farmaci
sono ora impiegati nel trattamento adiuvante in differenti studi
randomizzati di fase III, i cui risultati saranno disponibili fra alcuni
anni. I dettagli degli studi attivati con le nuove molecole sono
illustrati in Tabella 2.

Tabella 2 Principali studi clinici randomizzati di fase III nel RCC con arruolamento in corso o completato (risultati attesi)

Conclusioni
Lo standard terapeutico per i pazienti con RCC localizzato rimane la
sola chirurgia. Sono state identificate alcune variabili prognostiche
integrate in algoritmi, che aiutano a definire meglio i pazienti a più
alto rischio di recidiva. Markers genetici e molecolari possono
aumentare la nostra capacità di predire la prognosi dei pazienti. I
trattamenti tradizionali sono inefficaci nel trattamento adiuvante del
RCC. Solo in uno studio l’uso di un vaccino autologo criopreservato ha
dimostrato un vantaggio nei pazienti trattati, ma per alcune
caratteristiche di selezione dei pazienti; questo studio necessita di
ulteriori conferme. Identificare la popolazione di pazienti che può
giovarsi di un trattamento adiuvante con immunoterapia rimane una sfida
importante. Numerosi recenti studi di trattamento adiuvante in corso
utilizzano farmaci a bersaglio molecolare e nuovi metodi di
immunoterapia ed è verosimile che nei prossimi anni anche l’approccio
alla malattia localizzata sia destinato a cambiare.

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interleukin-2 (IL2) plus interferone-alpha (IFN) in operable renal cell
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Annual Meeting: LBA5028

25 Galligioni E, Quaia M, Merlo A et al. Adjuvant immunotherapy
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bacillus Calmette-Guerin: Five-year results of a prospective randomized
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26 Jocham D, Richter A, Hoffmann L et al. Adjuvant autologous renal
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27 Lam JS, Leppert JT, Belldegrun AS, Figlin RA. Adjuvant
therapy of renal cell carcinoma: patient selection and therapeutic
options. BJU Int 2005; 96:483-488

7.0 TERAPIA DELLA MALATTIA METASTATICA: 7.1 Ruolo della nefrectomia e chirurgia delle metastasi

7.1 Ruolo della nefrectomia e chirurgia delle metastasi

Circa il 25-30% dei pazienti cui viene diagnosticato un carcinoma
renale, ha la contemporanea presenza di metastasi singole o multiple ed
in questi casi, la prognosi è severa (1). Allo stato attuale, in questi
pazienti, infatti, non è stato dimostrato un reale beneficio curativo
derivante dai trattamenti chemioterapici o radiante ed anche la
chirurgia ha sempre conservato un aspetto marginale.
La nefrectomia radicale non ha finora incontrato un consenso univoco
nella malattia metastatica all’esordio, anche se da sempre viene
considerata una terapia palliativa o di necessità, in caso di pazienti
che presentano dolore, ipertensione, eritrocitosi, ipercalcemia severa.
Infatti, la sola nefrectomia nel carcinoma renale metastatico non ha mai
dimostrato un aumento della sopravvivenza globale, che in questo stadio
si aggira attorno al 10-20% a 5 anni.
L’atteggiamento chirurgico sta recentemente cambiando alla luce delle
nuove terapie target, che sembrano offrire alcuni vantaggi in termini di
sopravvivenza se utilizzate in pazienti selezionati ed in associazione
alla chirurgia.
La nefrectomia citoriduttiva seguita da terapia sistemica è da prendere
in considerazione come trattamento in casi selezionati, nei quali si
osservano le seguenti caratteristiche della malattia: tumore primitivo
suscettibile di asportazione completa, istologia tumorale nella variante
a cellule chiare (non con aspetti sarcomatosi), metastasi
potenzialmente resecabili, di bassa numerosità ed in sedi favorevoli
(polmone), paziente con un buon performance status (0-1) ed assenza di
importanti comorbidità. Recentemente, si sono conclusi due studi
prospettici e randomizzati (SWOG 8949/ EORTC 30947), che hanno
dimostrato un miglioramento in termini di sopravvivenza globale e tempo
di progressione di malattia, nel gruppo dei pazienti trattati con
nefrectomia seguita da immunoterapia rispetto al gruppo dei pazienti
trattati con la sola terapia sistemica con IFN2α. Sebbene i risultati in
termini di sopravvivenza siano risultati statisticamente significativi,
il beneficio ottenuto dall’analisi combinata degli studi è stato di
soli 5.8 mesi (2-4).
I vantaggi della nefrectomia citoriduttiva sarebbero diversi: la
riduzione della quantità di neoplasia, potenzialmente immunosoppressiva,
diminuirebbe non solo il numero di cellule metastatiche circolanti e la
produzione dei fattori di crescita tumorale, ma migliorerebbe il
performance status del paziente. In assenza di sindrome paraneoplastica
od altri sintomi associati alla presenza del tumore primitivo, il
paziente sarebbe in grado di sopportare meglio le successive terapie
sistemiche ed ottenere una migliore risposta al trattamento. La critica
alla nefrectomia citoriduttiva è legata alla morbilità della chirurgia,
con un elevato rischio di potenziali complicazioni, progressione di
malattia, morbilità post-operatoria tali da precludere la possibilità di
una terapia sistemica adiuvante.
La risposta ai modificatori della risposta biologica è modesta, 10-15%,
ma l’utilizzo dei nuovi farmaci antiangiogenici in associazione alla
chirurgia potrebbe portare ad un ulteriore beneficio, in termini di
sopravvivenza.
Alla luce dei risultati ottenuti da studi di fase II, in cui i pazienti
con carcinoma renale metastatico venivano sottoposti a due cicli
neoadiuvanti di immunoterapia e seguente nefrectomia, si è giunti alla
conclusione che un possibile criterio di scelta per l’esecuzione della
nefrectomia citoriduttiva potesse essere indicato dalla risposta
ottenuta all’immunoterapia. In pazienti così selezionati, potrebbe
essere somministrata ulteriore terapia sistemica dopo la chirurgia.
In realtà, anche gli studi randomizzati di seguito intrapresi non sono
stati in grado di chiarire quando sottoporre i pazienti metastatici alla
nefrectomia, se prima o dopo l’immunoterapia sistemica.
A differenza delle citochine, l’utilizzo dei farmaci antiangiogenici ha
permesso di osservare risposte obiettive non solo sulle metastasi, ma
anche sulla neoplasia renale primitiva. Proprio in considerazione dei
promettenti risultati ottenuti con le nuove terapie target
antiangiogeniche contro VEGF e PDGF (Sorafenib, Sunitinib, Bevacizumab,
Temsirolimus), la chirurgia sta assumendo un ruolo integrante per la
cura del carcinoma renale metastatico. La questione più attuale è non
se, ma quando la nefrectomia citoriduttiva debba essere eseguita. Nei
casi in cui si ottenga una risposta oggettiva alla terapia target,
dovrebbe essere considerata e pianificata la nefrectomia e la resezione
completa delle metastasi; infatti, in questo gruppo selezionato di
pazienti, il trattamento integrato potrebbe essere potenzialmente
curativo (5).
Diversi studi sulla chirurgia delle metastasi metacrone dimostrano un
significato curativo in più di un terzo dei pazienti se si è in presenza
di fattori prognostici favorevoli quali: lungo intervallo di tempo
intercorso, > 24 mesi, tra la nefrectomia e la comparsa delle
metastasi (6).
In presenza di secondarismi polmonari, si sono dimostrati fattori
prognostici favorevoli in termini di sopravvivenza: la metastasi unica,
le metastasi multiple, ma poco numerose e completamente resecabili,
assenza di metastasi linfonodali mediastiniche, buon performance status
del paziente (0-1). In questi casi, la sopravvivenza dopo chirurgia
radicale, si aggira, a secondo degli autori, attorno al 35- 60% a 5 anni
(7).
La metastasectomia polmonare presenta generalmente, una bassa
percentuale di mortalità post-operatoria (variabile tra 0-2.1%) ed una
morbilità, che si aggira attorno al 10%.
La numerosità elevata delle metastasi polmonari è direttamente correlata
all’incompleta exeresi chirurgica e pertanto, ad un aumentato rischio
di morte causa specifica. Sono state riportate sopravvivenze a 5 anni
del 54.7% in caso di singola metastasi polmonare resecata, del 32% in
caso di metastasi multiple comprese tra 2 e 6 e nulla, con un numero di
metastasi superiore a 6 (8).
Il riscontro di metastasi polmonari sincrone alla neoplasia primitiva
renale non esclude la possibilità di procedere a resezione completa
delle stesse, sebbene questo rappresenti, in analisi multivariata, un
fattore prognostico negativo, con sopravvivenza globale a 5 anni di
circa il 43% vs lo 0% nei pazienti con secondarismi metacroni resecati
completamente rispetto alla malattia metastatica sincrona.
Altra sede di metastasi da carcinoma renale è rappresentata dallo
scheletro, il quale viene colpito dalla malattia nel 20-40% dei casi
(9). Solo nel 2.5% dei pazienti la metastasi ossea è singola (10).
Spesso i secondarismi ossei si associano ad un cattivo performance
status a causa della presenza di dolore e/o fratture patologiche ed in
questi casi, l’aspettativa di vita è di circa 12 mesi e le possibilità
terapeutiche sono scarse. In questi casi, la chirurgia rappresenta
spesso un trattamento solo palliativo. Solo i pazienti con buon
performance status e metastasi unica scheletrica metacrona alla
neoplasia primitiva (con intervallo libero da malattia > 24 mesi), in
sede ossea suscettibile di completa ed ampia resezione, assenza di
metastasi viscerali possono beneficiare della chirurgia. In presenza di
tutti questi fattori positivi viene descritta una sopravvivenza a 5 anni
del 54% (11-12).
La presenza di frattura patologica non sembra essere un fattore
influenzante la prognosi, quando la lesione secondaria singola e
metacrona venga radicalmente asportata (13). Sono invece discordanti i
dati della letteratura a proposito della sede della lesione ossea
(tronco o arti); secondo alcuni autori, sembra che la sopravvivenza in
caso di metastasi localizzate agli arti sia migliore.
In ogni caso, a prescindere dalla sede o dalla numerosità delle
metastasi, risulta evidente come sia di particolare importanza, nel
considerare la terapia chirurgica, la valutazione dei fattori
prognostici sia che questi dipendano dalle caratteristiche biologiche
del tumore, che dalle caratteristiche fisiche del paziente.
Concludendo, con l’introduzione dei nuovi farmaci target si è in parte
modificato l’approccio terapeutico del carcinoma renale metastatico ed
ormai appare chiaro come, il trattamento mono-terapia non sia
sufficiente a garantire risultati duraturi in termini di sopravvivenza.
Alla luce di queste considerazioni, il trattamento standard dovrebbe
necessariamente essere multimodale, con integrazione della chirurgia
alla terapia sistemica in forma neoadiuvante od adiuvante in funzione
dei gruppi prognostici di appartenenza.
La chirurgia delle metastasi in altre sedi, cute, linfonodi
sopraclaveari, mediastinici, retroperitoneali, fegato, encefalo, va
sempre presa in considerazione, prima o dopo terapia sistemica, quando
la morbilità e la mortalità associata siano accettabili, con intento sia
palliativo (miglioramento della QoL) che curativo.

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7.0 TERAPIA DELLA MALATTIA METASTATICA: 7.2 Ruolo della radioterapia

7.2 Ruolo della radioterapia

Il ruolo che la radioterapia occupa attualmente nell’approccio
multidisciplinare ai pazienti affetti da carcinoma renale è alquanto
contenuto, perché limitato a casi selettivi correlati con quadri clinici
di malattia metastatica. Alcuni studi clinici randomizzati, condotti
negli anni ’80 su piccole casistiche di pazienti con l’utilizzo di
semplici tecniche 2-D di radioterapia, hanno negato un ruolo favorevole
alla radioterapia post-operatoria nel ridurre il rischio di ricaduta
locale nel paziente avviato ad intervento chirurgico radicale (1). Nella
stessa decade, i risultati emersi da ricerche radiobiologiche hanno
classificato il carcinoma renale come neoplasia radioresistente al
frazionamento convenzionale adottato in clinica. Queste evidenze
cliniche e sperimentali hanno in seguito precluso l’attivazione di
ulteriori studi clinici controllati per testare il ruolo adiuvante della
radioterapia (2).
L’impiego della radioterapia è stato, pertanto, limitato a finalità
palliative in sporadici pazienti sintomatici per quadri clinici non
altrimenti controllabili. Il recente sviluppo tecnologico in
radioterapia, che permette migliore identificazione dei volumi bersaglio
mediante tomografia assiale o risonanza magnetica e favorisce la
possibilità di erogare dosi singole più elevate (> 3 Gy) tramite
tecniche conformazionali 3-D, ha consentito di riconsiderare il ruolo
che il trattamento radiante può svolgere nel paziente affetto da
carcinoma renale metastatico.

Aspetti radiobiologici
Studi radiobiologici hanno evidenziato che il carcinoma renale è
caratterizzato da bassa radiosensibilità quando comparato con altre 76
linee cellulari tumorali irradiate in laboratorio (2,3). In questi
studi, la radiosensibilità del carcinoma renale era stimata in vitro
determinando la dose media d’inattivazione dei clonogeni cellulari dopo
l’irradiazione con la dose singola di 2 Gy. Altri studi hanno portato a
conclusioni diverse, perché deponenti per una potenziale correlazione
tra la dose singola di radiazioni ionizzanti e la risposta tumorale:
infatti, la risposta obiettiva era maggiore nei pazienti con carcinoma
renale sottoposti a dosi totali più elevate rispetto a quelle utilizzate
nella palliazione di metastasi secondarie ad altri tumori solidi (4).
Il grado di radiosensibilità intrinseca del carcinoma renale è stato
studiato in dettaglio da Wei e colleghi (5): dopo l’irradiazione della
linea cellulare Tu-25 di carcinoma renale, la dose Do (dose richiesta a
ridurre la frazione di sopravvivenza cellulare al 37%) era inferiore al
rispettivo parametro ottenuto dopo l’irradiazione di linee di carcinoma
ovarico (CHO-K1) o di fibroblasti umani (0.89 vs 1.73 e 1.23,
rispettivamente). Il basso valore della Do ottenuto in laboratorio sulla
linea del carcinoma renale è stato pertanto indicativo di una
potenziale radiosensibilità intrinseca, che apre le prospettive ad una
riconsiderazione del ruolo svolto dalla radioterapia nel trattamento
palliativo dei pazienti metastatici. Inoltre, lo stesso esperimento
aveva evidenziato un basso grado di riparo enzimatico del danno indotto
al DNA dopo la somministrazione della dose singola di 25 Gy (5). Questi
esperimenti, che hanno in seguito portato anche allo sviluppo di modelli
radiobiologici (6), sembrano sostenere la definizione del carcinoma
renale come una neoplasia radiosensibile a dosi biologiche più elevate
di radiazioni; pertanto, le recenti evidenze sembrano suggerire che
esiste una correlazione tra dose erogata e risposta clinica e che una
dose di radiazioni <= 2 Gy non dovrebbe essere utilizzata in clinica
perché poco efficace sui clonogeni cellulari del carcinoma renale (7,8).

Aspetti tecnologici
In passato, è stata utilizzata prevalentemente la radioterapia
convenzionale, somministrata con tecniche semplici quali
telecobaltoterapia od acceleratore lineare; negli ultimi anni, sono
state riportate esperienze che hanno utilizzato la radiochirurgia (che
prevede il trattamento con singole dosi elevate in un’unica frazione) o
la radioterapia stereotassica (che somministra poche frazioni di dosi
singole elevate concentrate nel tempo) (8): queste tecniche sono state
esplorate con acceleratori lineari dedicati o con gamma-knife o
cyber-knife (9,10). La scelta della tecnica più opportuna è stata in
genere legata a diversi fattori come il numero delle metastasi (oligo o
plurimetastasi), il volume di ogni singola lesione metastatica (< o
> 3-4 cm), le condizioni generali e la probabilità di una
sopravvivenza attesa superiore o minore ai 6 mesi (4,6,10). Di seguito,
vengono brevemente presentate le esperienze riportate da diversi Autori
che hanno impiegato la radioterapia con tecniche convenzionali od
evolute in pazienti, affetti da carcinoma renale metastatico al polmone,
encefalo ed ossa.

La radioterapia delle metastasi polmonari
Il controllo mediante radioterapia di lesioni metastatiche polmonari si è
dimostrato particolarmente evidente dopo l’impiego di complesse
tecniche stereotassiche, che hanno previsto l’impiego di accurati
sistemi d’immobilizzazione del paziente. Wersall et al. (10) riportano
il trattamento radiante di 50 pazienti irradiati con diversi
frazionamenti della dose: 8 Gy x 4 frazioni, 10 Gy x 4 frazioni, 15 Gy x
3 frazioni in un tempo complessivo inferiore ad una settimana. Le
lesioni metastatiche più piccole (< 2 cm) sono state trattate con
frazionamento 15 Gy x 2-3 sedute. Lesioni di dimensioni > 3-5 cm sono
state trattate con dosi di 10 Gy x 4-5 frazioni. Per lesioni polmonari
più voluminose, le dosi singole di radioterapia sono state limitate a
7-8 Gy.
Ad un follow-up mediano di 37 mesi, gli autori hanno ottenuto una
regressione tumorale completa nel 30% dei pazienti ed una remissione
parziale od una stabilità di malattia nel 60% dei casi. Il controllo
locale complessivo di 162 lesioni trattate con radioterapia
stereotassica in 50 pazienti con carcinoma renale è stato evidente nel
90-98% dei casi. Nei pazienti con oligometastasi (< 3 lesioni), il
tempo mediano di progressione è stato di 9 mesi. La tossicità acuta è
stata contenuta senza effetti collaterali severi. L’impiego della
radioterapia stereotassica viene, in genere, consigliato nei pazienti
con un numero limitato di metastasi polmonari, dove una sopravvivenza
globale più lunga è ottenibile rispetto ai pazienti con malattia a
distanza più estesa. Di particolare rilevanza è stato il riscontro in
clinica di un tempo medio di regressione tumorale variabile tra i 3 e i 6
mesi, dopo il termine della radioterapia. In alcuni casi singoli, il
volume tumorale è rimasto immodificato dopo radioterapia anche per
alcuni anni, indicando che la riduzione dimensionale delle metastasi
polmonari da carcinoma renale non è predittiva di risposta alla
radioterapia stereotassica (10). Anche se le esperienze riportate in
letteratura sono per ora sporadiche, la radioterapia stereotassica può
essere considerata una potenziale opzione terapeutica alternativa alla
chirurgia toracica per il controllo sintomatico di lesioni metastatiche
polmonari che causano compressione sui bronchi, emoftoe o dolore o che
sono volumetricamente evolutive.

La radioterapia delle metastasi cerebrali
I risultati di tre studi retrospettivi hanno indicato che i pazienti
affetti da carcinoma renale, rispetto ai pazienti metastatici da un
diverso tumore primitivo, possono avere un minor controllo con la
radioterapia in particolare, quando sono irradiati con frazionamento
standard e tecnica panencefalica (11,12,13). Maor et al. (11) hanno
trattato 39 pazienti metastatici con la dose totale consistente in 30 Gy
in 10 frazioni o in 20 Gy in 5 frazioni. Il tempo mediano di
sopravvivenza riportato è stato di 2 mesi, con un tempo massimo di 6
mesi per i soli pazienti rispondenti al trattamento. Gli autori, sulla
base anche dei risultati ottenuti in altre due analisi retrospettive
(12,13), concludono che i pazienti con metastasi encefaliche da
carcinoma renale sono poco responsivi ai frazionamenti standard di
radioterapia palliativa e dovrebbero essere avviati a trattamenti
chirurgici di elezione o a trattamenti radianti con radiazioni
ionizzanti non convenzionali (ad esempio, adroterapia). I risultati di
questi lavori hanno spinto i radioterapisti ad investigare la
radiochirurgia e la radioterapia stereotassica frazionata come nuove
modalità tecniche di trattamento radiante. Il ruolo svolto da queste
evolute tecniche di radioterapia nel controllo dei pazienti con
metastasi encefaliche da carcinoma renale emerge ben evidente in alcuni
lavori di letteratura recentemente pubblicati (14,15). Una revisione
multi-istituzionale (14) condotta negli Stati Uniti su oltre 900
pazienti con lesioni metastatiche cerebrali trattate con la sola
radiochirurgia o con radiochirurgia seguita da trattamento radiante
panencefalico (con tecnica Whole Brain Irradiation) ha evidenziato che
62 pazienti presentavano malattia encefalica secondaria a carcinoma
renale primitivo. Di questi, 34 erano stati trattati con sola
radiochirurgia e 28 pazienti con radiochirurgia e irradiazione
panencefalica. La sopravvivenza mediana dei 62 pazienti è stata di 9.6
mesi con una sopravvivenza globale ad un anno del 40% (95% CI: 28-52%).
Non si è osservata una differenza in sopravvivenza tra i pazienti
trattati con radiochirurgia o radiochirurgia più radioterapia
panencefalica. I risultati di sopravvivenza ottenuti nei pazienti con
metastasi da carcinoma renale erano sovrapponibili a quelli ottenuti in
pazienti con secondarismi da carcinoma mammario (50 pazienti) o da
carcinoma polmonare (283 pazienti). Questo studio evidenzia la
responsività alla radioterapia dei pazienti con metastasi encefaliche;
la risposta clinica può essere ottenuta con la sola irradiazione delle
singole lesioni o con l’associazione sequenziale di radioterapia
stereotassica e radioterapia panencefalica. Questi risultati confermano i
dati pubblicati nel 2000 da Goyal et al. (15); gli autori hanno
trattato 29 pazienti affetti da lesioni metastatiche da carcinoma renale
per valutarne l’effettiva radioresistenza al trattamento. La
radioterapia delle lesioni è consistita in una seduta di 18 Gy
normalizzata all’isodose 60% e somministrata mediante tecnica di
radiochirurgia con gamma-knife. La sopravvivenza mediana dell’intero
gruppo è stata di 7 mesi con una probabilità di sopravvivenza del 36% di
essere vivi ad 1 anno e del 15% a 2 anni. Ben 28 lesioni metastatiche
delle 48 trattate nei 29 pazienti sono rimaste dimensionalmente
invariate nel follow-up. L’aggiunta dell’irradiazione panencefalica non
ha modificato la prognosi dei pazienti avviati a sola radiochirurgia.
Secondo gli autori, la radiochirurgia può essere considerata come
un’opzione alternativa all’intervento chirurgico di escissione di
lesioni encefaliche da carcinoma renale primitivo; la radiochirurgia
potrebbe essere utile in specifico nei pazienti con fattori prognostici
più favorevoli, in particolare quelli in discrete condizioni generali
cliniche, con un buono stato mentale e relazionale, con un’attesa di
vita superiore ai 3-5 mesi e con un quadro strumentale che presenta un
limitato numero di lesioni encefaliche (15).

La radioterapia delle metastasi ossee
Circa il 30-40% dei pazienti affetti da carcinoma renale presenta
metastasi ossee nel corso della malattia. In genere, l’impiego della
radioterapia è stato riservato ai pazienti con metastasi ossee evolutive
con dolore o con effetto compressivo sul midollo spinale.
All’università statunitense Thomas Jefferson, Di Biase et al. (6) hanno
trattato 89 pazienti affetti da metastasi ossee da carcinoma renale con
un frazionamento radiante variabile (8 Gy in 1 frazione, 20 Gy in 5
frazioni, 30 Gy in 10 frazioni, 36 Gy in 9 frazioni, 50 Gy in 25
frazioni). Le risposte sintomatiche più importanti sono state osservate
nei pazienti con discrete condizioni generali e dopo la somministrazione
di dosi radianti biologicamente equivalenti a 50 Gy (ad esempio, 36 Gy
in 9 frazioni). In totale, la risposta sintomatologica dopo radioterapia
è stata completa nel 55% dei casi e parziale nel 44%. In 9 pazienti
trattati per compressione spinale, una risposta sintomatologica è stata
osservata nel 56% dei casi (risposta completa nel 22%). Gli autori
suggeriscono l’impiego di dosi totali biologicamente più elevate per
ottenere un maggior controllo delle lesioni metastatiche ossee. Lee et
al. (16) riportano i risultati ottenuti in 25 pazienti con malattia
metastatica ossea: dopo la somministrazione di una dose di 30 Gy in 10
frazioni, 19 pazienti (83%) hanno manifestato una buona risposta
sintomatica con riduzione del dolore e/o riduzione dell’uso degli
analgesici nel tempo seguente il trattamento. La durata mediana della
risposta al dolore è stata di 3 mesi (range 1-15 mesi). Questa
esperienza ha evidenziato una risposta buona alla radioterapia dopo
l’impiego di un frazionamento standard di radioterapia palliativa (30 Gy
in 10 frazioni).
Risultati analoghi sono stati osservati da
Huguenin et al. (17): una remissione algica del dolore osseo è stato
ottenuto in 26 dei 40 pazienti con metastasi ossee da carcinoma
primitivo renale. La durata della risposta è stata di 2.4 mesi dopo la
somministrazione della dose di 20 Gy in 4 frazioni o 30 Gy in 10
frazioni. Circa il 90% dei pazienti è rimasto per il resto della vita
libero da complicanze neurologiche legate a quadri metastatici ossei.
Sulla base di queste esperienze cliniche, la radioterapia, erogata anche
con uno schema palliativo standard, può essere utile in clinica per il
controllo delle metastasi ossee da carcinoma renale primitivo (18).

La radioterapia su altre sedi di metastatizzazione
Alcune esperienze hanno evidenziato la fattibilità d’impiego della
radioterapia stereotassica con alte dosi singole frazionate in pazienti
affetti da metastasi retroperitoneali (ad esempio, 7 Gy x 3 frazioni) o
da metastasi epatiche (ad esempio, 10-15 Gy fino aretroperitonealid un
totale di 30-45 Gy, in lesioni con dimensioni < 3 cm e dosi < 8 Gy
per lesioni > 3 cm) (10). Il trattamento radiante di tali sedi
metastatiche, seppure fattibile, è apparso però gravato dal rischio di
severa tossicità correlata all’irradiazione del tessuto sano limitrofo
spesso radiosensibile (fegato, intestino, rene residuo). In queste
situazioni cliniche, il trattamento radiante dovrebbe pertanto essere
considerata un’opzione terapeutica solo in casi selezionati.
Inoltre, in letteratura sono stati pubblicati i risultati dell’impiego
della radioterapia per il controllo di lesioni metastatiche a carico del
distretto cervico-cefalico (19): le sedi metastatiche includevano la
base linguale, il parenchima delle ghiandole parotidi, la ghiandola
tiroidea, le stazioni linfonodali e la cute della fronte. Le dosi
erogate sono state variabili (da 33 Gy in 20 frazioni a 37.5 Gy in 30
frazioni) secondo la sede ed il razionale d’impiego (adiuvante o
esclusivo). Huang et al. (19) consigliano dosi di radioterapia superiori
ai 45 Gy per il controllo delle lesioni metastatiche da carcinoma
renale evolute nel distretto cervico-cefalico. Inoltre, l’impiego di
radioterapia con finalità palliativa viene segnalata in letteratura per
il controllo di malattia di lesioni metastatiche a carico della coroide,
che hanno causato perdita della visione per interessamento dell’area
maculare (20): queste lesioni coroidali spesso si manifestano nel
contesto di un quadro clinico di metastatizzazione sistemica da
carcinoma renale in pazienti con rapido decorso di malattia. Per il
trattamento di lesioni metastatizzate in critiche, sedi anatomiche del
distretto cervicocefaliche la tecnica radiante e la dose erogata
dovrebbero essere personalizzate per singolo caso clinico; la
radioterapia dovrebbe essere integrata in un approccio multidisciplinare
e riservata ai quadri clinici molto sintomatici o rapidamente
evolutivi. Infine, appare interessante in letteratura la pubblicazione
relativa all’impiego di una radioterapia ipofrazionata (3.75 Gy x 13
frazioni per un totale di
48.75 Gy) per il controllo di un nodulo metastatico insorto nel tessuto
sottocutaneo della faccia in un paziente con carcinoma primitivo renale
(21). Il paziente è stato trattato sequenzialmente con radioterapia e
Sorafenib, inibitore della tirosin-chinasi: dopo 4 mesi, è stata
evidente una risposta completa che è rimasta duratura nel tempo. Gli
autori concludono che l’associazione tra radioterapia a dosi elevate
(biologicamente equivalenti a 60 Gy) e Sorafenib potrebbe essere
sinergica creando le condizioni terapeutiche per un più efficace
controllo della malattia metastatica da carcinoma renale.

Conclusioni
Il carcinoma renale è un tumore solido dimostratosi in clinica
radioresistente alle dosi singole (2 Gy) convenzionalmente utilizzate in
radioterapia. Anche gli studi radiobiologici hanno confermato la scarsa
radiosensibilità intrinseca di linee cellulari di carcinoma renale,
quando irradiate in vitro con la dose di 2 Gy. Queste evidenze cliniche e
sperimentali hanno sconsigliato in clinica la scelta della radioterapia
a dosi convenzionalmente frazionate come opzione terapeutica da
adottare per il controllo sintomatico di lesioni metastatiche nei
pazienti con carcinoma renale primitivo. Esperienze cliniche più
recenti, che hanno impiegato frazionamenti di radioterapia con dosi
singole più elevate (> 3 Gy), dosi totali più alte (> 30 Gy) ed
utilizzato tecniche più evolute (radiochirurgia o radioterapia
stereotassica frazionata) hanno dimostrato che può esistere, per il
carcinoma renale, una stretta correlazione tra dose radiante e risposta
tumorale: la risposta ottenuta con dosi più elevate di radioterapia è
stata, in diverse esperienze, comparabile a quella osservata nei
pazienti con secondarismi da altri tumori primitivi. Pertanto, sulla
base di recenti acquisizioni scientifiche, il carcinoma renale potrebbe
essere considerato “un tumore sensibile a dosi intensificate di
radioterapia”. Se il controllo clinico dei sintomi evolutivi può essere
immediato dopo radioterapia, la risposta dimensionale della metastasi da
carcinoma renale all’effetto delle radiazioni ionizzanti può essere
invece più tardiva (oltre 4-8 settimane dal termine del trattamento).
E’ stato segnalato che l’azione palliativa della radioterapia osservata
in clinica può non accompagnarsi a variazioni volumetriche della lesione
irradiata: questo riscontro di stabilità strumentale di malattia non
dovrebbe essere interpretato come un indicatore di radioresistenza.
In conclusione, la radioterapia può giocare un ruolo palliativo nei
pazienti metastatici da carcinoma renale se viene pianificata con
frazionamenti intensificati, tecniche più evolute ed impiegata con
selettività di scelta; i pazienti con discrete condizioni generali e
affetti da oligometastasi appaiono beneficiare maggiormente dal
trattamento radiante, che può offrire loro un controllo sintomatico
duraturo e potenzialmente, favorirne una più lunga sopravvivenza libera
da progressione.

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21 Gay H, Cavalieri R, Allison RR, Finley J, Quan WD. Complete response
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hypofractionated radiotherapy. Dermatology Online Journal 2007; 4:6-12

7.0 TERAPIA DELLA MALATTIA METASTATICA: 7.4 Immunoterapia

7.4 Immunoterapia

Una gran mole di evidenza, sia pre-clinica sia clinica, suggerisce come
il sistema immunitario, in condizioni fisiologiche, giochi un ruolo
chiave nel proteggere l’organismo dallo sviluppo di una neoplasia renale
e come possa portare alla spontanea regressione di una lesione
neoplastica già sviluppatasi (1). E’ noto come pazienti in terapia
immunosoppressiva successivamente ad un trapianto d’organo presentino
un’incidenza di carcinomi renali (renal cell carcinoma, RCC) superiore a
quella della popolazione generale (2) e come le neoplasie renali
presentino tipicamente un abbondante infiltrato linfocitario (3). Usando
la RT-PCR (reverse transcriptase polymerase chain reaction)
semiquantitativa con primers disegnati per amplificare il cDNA
codificante porzioni della catena Vβ del T-cell receptor (TCR), è stato
possibile identificare, all’interno di RCC, popolazioni di linfociti T
esprimenti il TCRα/β. Ciò rappresenterebbe l’espansione clonale in situ
di linfociti T, specificamente reattivi nei confronti delle cellule
tumorali renali, linfociti che, invece, non sono evidenziabili nel
sangue periferico, nel parenchima renale sano e neppure, a livello dei
linfonodi anatomicamente drenanti dal tumore; in maniera analoga,
linfociti T esprimenti il TCR γ/δ e cellule NK/LAK sono stati descritti
nei RCC (1). Pur in minor misura rispetto a quanto osservato nel
melanoma, svariati epitopi antigenici associati al tumore sono stati
identificati nei RCC (4-14).
In aggiunta a quanto sopra, i pazienti affetti da RCC, specialmente, ma
non solo, se affetti da una malattia metastatica, presentano spesso
severe disfunzioni immunologiche (15). Al di là di tutti quei
meccanismi, attivi o passivi, di immunosoppressione, comuni alla
stragrande maggioranza delle neoplasie (16-18), altri sembrerebbero
essere specifici del RCC (15).
Schwaab et al. hanno dimostrato una difettosa presentazione antigenica
nel RCC, in parte correlabile alla down-regolazione di molecole
co-stimolatorie come quelle della famiglia B7, con conseguente ridotto
reclutamento di linfociti T citotossici CD8⁺ (19). Altre
ricerche hanno dimostrato come il RCC possa produrre mediatori solubili
ad attività immunosoppressiva (20), in grado di inibire la risposta
T-cellulare attraverso svariati meccanismi, quali l’induzione
dell’apoptosi delle medesime cellule T (20), una ridotta produzione di
IL-2 da parte dei linfociti T helper CD4⁺, l’inibizione
dell’attività della chinasi Jak-3, implicata nella trasduzione del
segnale derivante dall’attivazione del recettore dell’IL-2 (21), una
diminuita attivazione del fattore nucleare NFκB nei linfociti effettori
della risposta immune, con conseguente aumentata suscettibilità degli
stessi all’apoptosi (22), ed altri ancora. Nel loro complesso, tutti
questi meccanismi contribuiscono ad avvantaggiare la sopravvivenza delle
cellule tumorali sia in termini assoluti sia in relazione al sistema
immune.
L’iperespressione della P-glicoproteina (pompa di membrana), codificata
dal gene della Multidrug Resistance (MDR1), così come una diminuita
espressione della topoisomerasi II (enzima nucleare che taglia e ripara
il DNA), sono tra i principali meccanismi responsabili della tipica
chemioresistenza del RCC (23), peraltro poco sensibili anche alla
radioterapia.
Questo insieme di specifiche peculiarità (immunogenicità e scarsa
utilità degli approcci terapeutici più tradizionali), hanno reso il RCC
un campo privilegiato per l’applicazione di svariati approcci
immunoterapici. In effetti, fino a pochissimi anni fa, l’immunoterapia
ha rappresentato il trattamento di scelta, l’unico dotato di una qualche
attività antitumorale, per questa malattia.

DEFINIZIONE DEI DIVERSI TIPI DI IMMUNOTERAPIA

Immunoterapia cellulare passiva
Immunoterapia cellulare passiva è un termine utilizzato allorché cellule
immunitarie effettrici specifiche attivate sono direttamente infuse al
paziente, e non sono indotte od espanse nell’organismo. E’ il caso
dell’infusione di linfociti autologhi, dopo espansione in vitro mediante
esposizione all’IL-2. Queste cellule vengono definite killer, attivate
dalle linfochine o cellule LAK, Lymphokine-Activated Killer cells. Una
variante della terapia con cellule LAK è rappresentata dall’espansione e
successiva reinfusione di una popolazione di linfociti che hanno
infiltrato il tumore in vivo e pertanto possono avere acquisito una
specificità tumorale; in questo caso, si parla di linfociti infiltranti
il tumore cellule TIL (Tumor-Infiltrating Lymphocytes).

Immunoterapia passiva umorale
Con il termine di immunoterapia passiva umorale, si intende l’utilizzo
di anticorpi diretti contro specifici antigeni del tumore. Una modifica
di questo tipo di immunoterapia, fino ad oggi poco utilizzata nel campo
del trattamento del RCC, è la coniugazione di anticorpi monoclonali con
tossine o con radioisotopi, in maniera che questi agenti citotossici
possano essere liberati specificamente sulle cellule tumorali.

Immunoterapia specifica attiva
Si tratta di approcci specificatamente studiati per indurre un’immunità
cellulare a scopo terapeutico in un ospite che non è riuscito a
sviluppare una propria efficace risposta antitumorale. A questo fine,
vengono utilizzate cellule tumorali intatte, antigeni tumorali ben
caratterizzati od immunostimolanti generici. Cellule tumorali autologhe
irradiate sono state utilizzate in passato in vari tumori, tra cui
proprio il RCC. Attualmente, sono in corso di valutazione approcci
basati sull’uso di cellule tumorali geneticamente modificate per
produrre molecole immunostimolanti (citochine o molecole
costimolatorie). I vaccini con specifici antigeni tumorali costituiscono
poi uno degli approcci più promettenti nell’immunoterapia specifica
attiva dei tumori.

Immunoterapia aspecifica
Si tratta della forma più comune di immunoterapia e prevede la
somministrazione di citochine, quali gli interferoni e le interleuchine,
aventi attività stimolatrici nei confronti delle cellule effettrici del
sistema immunitario. Va tenuto comunque in considerazione come le
citochine possano avere effetti immunologici, ma anche non immunologici;
per esempio, l’Interferone-α (IFN-α) è in grado di aumentare
l’espressione degli antigeni tumore-associati sulle cellule tumorali,
così come l’attività delle cellule NK, ma è in grado anche di inibire la
proliferazione delle cellule tumorali direttamente, attraverso
meccanismi non immunologici, peraltro non ancora del tutto chiariti. E’
quindi evidente come il termine “immunoterapia” sia estremamente
generico, comprendendo un numero sorprendentemente elevato di approcci
terapeutici, spesso alquanto eterogenei tra loro (Tabella 1).

Tabella 1 Differenti approcci immunoterapici nel RCC

Questa eterogeneità rende di difficile valutazione l’attività
terapeutica della manipolazione della risposta immune utilizzata nel RCC
avanzato. Tale compito è reso ancora più complicato dal fatto che la
maggior parte degli approcci immunoterapici, testati nel corso degli
anni, sono stati valutati solo in piccoli studi, non randomizzati, di
fase II. Ad oggi, per quanto riguarda il RCC, solo per l’immunoterapia
passiva, ovvero per l’uso delle citochine, sono disponibili dati
derivanti da studi clinici randomizzati di fase III: gli studi cioè
dotati di un livello di evidenza di tipo I, dai quali si possono trarre
adeguati gradi di raccomandazione.

INTERFERONI

Interferone-α
Successivamente ad un iniziale utilizzo di preparazioni parzialmente
purificate di IFN-α o di IFN linfoblastoide, gli IFN ricombinanti α2a e
α2b sono divenute le preparazioni standard utilizzate nel RCC. Entrambi
gli IFN ricombinanti sono stati ampiamente studiati nei pazienti affetti
da RCC avanzato, con dosi e schemi estremamente variabili da studio a
studio (dai 3 ai 50 MU). L’attività antitumorale dell’IFN non si è mai
dimostrata correlata alla dose; complessivamente, la percentuale di
risposte obiettive riportata in letteratura varia fino al 30%, con una
mediana pari al 14.5%, una netta preponderanza di risposte parziali e
solo il 2% di risposte complete (24).
La dose di IFN è stata empiricamente divisa in 3 categorie: bassa (< 5
MU), intermedia (tra 5 e 20 MU) ed alta (> 20 MU) (25).
Due analisi retrospettive hanno comparato le diverse dosi di IFN
utilizzate secondo questi criteri, evidenziando entrambe tassi più
elevati di risposte obiettive per le dosi intermedie (26,27). Dal
momento che uno dei due studi (27) ha dimostrato come le dosi più attive
siano comprese tra 5 e 10 MU e considerando come la tossicità dell’IFN
sia chiaramente dose-dipendente, la dose di 9 MU è stata quella più
comunemente utilizzata.
Sette studi randomizzati hanno valutato il
potenziale dell’IFN nell’incrementare la sopravvivenza di pazienti
affetti da RCC avanzato; in due di questi, l’IFN è stato confrontato con
il medrossiprogesterone acetato (MAP) (28,29), mentre in altri due una
combinazione di IFN e Vinblastina è stata messa a confronto o con la
sola Vinblastina (30) o con il MAP (31). Di questi quattro studi, i
primi due, quello che metteva a confronto l’IFN con il MAP e l’IFN con
una combinazione contenente Vinblastina, non hanno mostrato alcun
beneficio, mentre gli altri due, quello che metteva a confronto
l’associazione di IFN e Vinblastina con la sola Vinblastina e quello di
confronto, testa a testa, con il MAP, hanno evidenziato un esiguo
vantaggio, statisticamente significativo, a favore dell’IFN.
Più recentemente, l’IFN ha rappresentato il braccio di controllo, sia
nello studio registrativo del Sunitinib in prima linea (32), che in
quello del Temsirolimus (33), dove veniva messo a confronto con il
farmaco sperimentale e con una combinazione dei due (in pazienti a
prognosi particolarmente severa), che nello studio ‘AVOREN’ (34), in cui
il braccio sperimentale era rappresentato dall’associazione di IFN e
Bevacizumab.
Alcune importanti osservazioni e critiche vanno tuttavia mosse ad alcuni
di questi studi, i cui risultati dovrebbero essere rivalutati
conseguentemente. I quattro studi più datati (28-31) sono pesantemente
viziati dall’esiguità del campione dei pazienti studiati, appena
accettabile solo per lo studio di Ritchie (29). Inoltre, all’epoca della
loro esecuzione, l’utilizzo della nefrectomia palliativa, anche in
presenza di una malattia metastatica, era assai meno comune rispetto ad
oggi, con un conseguente impatto negativo sui dati assoluti di
sopravvivenza ottenuti. Oggi sappiamo, infatti, come la nefrectomia sia
in grado, di per sé, di aumentare la sopravvivenza di questi pazienti.
Nello studio registrativo del Temsirolimus, la dose di IFN utilizzata
nel braccio di controllo è più che criticabile, anche alla luce di
quanto sopra riportato e non può che aver sbilanciato l’esito dello
studio a favore di uno dei due bracci sperimentali.
Per quanto riguarda lo studio ‘AVOREN’, ad oggi non sono ancora
disponibili i dati di sopravvivenza globale (end-point primario dello
studio), cosicché il vantaggio ottenuto riguarda solo la sopravvivenza
libera da progressione (PFS), end-point secondario (si noti, come nello
studio registrativo del Sunitinib, invece, la PFS fosse l’end-point
primario). Proprio per i motivi sopra riportati, la sopravvivenza
globale media ottenuta nello studio ‘AVOREN’ dall’IFN (19.8 mesi; la
sopravvivenza media del braccio sperimentale non è stata invece, ancora
raggiunta) deve rappresentare la pietra di paragone per tutte le nuove
terapie, allorché si prenda in considerazione l’effetto dei diversi
trattamenti sulla sopravvivenza globale.
Complessivamente, i risultati degli studi randomizzati di fase III relativi all’IFN sono riassunti nella Tabella 2.

Tabella 2 Studi clinici randomizzati comprendenti l’Interferone-α nel trattamento del carcinoma renale avanzato

Interferone-β e interferone-γ
L’IFN-β e l’IFN-γ sono stati molto meno studiati rispetto all’IFN-α. La
percentuale complessiva di risposta per l’IFN-β è stata dell’11% (su 71
pazienti arruolati in 4 studi), mentre per l’IFN-γ, in 15 studi che
includevano un totale di 570 pazienti, le percentuali variavano dallo 0
al 30% (24). Nonostante l’entusiasmo iniziale, in un ampio studio
multicentrico di fase II che includeva 202 pazienti, l’IFN-γ ha fornito
solo un 3% di risposte obiettive (35). In uno studio randomizzato in cui
l’IFN-γ veniva confrontato al placebo in 197 pazienti con RCC avanzato,
il farmaco consentiva di ottenere una percentuale di risposte del 4%
(contro il 7% del placebo), senza differenze significative in termini di
PFS (1.9 mesi in entrambi i gruppi), né di sopravvivenza media (12 mesi
per l’IFN-γ verso 16 mesi per il placebo) (36).
I risultati di entrambi gli studi randomizzati di fase II (35) e di
quello di fase III (36) indicano chiaramente come l’IFN-γ, come agente
singolo, non debba trovare alcun impiego nella terapia del RCC.

Interferone pegilato
L’evidenza che la coniugazione di una proteina con il poli-etilenglicole
(PEG), ovvero pegilazione, è in grado di aumentare in maniera
significativa l’emivita plasmatica della proteina attraverso una
riduzione della velocità di clearance, una conseguente maggiore
esposizione al farmaco ed una ridotta fluttuazione della sua
concentrazione, ha portato alla preparazione di formulazioni pegilate
anche di IFN.
Ad oggi, i dati relativi all’utilizzo dell’IFN pegilato nel RCC sono
pochi e limitati a studi di fase I e II, che ne confermano
sostanzialmente l’attività, che parrebbe sovrapponibile a quella
dell’IFN-α (37).

INTERLEUCHINE

Interleuchina-2
Sebbene l’interleuchina-2 (IL-2) sia stata, per lungo tempo, l’unico
farmaco approvato dalla Food and Drug Administration (FDA) per il
trattamento del RCC, numerose questioni riguardanti l’immunoterapia con
IL-2 rimangono irrisolte e la situazione è ulteriormente complicata dal
fatto che gli studi di studi di fase III ben condotti e numericamente
consistenti sono relativamente pochi.
Da sottolineare inoltre l’importanza di studi volti all’identificazione
di fattori predittivi di risposta alla terapia sul singolo tumore. A
tale proposito, alcuni studi hanno evidenziato una relazione tra la
presenza di neutrofili intratumorali (> 0 cell/mm² di tessuto tumorale) e l’efficacia del trattamento con interleuchina-2 (38).
Inoltre, è da tenere ben presente come l’IL-2 esplichi la sua attività
antitumorale in modo completamente diverso a seconda della dose e della
via di somministrazione (39), parametri che influenzano poi pesantemente
anche le tossicità attese.
Diventa così estremamente difficile trarre conclusioni generali dai
pochi studi di fase III attualmente disponibili. Ad esempio, sebbene uno
studio randomizzato abbia dimostrato la superiorità della
somministrazione per via endovenosa (e.v.) rispetto a quella
sottocutanea (s.c.) (40), non si può non notare come il regime impiegato
nel gruppo trattato per via sottocutanea non possa essere considerato
standard. E parimenti, i risultati dello studio PERCY-Quattro (41), che
indicavano pari attività ma minore tossicità, per l’IFN-α rispetto
all’IL-2 somministrata per via s.c., suggerendo dunque che l’IFN sia da
preferire nel trattamento dei pazienti con RCC avanzato a prognosi
intermedia, sono in un certo modo inficiati dalla dose di IL-2
impiegata, che ha reso il farmaco più tossico di quanto ci si potesse
attendere in base alla letteratura disponibile.

IL-2 ad alte dosi in somministrazione endovenosa
Nel 1992, l’IL-2 a dosi elevate in bolo e.v. è stata approvata dalla FDA
per il trattamento dei pazienti con RCC in stadio IV, grazie ai dati
relativi a 255 pazienti arruolati in 7 studi clinici di fase II (42,43),
in cui erano state somministrate 600.000-720.000 UI/kg di IL-2
ricombinante in infusioni di 15 minuti ogni 8 ore, in cicli di 5 giorni
(per un totale massimo di 14 dosi per ciclo), separate da un intervallo
di 5-9 giorni. I pazienti, che rimanevano stabili o rispondevano,
ricevevano un massimo di 2-5 cicli di terapia ad intervalli di 8-12
settimane. In questi studi si erano osservate risposte obiettive nel 15%
dei 255 pazienti trattati, con il 7% di risposte complete (RC) e l’8%
di risposte parziali (RP). La durata media delle risposte era di 54 mesi
per tutti i pazienti responsivi, 20 mesi per quelli in RP, mentre non
era stata raggiunta per i pazienti in RC. La sopravvivenza media era di
16 mesi per tutti i 255 pazienti. Un follow-up a distanza (> 10 anni)
ha confermato la notevole durata di queste risposte (44), con una curva
di sopravvivenza che si stabilizzava dopo il 30° mese ed il 60% dei
pazienti che avevano ottenuto e si mantenevano in RC. Anche quattro
pazienti con RP sottoposti a resezione chirurgica della malattia residua
hanno ottenuto una sopravvivenza libera da malattia a lungo termine.
Da questi dati appare evidente come i pazienti che hanno ottenuto una RC
e l’hanno mantenuta per > 30 mesi, così come quelli con RP che
diventano liberi da malattia grazie all’asportazione chirurgica del
tumore residuo, possono effettivamente essere guariti. Nonostante questi
notevoli risultati, l’IL-2 a dosi elevate in bolo e.v. è associata a
effetti tossici significativi, oltre ai costi elevati, ed è sempre
rimasta al di fuori della portata di numerosi Centri.

IL-2 a dosi intermedie in somministrazione endovenosa

Nel tentativo di ridurre la tossicità delle alte dosi di IL-2, il French
Immunotherapy Group ha studiato l’attività di dosi intermedie di IL-2,
confrontando, nell’ambito di un ampio studio randomizzato di fase III,
l’IL-2 a dosi intermedie somministrata per infusione e.v. continua in
associazione all’IFN-α s.c., con l’IL-2 o l’IFN-α somministrati
singolarmente (45).
Dei 425 pazienti inclusi nello studio, quelli nel gruppo con la terapia
in associazione presentavano una percentuale di risposta ed una
sopravvivenza libera da eventi ad un anno significativamente più
elevate, sebbene non vi fossero differenze significative nella
sopravvivenza complessiva dei tre gruppi. È da notare che la percentuale
di risposte era estremamente bassa nei due gruppi ad agente singolo
(6.5 e 7.5%, rispettivamente, per IL-2 e IFN-α). Non essendo disponibile
un confronto diretto tra dosi elevate e dosi intermedie di IL-2 e.v.,
l’esatto ruolo di quest’ultimo regime terapeutico rimane effettivamente
ancora da definire.

IL-2 a basse dosi in somministrazione endovenosa
I regimi terapeutici con IL-2 e.v. a basse dosi (con o senza IFN-α)
hanno fornito, in studi di fase II non randomizzati, percentuali di
risposta e di sopravvivenza simili, ma le risposte risultavano meno
durevoli rispetto a quelle ottenute con l’IL-2 a dosi elevate. In una
serie di studi di fase II effettuati dal Cytokine Working Group, ad
esempio, la PFS a 3 anni era del 9%, con una durata media della risposta
di 53 mesi, nei pazienti trattati con IL-2 a dosi elevate, rispetto a
2-3% e 12 mesi osservati nei pazienti trattati con IL-2 a dosi più basse
e IFN (46).
Gli sperimentatori del National Cancer Institute hanno, quindi,
effettuato uno studio randomizzato per il confronto dell’IL-2 a dosi
elevate in bolo e.v. con un regime di bolo e.v. a basse dosi, così come
sviluppato da Yang et al. (47). Successivamente, allo studio è stato
aggiunto un terzo gruppo, trattato con IL-2 s.c.
Dei 306 pazienti trattati con IL-2 e.v. ad alte o basse dosi, coloro che
erano stati trattati con le dosi più elevate presentavano una
percentuale di risposte significativamente più elevata (21 vs 13%) ed
anche di maggior durata delle stesse. Non è stata, però, dimostrata,
nessuna differenza in termini di sopravvivenza complessiva. È da notare
che, sebbene la tossicità sia stata maggiore nel gruppo a dosi elevate,
non sono stati osservati decessi ascrivibili alla terapia in nessuno dei
due gruppi e la qualità della vita è risultata complessivamente simile.

IL-2 per via sottocutanea
All’inizio degli anni Novanta, Jens Atzpodien fu il primo a proporre
l’impiego dell’IL-2 s.c. nel trattamento del tumore renale (48,49).
Questa via di somministrazione permetteva ai pazienti di sottoporsi alla
terapia a domicilio, causava tossicità estremamente basse e consentiva
di ottenere percentuali di risposte simili a quelle osservate con regimi
più tossici, almeno negli studi di fase II.
Tali risultati, unitamente alla dimostrazione che dosi di IL-2 s.c. di appena 500.000 UI/m² erano in grado di provocare una significativa attivazione del sistema immunitario, hanno reso la omministrazione
s.c. molto popolare, specialmente in Europa.
Numerosi studi di fase II hanno effettivamente confermato l’attività e
tollerabilità di regimi terapeutici con IL-2 s.c. estremamente
eterogenei (50-56). Inoltre, sulla base di un solido razionale
immunologico, numerosi sperimentatori europei, in particolar modo
italiani, hanno proseguito con la somministrazione di IL-2 a basse dosi e
IFN-α lungo termine, indipendentemente dalla risposta clinica (57).
Purtroppo, sono stati effettuati solo pochi studi clinici di fase III
volti a verificare quale sia esattamente il ruolo dell’IL-2 s.c.,
rispetto all’IL-2 e.v., nel trattamento dei pazienti con carcinoma
renale avanzato.

IL-2: somministrazione e.v. verso s.c.
Nel confronto diretto tra somministrazione e.v. ed s.c., il già citato
studio del National Cancer Institute (46) ha dimostrato solo una
significatività statistica borderline, in termini di risposte obiettive a
favore del gruppo trattato con le dosi elevate e.v., ma nessuna
differenza in termini di sopravvivenza globale.
Al fine di determinare il valore della somministrazione ambulatoriale
s.c. di IL-2 e IFN-α rispetto all’IL-2 a dosi elevate e.v., il Cytokine
Working Group ha effettuato uno studio randomizzato prospettico di fase
III (40), in cui pazienti con carcinoma renale avanzato, venivano
randomizzati a un regime ambulatoriale di IL-2 (5 MUI/m² s.c.
ogni 8 h per tre dosi, il primo giorno, e poi somministrazioni
giornaliere per 5 giorni a settimana per 4 settimane) e IFN-α2b (5 MUI/m²
s.c., 3 volte a settimana, per 4 settimane), ogni 6 settimane oppure ad
un ricovero con somministrazione di IL-2 a dosi elevate (600.000 UI/kg
a dose, e.v., ogni 8 ore, nei giorni 1-5 e 15-19, fino ad un massimo di
28 dosi), ogni 12 settimane. La risposta tumorale veniva valutata alla 6^a e alla 12^a
settimana e successivamente, ogni 12 settimane. Ai pazienti responsivi a
IL-2 e IFN-α veniva somministrato un massimo di 6 cicli, ad intervalli
di 6 settimane, mentre quelli responsivi a IL-2 a dosi elevate e.v.,
ricevevano fino a 3 cicli, ad intervalli di 12 settimane.
Su 192 pazienti arruolati (96 per braccio), la percentuale di risposte è
stata pari al 23% per il braccio trattato con IL-2 a dosi elevate e.v.
(22 su 96) e del 10% (9 su 96) per il braccio trattato con IL-2 e IFN-α
(p=0.018). I pazienti che hanno ottenuto una RC sono stati 8 per la
terapia con IL-2 a dosi elevate e.v. e 3 per quella con IL-2 a basse
dosi in associazione con l’IFN-α, con una durata media della risposta,
rispettivamente, di 14 (range: 3-50+ mesi) e 7 mesi (range: 4-38+,
p=0.18). La sopravvivenza media è stata, rispettivamente, di 17 e 13
mesi (p=0.12), in favore dell’IL-2 a dosi elevate e.v. La PFS è
risultata di 3 mesi per entrambi i trattamenti. L’end-point primario
dello studio, cioè la PFS a 3 anni, è stato raggiunto da 9 pazienti nel
regime a dosi elevate e.v. e da 2 pazienti nel regime in associazione
con l’IFN-α (p=0.06).
Il vantaggio dell’IL-2 a dosi elevate e.v. è risultato particolarmente
evidente nei pazienti con tumori primari in situ o con metastasi
epatiche od ossee. Inoltre, un’elevata espressione immuno-istochimica di
anidrasi carbonica IX (CAIX) nella lesione primaria risultava associata
ad un miglioramento della sopravvivenza globale e, forse, anche alla
risposta alla terapia con IL-2. Tutti i pazienti con risposta a lungo
termine all’IL-2 presentavano un’elevata espressione di CAIX (vedi cap.
3). Un successivo studio caso-controllo ha confermato l’esistenza di una
correlazione tra espressione di CAIX e risposta all’IL-2,
categorizzazione del rischio patologico e sopravvivenza (58). I
risultati degli studi di Yang (47) e McDermott (40) sono riassunti nella
Tabella 3.

Tabella 3 Studi clinici randomizzati di confronto tra IL-2 e.v. e s.c. in pazienti affetti da RCC avanzato

In un’importante revisione della letteratura, Baaten et. al. (59) hanno
analizzato in modo sistematico i risultati ottenuti dai diversi
protocolli di trattamento con IL-2 pubblicati. Il numero esiguo di studi
di fase III randomizzati e l’eterogeneità dei dati rendono
particolarmente difficile trarre delle conclusioni solide, ma il numero
di remissioni complete sembra sia sovrapponibile dopo iniezione in bolo
e.v. intermittente e somministrazione s.c., entrambe superiori ai regimi
con infusione e.v. continua. La durata delle risposte complete fornite
dall’iniezione in bolo intermittente e.v. appare superiore a quella
ottenuta con IL-2 s.c. e decisamente superiore rispetto all’infusione
e.v. continua.

Altre Interleuchine: IL-12 e IL-21
Al di là dell’IL-2, anche l’IL-12 è stata studiata in pazienti affetti da
RC avanzato.
Ad oggi, i risultati ottenuti con questa citochina sono scarsi, limitati
a poche esperienze di fase I e II e condizionati da una rilevante
tossicità. In uno studio randomizzato di fase II (IL-2 o IFN-α), l’IL-12
è stata in grado di indurre una percentuale di risposte talmente bassa
(7%), da portare alla chiusura anticipata dello studio (60) e,
praticamente, all’abbandono di questa citochina a scopi terapeutici.
Molto più promettente parrebbe l’IL-21 (61), il cui sviluppo è tuttavia
ancora molto precoce, essendo ad oggi ancora in corso uno studio di fase
II nel RCC avanzato.

Attività dell’immunoterapia sistemica nel carcinoma renale avanzato: risultati dell’analisi del Cochrane Collaboration Group
Il Cochrane Collaboration Group ha voluto riassumere i risultati degli
studi clinici randomizzati dell’immunoterapia con citochine nel RCC
(62). L’insieme dei dati di diverse strategie immunoterapiche ha fornito
una percentuale del 12.9% di probabilità complessiva di risposta
obiettiva (vs 2.5% per gli approcci non immunoterapici e 4.3% per il
placebo), con una sopravvivenza media tuttavia di soli 13.3 mesi. Le
percentuali di remissione ottenute con le varie terapie considerate
correlavano modestamente con la sopravvivenza media e quindi, la
percentuale di risposta non risultava un buon surrogato (e nemmeno un
outcome intermedio) della sopravvivenza nei pazienti con RCC avanzato.
L’analisi non è riuscita neppure ad identificare, tra quelli pubblicati,
studi randomizzati di IL-2 a dosi elevate verso un controllo non
immunoterapico o di IL-2 a dosi elevate verso IFN, che riportassero
l’analisi della sopravvivenza, mentre è stato dimostrato che l’IL-2 a
dose ridotta somministrata in bolo e.v. o per iniezione s.c. fornisce
una sopravvivenza sovrapponibile all’IL-2 a dosi elevate, ma con una
tossicità minore. Lo studio del Cochrane Collaboration Group ha concluso
che l’IFN fornisce un modesto vantaggio in termini di sopravvivenza
rispetto ad altre terapie normalmente utilizzate e dovrebbe essere
considerato il braccio di controllo di studi futuri su agenti sistemici
(così come effettivamente è successo), mentre l’IL-2 non è stata
sufficientemente validata nell’ambito di studi randomizzati controllati.
Come nella review di Baaten (59), questa ampia analisi ancora una volta
ha chiaramente evidenziato le difficoltà dell’impiego della Medicina
basata sull’evidenza nel determinare lo standard terapeutico dal momento
che i dati degli studi clinici sono scarsi, datati, retrospettivi ed
abbastanza eterogenei.

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7.0 TERAPIA DELLA MALATTIA METASTATICA: 7.5 Terapia con farmaci bersaglio-mirati

7.5 Terapia con farmaci bersaglio-mirati

Nel corso degli ultimi anni, il carcinoma renale è passato da una
condizione di “malattia orfana”, a causa delle scarse opzioni
terapeutiche disponibili (1), a quella di modello di sviluppo “in vivo”
per nuovi farmaci.
Causa di questa trasformazione è stata la scoperta della forte
angiogenicità della malattia legata alla presenza di alterazioni del
gene responsabile della Sindrome di von Hippel-Lindau (VHL) nel 65-75%
dei casi di malattia sporadica (2).
L’alterata funzionalità del gene VHL determina, infatti, un accumulo
intracellulare di Hypoxia Factor-1α (HIF-α) che attiva, a sua volta, la
trascrizione di un elevato numero di geni codificanti per fattori di
crescita quali PDGF-α (Platetel Derived Growth Factor alpha),
eritropoietina, TGF-α (Trasforming Growth Factor alpha) e, soprattutto,
VEGF (Vascular Endothelial Growth Factor), probabilmente il più
importante tra i fattori di crescita angiogenici, fortemente implicato
nella patogenesi e nella progressione del carcinoma renale (3).
L’inibizione dei processi di neoangiogenesi è una strategia terapeutica
promettente nella maggior parte dei tumori solidi, ma sembra esserlo
particolarmente in questa neoplasia, per la quale, al momento attuale,
sono state ampiamente studiate tre classi di farmaci ad attività
antiangiogenica: gli inibitori diretti di VEGF (Bevacizumab), gli
inibitori dell’attività tirosin-chinasica dei recettori di VEGF
(Sunitinib e Sorafenib) e gli inibitori di mTOR (mammalian Target of
Rapamycin), target legato alla sintesi proteica e, ancora una volta,
all’angiogenesi (Temsirolimus ed Everolimus).
I risultati positivi ottenuti con questi nuovi farmaci stanno
completamente ridisegnando la strategia terapeutica del carcinoma renale
avanzato. La recentissima pubblicazione di questi studi, unitamente
alla scarsa comparabilità delle metodologie adottate e alla frequente
assenza di dati definitivi di sopravvivenza (OS, overall survival)
suggeriscono, tuttavia, un atteggiamento di cauta e critica accettazione
dei risultati attualmente disponibili.
Questi nuovi farmaci bersaglio mirati potranno essere più proficuamente
utilizzati conoscendo i profili bio-molecolari dei singoli tumori (5).

Inibitori di VEGF
Bevacizumab è un anticorpo monoclonale, umanizzato, in grado di legare
direttamente tutte le principali isoforme di VEGF circolante (VEGF-A,
VEGF-B e VEGF-C) neutralizzandone la funzione di stimolo
sull’angiogenesi (4).
La prima valutazione dell’attività antitumorale del Bevacizumab in
pazienti affetti da carcinoma renale metastatico è stata effettuata da
Yang e collaboratori, in uno studio randomizzato di fase II in cui
venivano messi a confronto, verso placebo, due diversi livelli di dose
di Bevacizumab (3 mg/Kg e 10 mg/Kg). Al momento dell’eventuale
progressione clinica e radiologica di malattia, i pazienti randomizzati
nel braccio del placebo avevano la possibilità di ricevere Bevacizumab a
basso dosaggio (3 mg/Kg). Lo studio, condotto su 116 pazienti affetti
da carcinoma renale metastatico in progressione dopo terapia con
citochine, ha evidenziato, nei casi trattati con alte dosi di
Bevacizumab, una riduzione di malattia (risposta parziale) nel 10% dei
casi ed un incremento della sopravvivenza mediana libera da progressione
(4.8 mesi rispetto ai 3 mesi della bassa dose e ai 2.5 del placebo).
Nessuna attività significativa è stata evidenziata con il basso dosaggio
(6).
Un successivo studio di fase II ha valutato l’attività di una
combinazione di Bevacizumab ed Erlotinib, una piccola molecola in grado
di inibire il recettore dell’EGFR (Epidermal Growth Factor Receptor),
sulla base di una possibile azione sinergica tra le due molecole. I
risultati ottenuti in questo studio, che evidenziano una risposta
obiettiva nel 25% dei casi, non sono stati confermati da un successivo
studio randomizzato di fase II, che ha però dimostrato un elevato tasso
di controllo di malattia ed un trend favorevole in termini di
sopravvivenza (7,8).
Sulla base di questi risultati, sono stati programmati due studi
prospettici randomizzati di fase III che hanno confrontato, in prima
linea, una combinazione di Bevacizumab ed Interferon α, trattamento
standard della malattia verso il solo Interferon α.
Lo studio europeo (randomizzato, multicentrico, doppio cieco),
recentemente pubblicato, ha dimostrato un vantaggio significativo per la
combinazione Bevacizumab + Interferon α sia in termini di risposta
obiettiva (31 vs 12%) che alla mediana del PFS (10.2 vs 5.4 mesi). Pur
non disponendo ancora dei dati di sopravvivenza del braccio
sperimentale, è d’interesse notare che i pazienti sottoposti a
trattamento con solo Interferon α hanno raggiunto una sopravvivenza
mediana di 19.8 mesi, che va considerata nuovo standard di riferimento
per la valutazione di qualsiasi nuovo approccio terapeutico nel campo
delle neoplasie renali avanzate (9) (vedi cap. 7.4). I principali
risultati dello studio sono riportati in Tabella 1.
La tollerabilità al trattamento è stata discreta, anche se il 40% dei
pazienti ha dovuto ridurre i dosaggi di Interferon α, per effetti
collaterali ad esso correlati. Le principali tossicità segnalate, tra
cui astenia, proteinuria ed ipertensione, sono riportate in Tabella 2.
I risultati dello studio “gemello” americano, CALGB 90206, riportati per
la prima volta sotto forma di comunicazione al Simposio ASCO 2008 sulle
neoplasie genitourinarie, confermano quelli dello studio europeo (10).

Tabella 1 Principali risultati clinici degli studi di fase III

Tabella 2 Principali tossicità (gradi 3-4) riscontrate negli studi di fase III

Inibitori dell’attività tirosin-chinasica dei recettori di VEGF (VEGFR TKI)
Sunitinib e Sorafenib sono due piccole molecole, somministrabili per via
orale, in grado di inibire l’attività di numerosi recettori
appartenenti alla famiglia dei recettori tirosin-chinasici (RTK).
Sunitinib è una piccola molecola che inibisce principalmente l’attività
tirosin-chinasica del recettore 2 del Vascular Endothelial Growth Factor
(VEGFR-2) e del recettore del Platelet Derived Growth Factor (PDGFR).
E’ in grado di inibire, inoltre, c-Kit ed altri targets. I primi studi
di fase II effettuati con questo farmaco, pubblicati nel 2006 ed
effettuati su pazienti in progressione dopo trattamento con citochine,
hanno evidenziato un’elevata attività clinica del farmaco impiegato alla
dose quotidiana di 50 mg per quattro settimane consecutive, seguite da
due settimane senza trattamento. In entrambi gli studi si sono ottenute
risposte parziali nel 36-40% dei casi e PFS mediane di 8.1-8.7 mesi
(11,12).
A seguito di questi risultati è stato condotto, anche in questo caso,
uno studio confirmatorio di fase III (randomizzato prospettico,
multicentrico, open label) su 750 casi non pretrattati che ha
confrontato Sunitinib (alla dose giornaliera di 50 mg per quattro
settimane ogni sei) ad Interferon alfa (alla dose di 9 MIU tre volte la
settimana). I dati conclusivi dello studio, recentemente pubblicati,
mostrano un incremento significativo della risposta obiettiva nei
pazienti trattati con Sunitinib (risposte parziali nel 31-39% dei
pazienti trattati in base, rispettivamente, alla valutazione della
commissione indipendente o dello sperimentatore, verso il solo 8%
ottenuto dal trattamento con Interferon α) con un controllo globale di
malattia (risposta obiettiva più stazionarietà) nel 79% dei casi ed un
raddoppio della PFS mediana (11 vs 5 mesi, p < 0.001).
La tollerabilità è stata accettabile, con tossicità principali di tipo
ematologico, cutaneo e gastroenterico, associate a marcata astenia ed
ipertensione, da considerare appannaggio costante di questa classe di
farmaci. Anche in questo caso, risultati e tossicità principali sono
riportati nelle tabelle 1 e 2. Non si dispone, al momento, di dati di
sopravvivenza, ma solo della segnalazione di un trend in tal senso (13).
Va segnalato, infine, che sono in corso di valutazione schemi di
somministrazione alternativi caratterizzati da minori dosaggi quotidiani
associati a modalità di somministrazione continuativa.
Sorafenib è un inibitore multitarget (PDGFR, c-KIT, ecc.),
prevalentemente attivo, tuttavia, su VEGFR-2 e, peculiarmente, su RAF
chinasi, che a sua volta attiva una cascata enzimatica determinante
nella traduzione del segnale. Il primo studio di fase II, condotto con
l’inusuale metodologia della discontinuazione randomizzata verso placebo
per meglio valutare l’impatto antiproliferativo della molecola sulla
storia naturale della malattia, più che sulla riduzione dimensionale
della stessa, è stato effettuato su 202 pazienti in progressione dopo
terapia con citochine. Lo studio ha evidenziato un aumento della PFS
mediana (24 verso 6 settimane) nei pazienti che assumevano Sorafenib ed
una riduzione di malattia, in termini RECIST, del solo 4%. Questa
apparente discrepanza è spiegata dal frequente riscontro (74% dei casi)
di riduzioni di malattia inferiori a quanto richiesto dai RECIST per
definire una risposta come parziale. La dose di farmaco utilizzata è
stata pari ad 800 mg/die (400 mg bis in die) (14).
Anche in questo caso, è stato pianificato uno studio di fase III
(randomizzato, multicentrico, doppio cieco verso placebo) che ha
confermato, in 903 pazienti in progressione dopo trattamento con
citochine, l’attività del farmaco sia in termini di PFS mediana (5.5 vs
2.8 mesi, p < 0.001) sia del tipo di risposta obiettiva (risposte
parziali nel 2-10% dei casi in base, rispettivamente, alla valutazione
della commissione indipendente e dello sperimentatore, con un controllo
di malattia nell’80% dei pazienti trattati).
La mediana di sopravvivenza, all’aggiornamento dati di novembre 2005,
era di 19.3 vs 15.9 mesi (hazard ratio, 0.77; 95% IC, 0.63-0.95; p =
0.02) non significativa in relazione ai limiti di significatività
predefiniti per lo studio (O’Brien-Fleming Threshold for statistical
significance p=0.0094). Al momento attuale, sono disponibili due diverse
valutazioni della sopravvivenza per i pazienti trattati in questo
studio: una basata sull’originale analisi intention to-treat (ITT,
median OS 17.8 vs 15.2 mesi, p = ns) e l’altra basata su un’analisi dei
casi trattati con placebo censored al momento del crossover richiesto
dall’FDA nel maggio 2005, dopo la comunicazione dei risultati
preliminari al Meeting ASCO (median OS: 17.8 vs 14.3 mesi, p=0.0287). A
seguito del crossover, infatti, ben il 48% dei pazienti inizialmente
randomizzati a placebo hanno ricevuto il trattamento attivo. Quale delle
due analisi sia la più corretta è incerto, essendovi pro e contro in
entrambi i casi. La tollerabilità del farmaco è stata discreta, con
tossicità prevalentemente cutanea e gastroenterica, oltre alla consueta
ipertensione. Ancora una volta, i dati principali dello studio sono
riportati nelle Tabelle 1 e 2 (15,16).
L’aggiunta di Interferon alfa a Sorafenib sembra incrementarne in modo
rilevante l’attività, ma anche la tossicità. I risultati di uno studio
italiano di fase II (RAPSODY, studio randomizzato, multicentrico, open
label su 101 pazienti) sono stati presentati al Meeting annuale ASCO
2007 e recentemente aggiornati al Simposio ASCO 2008 sulle neoplasie
genitourinarie. Lo studio ha dimostrato come una combinazione di
Sorafenib e basse dosi di Interferon alfa (5 MIU 5 volte a settimana),
con tassi di risposta obiettiva confermati superiori al 30%, ed un trend
positivo (8.5 + mesi) in PFS, sia più attiva e meglio tollerata della
stessa combinazione con alte dosi di IFN (9 MIU 3 volte a settimana) e
possa quindi costituire un’altra valida, e soprattutto ben tollerata,
opzione terapeutica in prima linea (17).

Inibitori di m-TOR
m-TOR (mammalian Target of Rapamycin) è una serin-treonin-chinasi
implicata nei processi di regolazione della trasduzione e della
degradazione delle proteine e nell’angiogenesi. Al momento attuale sono
disponibili informazioni su due inibitori di m-TOR: Temsirolimus ed
Everolimus.

Temsirolimus. Un primo studio randomizzato di fase II è stato
condotto con questo farmaco da Atkins su 111 pazienti affetti da
carcinoma renale avanzato in progressione dopo immunoterapia o
chemioterapia, allo scopo di valutare tre diversi livelli di dose di
Temsirolimus (25, 75, 250 mg). I risultati hanno mostrato risposte
parziali o complete nel 7.2% dei pazienti trattati, con un controllo di
malattia nel 50% dei casi e una PFS mediana di circa 5.8 mesi. Non
avendo osservato significative differenze di attività fra i tre livelli
di dose testati, la dose più bassa (25 mg settimanali endovena), anche
alla luce dell’attività immunosoppressiva del farmaco, è stata
identificata come quella da utilizzare nelle successive fasi di sviluppo
(18).
L’attività dimostrata da Temsirolimus, anche in pazienti in non buone
condizioni generali e quindi classificati come poor risk, in accordo
alla classificazione del Memorial Sloan-Kettering Cancer Center (MSKCC)
(19), ha portato a testare il farmaco in prima linea in questa categoria
di pazienti in uno studio di fase III (randomizzato, prospettico,
multicentrico, open label), confrontandolo ad Interferon al α (alla dose
di 18 MIU tre volte la settimana, criticabile sia in termini assoluti,
che in relazione alle condizioni dei pazienti trattati) e ad una
combinazione di più basse dosi di entrambi i farmaci (Temsirolimus 15 mg
ed interferone 6 MIU tre volte la settimana). Va segnalato che, a
seguito dello scarso reclutamento inizialmente registrato, la
definizione di poor risk, ai soli fini dello studio, è stata modificata
aggiungendo il parametro “sedi multiple di metastasi”.
Temsirolimus, quando somministrato da solo, aumenta in maniera
significativa la sopravvivenza globale (10.9 mesi vs 7.3 mesi
dell’Interferon alfa da solo) e la PFS (4 mesi vs 2.1 mesi
dell’Interferon alfa); nessun vantaggio sembra derivare dalla
combinazione dei due farmaci, mentre interessante è la recente
segnalazione di attività nei casi con istologia non a cellule chiare. I
principali effetti collaterali segnalati sono stati, oltre a quelli
metabolici attesi (iperglicemia ed iperlipemia), anemia, astenia,
dispnea e tossicità cutanea. A differenza degli altri farmaci
antiangiogenici, non si sono riscontrati aumenti rilevanti della
pressione arteriosa (vedi Tabelle 1 e 2) (20).

Everolimus (RAD001). Al momento, sono disponibili solo i dati
di uno studio di fase II (monocentrico, open label), che ha evidenziato
risposte obiettive nel 32.4% dei casi (21). I risultati dello studio di
fase III (randomizzato, multicentrico, doppio cieco vs placebo)
effettuato in pazienti pretrattati ed in progressione dopo TKI
(Sorafenib e/o Sunitinib) sono stati comunicati al Meeting ASCO 2008.

La scelta del miglior trattamento possibile
Al momento attuale, in Italia, sono registrati per il trattamento del
carcinoma renale avanzato Sunitinib (prima e seconda linea) e Sorafenib
(prima linea limitatamente a casi considerati dal clinico unsuitable,
cioè candidati non ottimali per un trattamento con citochine e seconda
linea). Si attende a breve, la registrazione dell’associazione
Bevacizumab + Interferon α (prima linea) e di Temsirolimus (pazienti
poor risk, secondo la definizione modificata dello studio registrativo,
in prima linea).
La non completa confrontabilità degli studi pubblicati, esemplificata in
Tabella 1, rende al momento problematica la scelta del miglior
trattamento per ogni singolo paziente. Parametri da considerare sono da
un lato sicuramente età, condizioni generali ed eventuali comorbidità
del paziente, dall’altro profilo di attività e tollerabilità del farmaco
(22), oltre alle note registrative (prima linea, prima linea poor-risk,
seconda linea). L’esperienza del clinico nella gestione degli effetti
collaterali causati da questi farmaci (anche ai fini del mantenimento di
un dosaggio almeno potenzialmente efficace) ed una valutazione
“realistica” del loro profilo di attività nella realtà clinica
quotidiana possono costituire un valore “aggiunto”.
A questo proposito, sono sicuramente importanti i dati derivanti dai
programmi di accesso allargato di Sorafenib e Sunitinib, comunicati in
via preliminare ai Meeting ASCO 2007 (23,24) ed ECCO-14 (25) e
riportati, succintamente, in Tabella 3, che hanno consentito di valutare
attività e tollerabilità dei due farmaci in migliaia di pazienti non
selezionati sia in prima che in seconda linea.
L’eventuale consulto presso un centro di riferimento può infine essere
dirimente nella scelta terapeutica, in casi particolarmente complessi o,
al contrario, ogni qualvolta si voglia considerare questi primi
risultati solo come semplici primi passi verso un miglior controllo di
questa malattia, inserendo quindi quanti più casi possibili in studi
clinici aventi come obiettivo la valutazione di altri nuovi farmaci o
combinazioni di farmaci già esistenti, tutto ciò anche alla luce del
rilevante costo dei farmaci già oggi disponibili.

Tabella 3 Principali risultati dei programmi di accesso allargato

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