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1. EPIDEMIOLOGIA E FATTORI DI RISCHIO  EPIDEMIOLOGIA DESCRITTIVA

I tumori maligni della testa e del
collo rappresentano, a livello mondiale, circa il 10% dei tumori maligni negli
uomini ed il 4% nelle donne. Le variazioni nella loro incidenza e mortalità
sono molto marcate, con i tassi più elevati in India e Francia settentrionale.
In Italia, nei primi anni novanta, si stima che i nuovi casi di tumore maligno
del cavo orale e faringe siano stati all’anno circa 4.600 negli uomini e 1.300
nelle donne. Le cifre corrispondenti per il carcinoma della laringe sono state
5.000 negli uomini e 300 nelle donne. In Italia i tassi di incidenza sono più
elevati nelle regioni settentrionali rispetto a quelle centro-meridionali e
insulari sia per il carcinoma del cavo orale e della faringe (di circa tre
volte) che per quello della laringe (di circa due volte).  A livello epidemiologico non è facile
distinguere accuratamente le differenti sedi del tumore maligno del cavo orale
(lingua, ghiandole salivari, gengive, pavimento della bocca e palato) e della
faringe (orofaringe, rinofaringe e ipofaringe). La Tabella 1, relativa ai dati
del periodo 1988-1992 dei 13 registri dei tumori di popolazione, allora attivi
in Italia, permette di confrontare, attraverso tassi di incidenza grezzi, la
relativa frequenza delle varie sedi. È importante ricordare che, se è vero che
i registri considerati coprono ormai il 15% della popolazione nazionale, il sud
vi è, però, sottorappresentato.  I tumori
maligni del cavo orale sono all’anno circa 8,2 per 100.000 negli uomini e 2,8
nelle donne, cioè, rispettivamente, il 25% ed il 53% del totale della testa e
collo. Per la faringe (rinofaringe compresa) i tassi grezzi sono 7,5 per
100.000 negli uomini e 1,5 nelle donne (con un eccesso maschile superiore di
quanto osservato per il cavo orale). La massima differenza tra i due sessi si
conferma per il carcinoma della laringe (19,8 per 100.000 negli uomini e 1,5
nelle donne). Si noti che, come numero, i tumori maligni della lingua e del
resto della bocca all’incirca si equivalgono, mentre i tumori maligni
dell’orofaringe sono circa una volta e mezzo più frequenti di quelli dell’ipofaringe.
Il carcinoma della laringe è più frequente di quello del cavo orale e della
faringe, ma a causa di tendenze opposte negli ultimi vent’anni (in discesa il
primo, in crescita i secondi) tale differenza è in diminuzione.  Il successivo esame dei principali fattori di
rischio per i tumori maligni della testa e del collo terrà conto della varietà
delle sedi incluse, trattando separatamente il gruppo cavo orale, faringe e
laringe, la cui eziologia è stata studiata a fondo nel nostro paese ed è
riconducibile in massima parte a fumo e abuso di alcool, e i più rari tumori
maligni del rinofaringe e ghiandole salivari.

FATTORI DI RISCHIO 

Cavo orale, Faringe e Laringe 

Il fumo rappresenta di gran lunga la causa principale dei tumori
maligni della testa e del collo nei paesi sviluppati. La Tabella 2, tratta da
una serie di studi caso-controllo condotti in Italia, indica che negli uomini
circa l’80% dei tumori maligni del cavo orale, faringe e laringe è attribuibile
al fumo di tabacco e sarebbe evitabile in assenza di questa abitudine. Nelle
donne questa quota è più bassa (42%) per il carcinoma del cavo orale e faringe
a causa della più rara co-presenza di consumi molto elevati di tabacco ed alcolici
nel sesso femminile.  Il rischio di
sviluppare uno di questi tumori maligni in soggetti che fumano meno di 15
sigarette al giorno è di 3-4 volte aumentato rispetto ai non fumatori mentre
per livelli di fumo maggiori sale a 9-10 volte. Tale rischio, tuttavia, declina
sostanzialmente circa dieci anni dopo la cessazione del fumo. Per i tumori
maligni del cavo orale l’associazione è forte oltre che con il consumo di
sigarette, con l’uso di pipa e sigari, nonché nelle aree dell’Asia dove
quest’abitudine è diffusa, con la masticazione di betel.  Dopo il tabacco, il secondo responsabile
delle neoplasie della testa e del collo è il consumo elevato di bevande
alcoliche. Si tratta, tuttavia, di un’associazione più complessa di quella con
il fumo e più rilevante per cavo orale e faringe che per laringe (percentuale
di tumori maligni attribuibile al consumo di alcool negli uomini 62% e 25%,
rispettivamente, Tabella 2).  L’aumento
di rischio nei forti bevitori (più di 8 bicchieri al giorno) è di 2-3 volte per
la laringe, ma di 3-5 per cavo orale e faringe. Soprattutto, per cavo orale e
faringe si verifica, più che per laringe, un’interazione moltiplicativa tra
fumo e alcool, che porta nei soggetti che fumano e bevono a rischi relativi
elevatissimi (50-100). Anche se i tumori maligni della testa e del collo in
soggetti che non hanno mai fumato sono molto rari, aumenti moderati di rischio
sono stati dimostrati anche in forti bevitori non fumatori.  Inoltre, il rischio di tumore è proporzionale
alla quantità di etanolo assunta e non dipende dal tipo di bevanda alcolica
(vino, birra o super alcolici) consumata in prevalenza.  Molte indagini epidemiologiche, comprese
alcune condotte in Italia, hanno dimostrato che un’alimentazione poco
equilibrata e, soprattutto, povera di verdura e frutta contribuisce
sostanzialmente ad aumentare la probabilità di insorgenza di un tumore maligno
della testa e del collo (quota attribuita circa 15-20% in entrambi i sessi,
Tabella 2). È evidente che l’epitelio delle alte vie digerenti e respiratorie è
tra i più vulnerabili a deficit non ancora ben precisati nell’apporto di varie
sostanze anti-ossidanti. Questa circostanza è molto frequente nei forti
bevitori per i quali un quarto o un terzo delle calorie quotidiane deriva
dall’alcool. Mentre è ben dimostrato l’effetto favorevole di un consumo
abitualmente elevato (>3-4 porzioni al giorno) di verdura e frutta, è ancora
in corso lo studio di agenti chemopreventivi specifici (es. betacarotene)
capaci anche di far regredire lesioni preneoplastiche.  Un altro fattore di rischio per i tumori
maligni della testa e del collo è la bassa classe socio-economica di
appartenenza, soprattutto per il tumore maligno del cavo orale. Inoltre, è allo
studio la possibilità che virus, soprattutto alcuni tipi di papillomavirus
umano, possano anche giocare un ruolo importante.  Infine, una caratteristica peculiare dei
carcinomi della testa e del collo è la tendenza ad essere accompagnati (5-10%
dei casi) o seguiti (10-20% dei casi entro 5 anni) da un altro carcinoma a
carico della stessa regione o dell’esofago e del polmone. L’alta frequenza di
tumori multipli si spiega con la persistente influenza dei fattori di rischio
coinvolti (soprattutto del fumo) a livello di ampie aree degli epiteli delle
alte vie digerenti e del tratto respiratorio che hanno subito già le prime
trasformazioni preneoplastiche (cosiddetta field cancerization). 

Rinofaringe e Ghiandole Salivari  I carcinomi della rinofaringe sono rari eccetto che in alcune
popolazioni ben  definite quali Cinesi,
Eschimesi, Filippini e abitanti di alcune aree del Nord  Africa. Nella aree ad alto rischio, questo
tumore mostra alcune differenze  epidemiologiche
rispetto agli altri tumori maligni della testa e del collo:  minor eccesso negli uomini rispetto alle
donne, presenza di un picco  nell’adolescenza,
associazione con il fumo più modesta. I fattori più  importanti nell’insorgenza del carcinoma
della rinofaringe sembrano il virus  di
Epstein-Barr (EBV) ed alcune abitudini alimentari (soprattutto il consumo,  fin dalla più tenera età, di pesce ed altri
cibi in salamoia). Sui fattori di  rischio
del carcinoma della rinofaringe in paesi come l’Italia non si sa  praticamente nulla.  Anche riguardo all’eziologia dei rari tumori
maligni delle ghiandole salivari, le  conoscenze
sono scarsissime. Fumo ed alcool non sembrano importanti,  mentre si è ipotizzato un ruolo dell’EBV. Sia
per i tumori maligni della  rinofaringe
che delle ghiandole salivari sono state riportate aggregazioni  familiari di natura non chiarita. 

Cavità Nasali e Paranasali
Tassi di
incidenza di neoplasie in queste sedi significativamente elevati in  confronto alla popolazione generale sono
stati riscontrati in lavoratori esposti  all’inalazione
di polveri di legno e di cuoio. In particolare, per  l’adenocarcinoma i valori sono così elevati
da avere fatto classificare le  professioni
che comportano tali inalazioni come esposte a rischio diretto di  contrarre la malattia. 

DIAGNOSI PRECOCE E SCREENING

Nonostante ci siano molti dati che mostrano frequenti ritardi
nella diagnosi  dei tumori maligni del
cavo orale e faringe e un’influenza sfavorevole di  questo fenomeno sull’esito del trattamento,
non è chiaro se un programma  di
screening sia fattibile ed efficace. Screening per i tumori maligni del cavo  orale sono stati condotti in molte centinaia
di migliaia di individui in alcuni  paesi
poveri (India e Cuba) ed in migliaia di soggetti ad alto rischio (forti  fumatori e bevitori) in paesi sviluppati
(Stati Uniti, Gran Bretagna e Italia). È
stato possibile in tal modo identificare alte percentuali (intorno al
10%) di  soggetti con lesioni sospette,
per lo più leucoplachie. Le maggiori difficoltà
sono state incontrate nel follow-up di questi soggetti e nello stabilire
un  intervallo realistico tra gli esami
di screening, tenuto conto che la fase  preinvasiva
sembra essere abbastanza rapida (intorno a un anno).  Ovviamente, l’organizzazione di screening
sarebbe sostanzialmente favorita  dalla
scoperta di un test capace di identificare la fase preclinica prima della  semplice ispezione visiva del cavo orale.
Inoltre, a causa della frequente  multicentricità
delle lesioni preneoplastiche, il controllo chirurgico della  malattia sarebbe più difficile per i tumori
maligni del cavo orale e faringe che  per
quelli del collo dell’utero e mammella.  Per
quanto concerne il carcinoma della laringe, le esperienze di screening  sono minori che per cavo orale e faringe, ma
minore è anche il fenomeno del  ritardo
diagnostico. Infatti alcuni sintomi, quali la disfonia, portano più  precocemente all’osservazione i tumori
maligni della laringe di quelli del cavo
orale. 

BIBLIOGRAFIA
DI RIFERIMENTO 

1. Franceschi S., Barzan L., Talamini R.
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if not now, when? Oral. Oncol., 33: 313-316,
1997  2. Negri E., La Vecchia C.,
Franceschi S., Tavani A. Attributable risk of oral  cancer in Northern Italy. Cancer Epidemiol. Biomarkers Prev., 2:
189-193,  1993  3. Parkin D.M., Whelan S.L., Ferlay J.,
Raymond L., Young J. (eds.). Cancer  Incidence
in Five Continents. Vol. VII. IARC Scientific Publication No. 143.  Lyon. International Agency for Research on
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Fraumeni J.F. Jr. (eds). Cancer Epidemiology and Prevention.  Second Edition. New York: Oxford University
Press, 1996.  5. Tavani A., Negri E.,
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Epidemiol. Biomarkers  Prev., 3: 121-125, 1994 

2. ANATOMIA E ISTOLOGIA  PATOLOGICA:
CARATTERI GENERALI 

DEFINIZIONE DELLE SEDI PRINCIPALI E DEI  CONFINI ANATOMICI 

La regione della testa e del collo di interesse oncologico mostra
una  particolare complessità anatomica: è
importante definirne con precisione le  sedi
anatomiche in quanto la localizzazione e l’estensione del processo  neoplastico condizionano gli aspetti clinici,
patologici e terapeutici di questa  patologia.
Le principali sedi anatomiche considerate sono: labbro, mucosa  orale, seni paranasali, faringe, laringe e
ghiandole salivari. Vengono  ulteriormente
definite delle sottosedi anatomiche, alcune delle quali di  particolare importanza, in quanto aree di
insorgenza di patologia neoplastica  specifica.  La mucosa orale si estende dal margine
del vermilion labiale alla giunzione  palato
duro/molle superiormente e alle papille circumvallate inferiormente e  include, come sottosedi, la mucosa buccale,
compreso il trigono retromolare,  gli
alveoli e le gengive superiore e inferiore, il palato duro, la lingua e il  pavimento della bocca.  La struttura muscolo-membranosa della faringe
si estende dalla base del  cranio al
bordo inferiore della cartilagine cricoide ed è divisa in tre regioni:  rinofaringe, orofaringe ed ipofaringe. La rinofaringe
si estende dalla base  del cranio ad
un piano passante per il palato duro; l’orofaringe si estende  da un piano passante per il palato duro
superiormente ad un piano passante  per
l’osso ioide inferiormente; la giunzione palato duro e palato molle in alto,  la linea delle papille circumvallate
anteriormente ed il pilastro palatino  anteriore
lateralmente, la separano dalla cavità orale. L’ipofaringe è  delimitata superiormente da un piano
orizzontale che passa sul margine  superiore
dell’osso ioide e giunge inferiormente al margine inferiore della  cartilagine cricoide.  In ambito laringeo si distinguono 3
sottosedi: regione sovraglottica,
delimitata superiormente dall’apice dell’epiglottide, dalle pliche  ariepiglottiche ed inferiormente da un piano
orizzontale passante attraverso  l’apice
del ventricolo; essa comprende l’epiglottide (sia la faccia linguale che  laringea) le pliche ariepiglottiche, le
aritenoidi, le corde vocali false ed i  ventricoli;
regione glottica, area delimitata superiormente da un piano  orizzontale che attraversa l’apice dei
ventricoli ed inferiormente da un piano  orizzontale
1 cm distalmente l’apice dei ventricoli; essa comprende le corde  vocali vere e le commessure anteriore e
posteriore; regione ipoglottica,  delimitata
superiormente da un piano orizzontale passante 1 cm distalmente  all’apice dei ventricoli ed inferiormente dal
margine inferiore della cartilagine  cricoide.  Vanno considerate inoltre le cavità nasali
ed i seni paranasali, in  particolare
il seno mascellare ed il seno etmoidale quali sedi possibili , anche  se rare, di neoplasie. 

CARATTERI GENERALI DEI TUMORI DELLA TESTA E  DEL COLLO

Oltre il 90% dei tumori maligni della testa e del collo sono
rappresentati da  carcinomi
squamocellulari. Tuttavia, a fronte di questa apparente  omogeneità, il comportamento biologico di
questi tumori è notevolmente  variabile.
In alcune sedi, quali le cavità nasali, i seni paranasali e la  rinofaringe sono frequenti altri istotipi tumorali,
caratterizzati da  epidemiologia e storia
naturale diverse da quelle del carcinoma
squamocellulare. Lo sviluppo del carcinoma squamocellulare della testa e
del  collo è frequentemente preceduto,
come per i carcinomi squamosi di altre  sedi,
da lesioni intraepiteliali precancerose: esse sono riconoscibili, almeno in  parte, sia clinicamente sia dal punto di
vista istopatologico; ad esse  corrispondono,
a livello genetico e molecolare, alterazioni in parte già  identificate.
Pur non essendoci in quest’ambito una classificazione ed una
terminologia  univoca, possono essere
individuate, a livello istopatologico, le seguenti  lesioni precancerose, con un crescendo
di alterazioni morfologiche e, da  un
punto di vista biologico-clinico, di potenzialità evolutive: la cheratosi e la  iperplasia squamosa benigna, la displasia da
lieve a severa. Quest’ultima è  considerata
anche sinonimo di carcinoma in situ. Le dizioni leucoplachia,  eritroplachia e cheratosi palatale sono di
esclusivo uso clinico e non vanno  utilizzate
per definire lesioni precancerose.  Come carcinoma
squamocellulare microinvasivo si definisce una  neoplasia che infiltra lo stroma per pochi
mm: per i carcinomi squamosi della  testa
e del collo non vi è tuttavia al momento un accordo su quale debba  essere il limite di infiltrazione stromale
per definire la neoplasia  microinvasiva
ed è verosimile che tale limite possa essere diverso nelle varie  sedi anatomiche della regione test e del
collo. Appare opportuno citare in  questo
contesto il concetto di “early cancer” (in genere del distretto
faringolaringeo).  La diagnosi di
carcinoma in situ è ristretta a lesioni dell’epitelio che  non hanno superato la membrana basale e che,
pertanto, non invadono la  lamina propria
e non hanno potenziale metastatico. Per contro, la definizione  istopatologica di “early cancer”
descrive una lesione neoplastica  minimalmente
invasiva (carcinoma “microinvasivo”) che non si estende alle  strutture muscolari o cartilaginee adiacenti,
ma che è già capace di  metastatizzare
pur essendo confinata alla lamina propria. In questa sede,  infatti, le cellule neoplastiche sono
potenzialmente capaci di invadere i vasi
linfatici ed ematici e, quindi, produrre metastasi linfonodali o a
distanza.  Mentre l’infiltrazione muscolare
coincide con un carcinoma infiltrante del tipo
“classico” (profondamente infiltrante), l'”early
cancer” è una lesione  superficiale
in termini istopatologici.  Una variante
di “early cancer”, definito “carcinoma ad estensione  superficiale”, è stata identificata in
sede laringea ed ipofaringea. Si tratta di
un carcinoma invasivo confinato alla lamina propria ed associato ad una  ampia esten sione laterale, ma contenuta
nella lamina propria. Invasione  linfatica
e metastasi linfonodali possono essere osservate. Il termine di  “early cancer”, pertanto, include
sia il “carcinoma ad estensione superficiale”  che il carcinoma “microinvasivo”,
nel quale una componente dominante di  carcinoma
in situ è associata in genere soltanto ad una componente invasiva  focale della lamina propria. Si sottolinea
che in uno stesso campione  chirurgico
lesioni multiple di displasia o carcinoma in situ, carcinoma  “microinvasivo”; carcinoma ad
“estensione superficiale” e carcinoma del tipo  “classico” (profondamente infiltrante)
possono coesistere.  La variabilità degli
aspetti macroscopici ed istopatologici del carcinoma  squamocellulare è ampia. Tale neoplasia può
presentarsi come lesione  ulcerata o
sessile, vegetante o polipoide. Istopatologicamente può essere  distinta in gradi di differenziazione in base
alla quantità di cheratina  prodotta,
all’atipia degli elementi neoplastici ed al numero di mitosi:  usualmente vengono distinti 3 gradi,
bene (G1), moderatamente (G2) e  poco
differenziato (G3); appare preferibile non utilizzare il grado 4 o  indifferenziato proposto dal TNM, in quanto
queste neoplasie indifferenziate  sono
spesso classificabili, con accurato studio, come oncotipi non squamosi.  Si ritiene che il grado di differenziazione
possa permettere di distinguere  tumori
meno aggressivi rispetto a tumori con maggiore aggressività: tuttavia  il grado di corrispondenza fra
differenziazione e comportamento clinico è
limitato. Possibile importanza prognostica viene attribuita anche alle  modalità di infiltrazione della
neoplasia – margini espansivi rispetto a
margini infiltrativi – ed alla presenza o meno di risposta dell’ospite
alla  neoplasia. Indubbio significato
clinico e prognostico ha la determinazione
dell’estensione della neoplasia, vale a dire la stadiazione patologica,
che  viene riassunta nelle categorie TNM.  Anche se l’istotipo di gran lunga più
frequente è il carcinoma  squamocellulare,
è importante il riconoscimento di alcuni istotipi particolari  che hanno storia naturale peculiare e che
necessitano di trattamenti  differenziati.
Neoplasie derivanti da ghiandole salivari possono insorgere sia  nel cavo orale che, più raramente, in sede
faringea e laringea. Per la loro  descrizione
si rimanda alla sezione relativa. Il carcinoma verrucoso è una  neoplasia che deve essere differenziata dal
carcinoma squamoso ben  differenziato e
da lesioni papillomatose benigne; essa può insorgere in tutte  le sedi mucose della testa-collo ed ha
aspetto macroscopico di lesione  vegetante,
a cavolfiore, biancastra, friabile: ha crescita espansiva e non  metastatizza quasi mai. La diagnosi di
carcinoma verrucoso può essere  particolarmente
difficile su piccole biopsie, in quanto le atipie citologiche di  questa neoplasia sono assai modeste ed è
necessario che il Patologo abbia a  disposizione
un campione significativo che permetta di valutare  adeguatamente l’architettura complessiva
della lesione ed in particolare il  carattere
espansivo della infiltrazione profonda: è importante in questo caso,  come in tutto l’ambito della diagnostica
della patologia dei tumori della testa  e
del collo una stretta collaborazione fra clinici e patologi.  Il carcinoma basosquamoso è
considerato una variante aggressiva del  carcinoma
squamocellulare, con morfologia bifasica: esso ha una marcata e  precoce capacità metastatizzante, sia ai
linfonodi regionali sia a distanza.  Anche
i carcinomi neuroendocrini possono insorgere in queste sedi  anatomiche, in particolare a livello
laringeo: essi sono un gruppo di neoplasie
che vanno da forme ben differenziate, come il carcinoide a prognosi  generalmente buona, al carcinoide atipico,
dal comportamento aggressivo, al  carcinoma
a piccole cellule, del tutto simile all’analogo tumore polmonare,  anche per le caratteristiche cliniche di alta
malignità.  Una particolare menzione
meritano i carcinomi della rinofaringe, per le  particolarità epidemiologiche, la possibile
associazione con l’infezione da  virus di
Epstein-Barr – EBV – ed il decorso clinico. Nella rinofaringe possono  insorgere carcinomi non cheratinizzanti e
carcinomi squamocellulari  cheratinizzanti.
Il primo gruppo è il più frequente, interessa soggetti anche  giovani ed è associato all’infezione da EBV.
La morfologia di questi tumori è  peculiare.
Sono descritti due aspetti principali: il primo, detto differenziato, è  caratterizzato da elementi epiteliali con
arrangiamento stratificato, con  margini
ben definiti, circondati da bande fibrose ed elementi infiammatori;  nel secondo, o indifferenziato, gli elementi
epiteliali crescono come sincizio,  con
margini indistinti, intimamente frammisti a numerosi elementi linfocitari;  questa forma viene chiamata anche, sia pur
impropriamente, linfoepitelioma.  Il
carcinoma squamocellulare cheratinizzante della rinofaringe non è  associato all’infezione da EBV ed interessa
gruppi di età più avanzata. È nota  la
rapida capacità metastatizzante dei carcinomi nasofaringei:  linfoadenopatie latero-cervicali metastatiche
sono spesso la prima  manifestazione
clinica. Tumori con le caratteristiche morfologiche delle forme  non cheratinizzanti del rinofaringe, possono
insorgere, anche se raramente,  anche in
altre sedi della testa e del collo, come tonsille, laringe e mucosa  orale. Poco frequenti sono i tumori maligni
delle cavità nasali e dei seni  paranasali;
l’istotipo più frequente è il carcinoma squamocellulare, ma in  tali sedi sono relativamente frequenti anche
adenocarcinomi e carcinomi  cosiddetti
transizionali per le similarità morfologiche con le neoplasie  uroteliali. Va tenuto presente infine che nelle
varie sedi della testa e del collo  sono
state descritte numerose altre forme neoplastiche sia epiteliali sia  mesenchimali, di cui è importante il
riconoscimento perché spesso tali  differenti
istotipi hanno peculiarità cliniche e terapeutiche.  Un fenomeno particolarmente frequente nelle
sedi anatomiche della testa e  del collo
è l’insorgenza di carcinomi multipli. Essi possono evidenziarsi  contemporaneamente – sincroni -,
oppure manifestarsi a distanza di tempo,
anche molti anni, dal trattamento del tumore principale – metacroni -.
La  distinzione fra neoplasie multiple e
neoplasia recidiva o metastatica ha  notevole
valenza terapeutica e prognostica: essa è tuttavia difficile in  quanto, trattandosi quasi sempre di carcinomi
squamocellulari, con  morfologia
similare, l’istopatologia non aiuta a stabilire quale delle neoplasie  sia da considerare come lesione primitiva;
solo l’utilizzo di tecniche  molecolari
con l’uso di marcatori di clonalità può permettere di individuare  correttamente l’origine dei carcinomi
multipli. 

MODALITÀ DI CRESCITA E DIFFUSIONE 

Come tutte le neoplasie maligne, anche quelle della testa e del
collo possono  accrescersi in vario modo;
la crescita espansiva è poco frequente, e
caratterizza essenzialmente alcuni tumori di origine ghiandolare, come
il  carcinoma adenoide cistico e quello
mucoepidermoide. La stragrande  maggioranza
dei tumori maligni manifesta peraltro precoce tendenza  infiltrativa, più o meno marcata, nei
confronti delle strutture circostanti. Il
carcinoma squamoso, protagonista assoluto, nelle sue varietà, della  patologia neoplastica del distretto, è
tipicamente infiltrante nella grande  maggioranza
dei casi già nelle sue manifestazioni iniziali. L’infiltrazione  raggiunge rapidamente la ricca rete linfatica
sottomucosa del distretto,  aprendo la
strada alla colonizzazione dell’altrettanto ricca dotazione di  linfonodi del collo. Per ragioni ancora non
completamente chiarite (azione di  filtro?
reazioni immunitarie? minore capacità intrinseca delle cellule epiteliali  neoplastiche migrate di impiantarsi?) a
questa diffusione piuttosto precoce e  ricca
non si accompagna una elevata tendenza alla diffusione a distanza per  via ematica, se non in fasi tardive.
Metastasi a distanza presenti all’atto della
diagnosi sono una rarità e la loro manifestazione successiva, nei
pazienti  guariti loco-regionalmente, non
supera il 25% dei casi, neppure nelle forme
meno differenziate (rinofaringe, tonsilla). Valori superiori (30%-38%)
sono  riscontrabili soltanto in casi con
cospicuo interessamento linfonodale.  La
diffusione linfatica rappresenta dunque una caratteristica modalità di  progressione dei carcinomi cervico-facciali e
in particolare del carcinoma  squamoso.
La sua frequenza e importanza varia da localizzazione a  localizzazione del tumore primitivo e aumenta
con la dedifferenziazione  istologica e
con il grado di alcune caratteristiche di progressione locale  (fronte di invasione, spessore, invasione
perineurale e vascolare, neoangiogenesi,
ecc.). La diffusione nella rete linfatica segue itinerari  precostituiti ed avviene in genere per tappe
successive (livelli) anche se non  mancano
salti di stazioni.  Il carcinoma
squamoso, una volta colonizzati i linfonodi, tende a riprodurre  in essi gli atteggiamenti invasivi del tumore
primitivo (infiltrazione e rottura  della
capsula, estrinsecazione nei tessuti circostanti). Questo comportamento  diviene determinante nelle adenopatie più
voluminose, ma può essere già  evidente
in piccole adenopatie, persino inferiori al centimetro. 

RUOLO DEL PATOLOGO 

Il Patologo ha un ruolo molto importante nella diagnostica e nella
definizione  delle caratteristiche
istomorfologiche e biologiche utili nella programmazione  terapeutica e nella formulazione prognostica
delle neoplasie della testa e del  collo.
Per poter svolgere nel modo ottimale questo ruolo è di fondamentale  importanza una stretta collaborazione fra
Clinico e Patologo. Va posta  particolare
cura nell’esame dei campioni operatori. È compito del Patologo  effettuare una accurata stadiazione
patologica: per svolgere al meglio questo
compito è preferibile l’invio del campione operatorio a fresco,
corredato delle  informazioni cliniche di
possibile utilità: questo permetterà anche la
possibilità di effettuare prelievi della neoplasia da mantenere
congelati per  indagini a livello
molecolare.  Il referto istopatologico
relativo ad un campione operatorio per neoplasia  deve contenere una precisa descrizione
macroscopica, con l’indicazione delle  sedi
anatomiche comprese nel campione operatorio, le dimensioni e le  caratteristiche di tutti i campioni ricevuti,
la sede del tumore, con descrizione  delle
strutture anatomiche coinvolte, la descrizione della neoplasia con le sue  dimensioni, la descrizione dello svuotamento
linfonodale laterocervicale se  effettuato,
con il numero e le dimensioni dei linfonodi presenti e l’eventuale  interessamento delle strutture adiacenti,
quali la ghiandola  sottomandibolare, il
muscolo sternocleidomastoideo, la vena giugulare. Nella  sezione microscopica/diagnostica vanno poi
indicati il tipo istologico del  tumore,
il grado di differenziazione, l’estensione del tumore; vanno anche  segnalate la presenza/assenza di invasione
vascolare e perineurale e  l’infiltrazione
di strutture anatomiche specifiche per le varie sedi. Importante  è precisare l’interessamento o meno dei
margini di resezione e la distanza  della
neoplasia dai margini chirurgici. Può essere utile, anche se la loro  valenza a fini prognostici non è ancora
determinata, descrivere i caratteri dei  rapporti
neoplasia-stroma, estensione e localizzazione di alterazioni  displastiche/carcinoma in situ, il tipo e la
densità dell’infiltrato infiammatorio,  la
valutazione dell’attività proliferativa (conta mitotica o altri marcatori di  attività proliferativa). Particolare
attenzione va infine posta nella  individuazione
della presenza di metastasi linfonodali: vanno riportate le  dimensioni dei linfonodi metastatici, il
numero dei linfonodi interessati, il  livello
di interessamento linfonodale, la presenza o meno di estensione  extranodale (per rottura capsulare), ed
eventuale interessamento del  muscolo
scheletrico e della vena giugulare. 

Classificazione istologica dei tumori epiteliali maligni della
laringe,  ipofaringe e trachea secondo
WHO (Shanmugaratnam, 1991) 

– Carcinoma
Squamocellulare – Carcinoma squamoso verrucoso
– carcinoma a cellule fusate – Carcinoma squamoso adenoideo  – Carcinoma basosquamoso * – Adenocarcinoma  – Carcinoma a cellule chiare – Carcinoma adenosquamoso  – Carcinoma a cellule giganti * – Carcinoide  – Carcinoide atipico – Carcinoma a piccole
cellule *  – Carcinoma linfoepiteliale *
– Carcinoma a cellule aciniche  –
Carcinoma epi-mioepiteliale – Carcinoma mucoepidermoide  – Carcinoma adenoide cistico – Carcinoma in
adenoma pleoformo  – Carcinoma dei dotti
salivari  * Istotipi a maggiore aggressività 

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3. CARATTERIZZAZIONE BIOLOGICA

La prognosi dei pazienti affetti da carcinoma squamocellulare
della testa e  del collo non è
significativamente migliorata negli ultimi anni nonostante il  potenziamento dei mezzi diagnostici e degli
approcci terapeutici. Tale  insuccesso
clinico deriva essenzialmente dalla marcata eterogeneità del  comportamento biologico di questi tumori,
conseguente all’accumulo, da  parte di un
clone cellulare, di mutazioni geniche multiple, frequentemente  diverse da tumore a tumore. È pertanto
l’effetto combinato, non solo  sommatorio,
delle diverse e molteplici alterazioni geniche che conferisce al  clone tumorale le specifiche proprietà
biologiche, mentre pressoché nessuna  alterazione
singolarmente ha un effetto preponderante nel determinare tali  proprietà.
Da ciò derivano i limitati risultati, finora ottenuti da studi condotti
su  casistiche cliniche molto eterogenee,
sul significato clinico dei markers  biologici,
cellulari e molecolari, nel carcinoma squamocellulare della testa e  del collo. Un approfondimento delle
conoscenze sulla biologia delle cellule  tumorali
ed una stretta integrazione fra ricercatori clinici e sperimentali  potranno in futuro produrre risultati più
rilevanti e verificare il reale  significato
clinico delle diverse variabili biologiche in casistiche di pazienti  omogenee e di dimensioni adeguate.  Anche il possibile ruolo della
predisposizione genetica, suggerito sia  dall’aumentata
incidenza di questi tumori nei familiari di soggetti colpiti da  carcinoma squamocellulare della testa e del
collo, sia dalla predisposizione di  un’ampia
percentuale di pazienti (10-40%) a sviluppare secondi tumori, la  cui distribuzione anatomica riflette il
concetto della cancerogenesi di campo  (field
cancerization), potrà trovare risposta solo da una più organica  integrazione tra ricercatori clinici e
sperimentali mirata ad una più precisa  caratterizzazione
clinico-anamnestica dei pazienti su cui focalizzare le  indagini genetico-molecolari.  La ricerca e lo studio di markers biologici
fenotipici e funzionali con  prospettive
clinico-applicative si è posta come scopo l’acquisizione di  informazioni di base per meglio conoscere e
comprendere la storia naturale  preclinica
e clinica del tumore, senza trascurare gli aspetti applicativi relativi  all’identificazione di indicatori prognostici
e di indicatori di risposta ai diversi  tipi
di trattamento locale o sistemico. 

PLOIDIA 

Durante successive moltiplicazioni l’instabilità genetica delle
cellule tumorali  si traduce in anomalie
qualitative e quantitative dell’assetto cromosomico,  con variazioni del contenuto totale di DNA
nucleare. La determinazione di  questo
aspetto ha ricevuto grande impulso con l’introduzione delle  metodiche di citometria a flusso che valutano
quantitativamente e  automaticamente il
contenuto di DNA in un numero elevato di cellule in un  tempo molto breve. Circa il 50% dei carcinomi
squamocellulari presenta  profonde alterazioni
nel contenuto di DNA rispetto al contenuto normale  diploide. Ciò chiaramente indica che profonde
alterazioni geniche sono  avvenute a
carico della cellula tumorale. 

PROLIFERAZIONE CELLULARE 

Le conoscenze di base sul ciclo cellulare hanno permesso
l’applicazione di  diversi approcci
miranti a quantificare 1) la frazione di cellule in fase di  sintesi di DNA (fase S); 2) l’intera frazione
di cellule proliferanti. I diversi  approcci
sono basati su diversi razionali quali l’incorporazione attiva in  cellule vitali di precursori del DNA
(timidina triziata, TLI, o  bromodesossiuridina
BrdULI), con rilevazione autoradiografica e
immunocitochimica su tessuto o in immunofluorescenza su cellule in  sospensione, o la quantificazione del
contenuto di DNA citofluorometrico, per  la
determinazione della frazione di cellule in fase S. Per la determinazione  della frazione di crescita si fa ricorso
invece alla rilevazione di enzimi (DNApolimerasi,  timidino-chinasi) o di antigeni presenti
nelle cellule proliferanti  (Ki-67,
MIB-1, PCNA) o di proteine associate alle regioni organizzatrici del  nucleolo (AgNORs). Mediante alcune di queste
determinazioni si può valutare  il tempo
potenziale di raddoppiamento (Tpot) del tumore, che non rispecchia  necessariamente il reale tempo di
duplicazione, essendo questo influenzato
anche dalla perdita cellulare spontanea per necrosi e/o apoptosi.  Dai numerosi studi condotti valutando i
diversi marcatori di proliferazione,  chiaramente
emerge che i carcinomi squamocellulari della testa e del collo  sono un istotipo ad elevata proliferazione
(TLI=14%, PCNA=50%), anche se  un’ampia
variabilità di valori è osservabile da tumore a tumore. 

ALTERAZIONI GENICHE 

L’avvento delle metodiche di biologia molecolare ha aperto la possibilità
di  approfondire i meccanismi che
sottendono alla deregolazione della  proliferazione
e ha portato all’identificazione di oncogeni e geni  oncosoppressori. Il gene oncosoppressore P53
è il più diffusamente mutato  nei tumori
umani ed anche il più studiato per il suo supposto coinvolgimento  in diverse funzioni tra cui la regolazione
del ciclo cellulare e il processo di  morte
programmata o apoptosi. Sono stati oggetto di studio sia le mutazioni  di P53, utilizzando tecniche di
sequenziamento, sia l’espressione della  proteina
p53 codificata dal gene, mediante tecnica immunocitochimica Dai  diversi autori, viene riportata nei carcinomi
squamocellulari della testa e del  collo
un’elevata frequenza di mutazioni del gene (60-70%) e di  overespressione della proteina (50-80%).
Inoltre, sia le mutazioni che  l’iperespressione
compaiono precocemente nelle lesioni precancerose.  Notevole attenzione è stata rivolta alle
alterazioni di geni che regolano  l’apoptosi
ed in particolare al bcl-2, un gene che codifica per una proteina di  membrana la cui espressione previene la morte
programmata. La  disponibilità di
anticorpi in grado di rilevare l’espressione di bcl-2 su  materiale d’archivio ha consentito la
caratterizzazione di questi aspetti  molecolari
su vaste casistiche di tumori. In particolare, nei carcinomi  squamocellulari della testa e del collo è
stata osservata una frequenza di  tumori
che esprimono bcl-2 dal 18% al 36%. Tale variabilità è dovuta sia  all’eterogeneità delle casistiche che all’uso
di anticorpi che riconoscono  epitopi
differenti della proteina. 

ALTRI MARKERS 

Nell’ambito degli studi volti a definire il fenotipo di resistenza
multipla delle  cellule tumorali, come
già riscontrato in cellule resistenti agli agenti  alchilanti, è stata descritta un’aumentata
attività dei sistemi di  detossificazione
cellulare e, in particolare, un aumento dei livelli di  metallotionine, glutatione ed enzimi relati.
Interessanti risultati stanno  emergendo
sul ruolo della glutation-transferasi. Tale enzima, soprattutto  nelle isoforme a e p, grazie alla sua
attività perossidasica svolge un ruolo di
detossificazione cellulare degli idroperossidi, proteggendo la cellula
dallo  stress ossidativo delle radiazioni
ionizzanti. 

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 4. FATTORI PROGNOSTICI 

Il fattore prognostico ideale dovrebbe fornire informazioni sul  comportamento biologico del tumore, così da
poterne prevedere l’evolutività  e la
risposta alle varie opzioni terapeutiche; in questo modo si potrebbe  definire la strategia terapeutica e lo schema
di follow-up ottimali, basandosi  sull’aggressività
di ogni singola neoplasia. Ovviamente gli esami di  laboratorio o clinici necessari per ottenere
queste informazioni dovrebbero  essere di
facile esecuzione e poco costosi. Attualmente non è disponibile  alcun fattore clinico o biologico che
risponda a tutti i suddetti requisiti: alcuni
fattori comunque permettono di ottenere informazioni importanti, anche
se  frammentarie. Nonostante il crescente
interesse della comunità scientifica  internazionale
per i fattori prognostici in generale e per quelli dei tumori  della testa e del collo in particolare, c’è
ancora una notevole confusione  riguardo
al loro significato ed alle possibili applicazioni nell’ambito clinico:  non è sempre chiaro quale valore sia
rilevante, quando debba essere  determinante
e in che modo debba influire sulle scelte terapeutiche del  medico.
Esiste ancora oggi notevole confusione terminologica, ma anche
sostanziale,  sul significato di fattore
prognostico; spesso i termini fattore di rischio,  prognostico, predittivo, marker, biomarker,
intermediate end point sono  utilizzati
come sinonimi. In realtà essi hanno differenti significati, anche se  spesso uno stesso fattore può far parte di
diverse categorie. Il processo di  cancerogenesi
nei tumori delle vie aeree e digestive superiori è multifasico  ed ognuno dei suddetti fattori può essere
indicativo di una o più fasi.  Esistono
fattori di rischio di comparsa di una neoplasia (familiarità, sesso,  abitudini voluttuarie, leucoplachia,
displasia, citocheratine), fattori  diagnostici
che consentono la diagnosi precoce di una neoplasia o di una  recidiva, fattori prognostici in grado di
predire l’evoluzione loco-regionale  della
neoplasia, cioè di definire la sua aggressività biologica (familiarità,  sesso, abitudini voluttuarie, stadio clinico
e patologico di T ed N,  angiogenesi,
fattori molecolari e cellulari) ed infine fattori predittivi sulla  responsività ad una terapia (stadio clinico e
patologico, angiogenesi, fattori  molecolari
e cellulari). Secondo quanto suggerito da Wennenberg i fattori  con rilevanza clinica possono essere
classificati in fattori relativi al paziente
(età, sesso, performance status, familiarità), al tumore (sito,
estensione di  T, numero e livello dei
linfonodi metastatici, istopatologia, marcatori cellulari  e molecolari) e al trattamento.  In questo contesto viene fatta una analisi
critica dei risultati recentemente  sui
fattori prognostici e predittivi nell’ambito dei tumori della testa e del collo  negli ultimi 5 anni. L’analisi è stata
limitata agli studi condotti su a)  casistiche
superiori a 100 pazienti per gli studi retrospettivi, e superiori a 50  in quelli prospettici; b) con almeno due anni
di follow-up (medio) per il  controllo
loco-regionale della malattia, cinque anni per la sopravvivenza; c)  con analisi statistica multivariata dei
risultati; d) e con una concordanza tra i
risultati ottenuti da autori di nazioni diverse per ridurre eventuali
fattori  confondenti geografici,
culturali ed epidemiologici (quest’ultimo criterio  implica che si sono tenuti in considerazione
solo quei fattori analizzati in più  articoli
provenienti da nazioni diverse). Successivamente è stata analizzata  la significatività di ciascuno di questi
fattori nel prevedere la sopravvivenza,  il
controllo loco-regionale e la risposta alla terapia (secondo lo scopo  specificato in ogni lavoro).  Tra le caratteristiche proprie del paziente
l’età > 60 anni, il sesso maschile
e un basso grado di performance status sono indicatori di prognosi  sfavorevole in tutti gli studi. La familiarità
positiva per neoplasie è emersa  come
fattore predittivo per lo sviluppo di un tumore del distretto cervicofacciale  solo in alcuni degli studi analizzati.  I fattori relazionati al tumore sono
stati suddivisi in due classi: stadiazione
clinica pre-terapeutica (dimensione del tumore, T e stato linfonodale,
N) e  stadiazione postoperatoria. La
prima fornisce informazioni riguardo al  tumore
primitivo e al grado di coinvolgimento linfonodale (più  specificamente le dimensioni e la posizione
del tumore, l’infiltrazione dei  tessuti
molli, l’invasione ossea, il numero e il livello dei linfonodi clinicamente  positivi). Dall’analisi è emerso che T e N
sono fattori prognostici indipendenti  fortemente
predittivi dell’andamento della neoplasia; la sede del tumore è il  fattore prognostico più importante fra quelli
dipendenti da T, mentre il  numero e il
livello dei linfonodi metastatici sono i fattori prognostici  indipendenti più rilevanti tra quelli
correlati ad N. Per esempio nei carcinomi
orali e orofaringei, linfonodi metastatici multipli, particolarmente
quando  situati a bassi livelli (IV-V)
sono indicativi di una prognosi sfavorevole sia in  termini di controllo locoregionale che di
sopravvivenza. La stadiazione  postoperatoria
comprende informazioni sui margini di resezione, la  profondità dell’infiltrazione neoplastica, il
grado di invasione dei vasi  sanguigni,
l’infiltrazione perineurale, così come le dimensioni e il numero dei  linfonodi metastatici e il loro grado di
coinvolgimento (rottura capsulare,  emboli
linfatici, etc.). Nuovamente il numero e il livello dei linfonodi  interessati sono i fattori prognostici
indipendenti più significativi. Alcune  caratteristiche
patologiche, quali ad esempio la rottura capsulare, sono  invece risultate significative solo nelle
analisi univariate.  Tra i fattori
patologici, la differenziazione del tumore (grading), la ploidia,  l’indice mitotico e l’angiogenesi (usualmente
considerati indici biologici  dell’aggressività
della malattia) così come i margini di resezione, sono  risultati fattori prognostici significativi
solo in alcuni lavori. Generalmente  questi
fattori sono stati analizzati in studi prospettici su casistiche limitate o  con un breve follow-up; tuttavia essi sono
stati valutati come significativi  anche
in alcuni studi retrospettivi su casistiche numerose e con un follow-up  superiore a 5 anni.  I risultati dei lavori che hanno indagato i fattori
biologici secondo i criteri  sopra
riportati sono scarsi, mentre dall’analisi della letteratura emergono  numerosi lavori che pur non rispondendo ai
criteri di selezione utilizzati per  questa
analisi, generalmente per il limitato numero di pazienti analizzato o  per il follow-up troppo breve, meritano di
essere ricordati per le potenzialità  del
biomarcatore indagato. Infatti, marcatori quali ploidia e proliferazione  cellulare, che riflettono proprietà conferite
al clone cellulare dall’effetto  combinato
di alterazioni multiple, hanno dimostrato una rilevanza  prognostica e quindi sono di particolare
interesse clinico, mentre minore e  spesso
discordante appare il significato prognostico di alterazioni di singoli  geni.  Ploidia:
è stato dimostrato che i tumori aneuploidi (con anomalie nel  contenuto di DNA) sono a crescita più rapida
e presentano una maggior  frequenza di
recidive dopo chirurgia non radicale. Per contro, tali tumori  presentano una più spiccata sensibilità ai
trattamenti radio-chemioterapici  con
maggiore frequenza di remissione clinica e/o patologica.  Proliferazione cellulare: i marcatori
fino ad ora valutati si sono dimostrati  scarsamente
indicativi di aggressività biologica o di comparsa di recidive in  pazienti trattati con chirurgia radicale. Per
contro, si sono dimostrati  significativamente
predittivi di risposta al trattamento radioterapico. Inoltre  decrementi del valore di questi parametri in
corso di terapia sono indicatori  precoci
di prognosi più favorevole. Infine dati preliminari sembrano  evidenziare come nei tumori a rapida
proliferazione le associazioni chemioradioterapiche  sincrone siano più efficaci di schemi
sequenziali. La conferma  delle
correlazioni fra proliferazione cellulare e prognosi sarebbe di estrema  utilità clinica: infatti per i carcinomi ad
elevata frazione proliferante si  potrebbe
consigliare al chirurgo l’adozione di terapie adiuvanti  complementari, al radioterapista l’adozione
di frazionamenti accelerati o  iperfrazionati,
o di associazioni concomitanti di chemio-radioterapia.  Alterazioni geniche: come sopra
menzionato, gli studi finora condotti sul
significato prognostico di specifiche alterazioni geniche non hanno
prodotto  risultati di sicura utilità
clinica ed è pertanto essenziale che futuri studi siano  rivolti a valutazioni multiparametriche su
casistiche più accuratamente  selezionate
e con approcci clinico-sperimentali più integrati. Vanno però  ricordati i risultati sul possibile utilizzo
diagnostico di specifiche alterazioni  geniche
quali le mutazioni di P53 che appaiono utili nella rilevazione di  persistenza del clone tumorale in margini di
resezione istologicamente  negativi e
nell’accertare l’invasione metastatica in linfonodi istologicamente  negativi. Inoltre mutazioni di P53 si sono
dimostrati efficaci marcatori di  clonalità
tumorale, capaci di discriminare obiettivamente fra metastasi e/o  ricorrenza di malattia e secondo tumore
primitivo nei carcinomi a cellule  squamose
della testa e del collo.  Altri
markers: promettenti risultati appaiono emergere dalla determinazione  dei livelli dell’enzima
glutationtransferasi-p (GST-p). Infatti, da studi  preliminari in pazienti con carcinoma
squamocellulare del cavo orale  randomizzati
per sola chirurgia o per trattamento chemioterapico  neoadiuvante con CDDP e 5-FU, l’espressione
di GST-p appare essere  indicativa di
risposta al trattamento chemioterapico. Inoltre, l’espressione di  GST-p si rivela un predittore di risposta
clinica e di sopravvivenza in pazienti  con
carcinoma avanzato del cavo orale e dell’orofaringe sottoposti in prima  istanza a trattamento radiante convenzionale.
Infine risultati recenti  sembrerebbero
indicare l’espressione della proteina anti-apoptotica Bcl-2 nei  carcinomi T1-2 NO quale indicatore di scarsa
risposta alla terapia standard.  Ulteriori
studi sono peraltro richiesti prima di poter introdurre l’uso di questi  marcatori biologici nei protocolli clinici di
terapia dei carcinomi  squamocellulari
della testa e del collo. 

LINEE GUIDA 

Tra i fattori relazionati al paziente, la familiarità sembra
meritare ulteriori  indagini: studi
condotti in Brasile, in Europa e negli USA segnalano un  aumento del rischio di sviluppare tumori del
distretto cervico-facciale nei  soggetti
con parente che ha avuto un carcinoma spinocellulare orale o  faringo-laringeo. Il rischio è
considerevolmente aumentato nei fratelli del
paziente e rimane statisticamente significativo anche quando corretto in  base all’età, al sesso, al consumo di alcool
o di tabacco. Questi dati  suggeriscono
una suscettibilità genetica per lo sviluppo dei tumori della testa  e del collo: qualora ulteriori lavori
confermassero questa ipotesi di  familiarità,
gli attuali indirizzi nel campo della diagnosi precoce  richiederebbero di essere riconsiderati.  Attualmente, i dati ottenuti dalla
valutazione clinica e anatomo-patologica
del tumore forniscono le informazioni più significative sulla prognosi.
Da  questa considerazione consegue che
essi dovrebbero essere sempre valutati  nella
stadiazione clinica e nella programmazione terapeutica e che  dovrebbero essere sempre segnalati nella
cartella clinica del paziente. In  genere
i fattori clinici e patologici sono risultati significativamente predittivi;  tuttavia l’analisi della letteratura rivela
che alcuni fattori generalmente  considerati
come sicuramente indicativi di prognosi severa, in realtà hanno  una rilevanza minore rispetto a quanto
generalmente ritenuto. È il caso della  rottura
capsulare dei linfonodi metastatici, il cui significato prognostico è  messo in discussione da alcuni autori. Questo
è verosimilmente da  ricondurre a
selezioni delle casistiche o a varianti terapeutiche. Rimane  comunque la necessità di una più rigorosa
valutazione del loro effettivo  significato.
Anche i fattori patologici meritano di essere ulteriormente studiati  perché ad esempio determinazioni prospettiche
su casistiche  retrospettivamente
analizzate non sono sempre adeguatamente sensibili e  significative; inoltre le nuove tecniche non
ben standardizzate non sono  sempre
riproducibili giustificando risultati talora contrastanti fra i vari  laboratori. Infine alcuni fattori biologici e
molecolari, promettenti su piccole  serie
di pazienti, meritano di essere studiati e devono essere validati  attraverso studi su casistiche di dimensioni
adeguate. Tra i più studiati sono  overespressione
e mutazione della p53, livelli serici di IL-2, EGFr,  riarrangiamenti genici.  Per quanto riguarda la predittività della
risposta alle varie terapie solo pochi  fattori
si sono oggi rivelati affidabili; questo può essere dovuto al fatto che  prelievi bioptici su cui vengono condotte le
determinazioni non sono  adeguatamente
rappresentativi della eterogeneità cellulare della neoplasia.  Sulla base di questa analisi e delle
considerazioni sopra esposte si può  proporre
una classificazione dei fattori prognostici delle neoplasie della testa  e del collo per il loro impiego nella pratica
clinica (Tabella 1):  a)
Fattori sicuramente significativi: sono riconosciuti come affidabili e  predittivi della progressione della neoplasia
da tutti gli autori e devono  essere
sempre valutati e segnalati nelle cartelle cliniche;  b) Fattori probabilmente significativi: meritano
ulteriori valutazioni e  dovrebbero
essere sempre valutati e validati in studi clinici;  c) Fattori biologici sperimentali: da
valutare e validare in clinica, ma solo  in
studi di fase I o II in centri specializzati.

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Opin.  Oncol., 9: 247-256, 1997. 

5. ITER
DIAGNOSTICI 

La diagnosi è fondata sull’accertamento della neoplasia, sulla valutazione  della sua estensione locale, regionale
(linfatica) e a distanza, nonché sulla  esclusione
della possibile presenza di altre neoplasie concomitanti, sia  localmente (multifocalità) che in sedi
limitrofe (malattia di distretto). 

TUMORE PRIMITIVO 

Diagnosi di natura 

È fondata sull’esame istologico, di realizzazione più o meno
facile a seconda  della localizzazione
della neoplasia. In condizioni di maggiore difficoltà è  accettabile l’esame citologico il cui valore
assoluto è meno affidabile perché  condizionato
da fattori di contorno. Nelle lesioni facilmente accessibili è  sempre raccomandabile che il prelievo
bioptico sia parziale ed eseguito sui  margini
senza alterare le caratteristiche macroscopiche della certa o  presunta neoplasia, onde consentire dopo la
diagnosi l’esecuzione del  trattamento
più adeguato.  Nelle lesioni limitate vanno
proscritte le “biopsie exeresi”, a meno che non  vengano eseguite con margini in tessuto sano
tali da assicurare la radicalità  nel
caso che la diagnosi confermi la natura neoplastica della lesione. In caso  contrario la precarietà dei limiti di
radicalità solleva spesso problemi di scelta
del successivo trattamento causale più indicato. La diagnosi di natura  formulata dal patologo deve essere integrata
da indicazioni sul grado di  malignità e,
in caso di biopsia-exeresi, sullo stato dei margini di resezione.  Ulteriori informazioni concorreranno a
formulare, in caso di trattamento  chirurgico,
la stadiazione patologica. 

Diagnosi di estensione

È essenziale per la stadiazione (tumore primitivo T,
diffusione linfatica N,  metastasi a
distanza M) e per la programmazione terapeutica. I mezzi per la  sua formulazione vanno dai più semplici
(esame clinico) ai più sofisticati  (esami
endoscopici, esami radiografici, ecografia, TC, RM, scintigrafia,  arteriografia, esami cito-istologici), in
rapporto all’estensione loco-regionale  della
malattia e alla sede della neoplasia primaria. Il primo approccio è  necessariamente clinico e strumentale
(endoscopia). Esami più approfonditi  ne
sono la conseguente espansione, più o meno necessaria a seconda dei  dubbi clinici e del tipo di terapia
programmabile. Non esiste un protocollo  standard
valido per tutte le localizzazioni, dovendosi anche tenere conto del  rapporto costi/benefici, che può assumere nel
contesto valori molto elevati.  Poiché
anche la stadiazione varia secondo la localizzazione della neoplasia  primitiva, i protocolli diagnostici vengono
illustrati sede per sede assieme a  quelli
terapeutici. Esistono tuttavia alcune caratteristiche comuni a gran  parte della patologia oncologica del
distretto cervico-facciale che meritano  una
trattazione unitaria:  1. diffusione per
via linfatica e i mezzi per la sua valutazione;
2. possibilità, in genere ridotta, di metastasi a distanza con frequenza  variabile secondo la sede di origine e
l’istologia;  3. frequenza di seconde
neoplasie concomitanti e la loro ricerca;
4. possibilità di riscontro di linfoadenopatie metastatiche cervicali in  assenza di una neoplasia primitiva
identificabile. 

DIFFUSIONE PER VIA LINFATICA

I protocolli diagnostici variano a seconda della presenza o
assenza di  adenopatie clinicamente
apprezzabili. 

Assenza di linfoadenopatie cliniche 

Nello studio delle aree di drenaggio linfatico non esiste alcun
mezzo per  riscontrare la presenza di
metastasi che si avvicini all’esame istologico.
Anche questo peraltro non va esente da limiti di sicurezza, che derivano
dal  campionamento e dal numero di
sezioni ragionevolmente possibili sull’intera
rete (linfonodi e vasi linfatici). È evidente che la stadiazione più
precisa può  essere ottenuta solo laddove
l’intera rete di drenaggio viene rimossa
chirurgicamente e sottoposta per intero all’esame. Già la definizione di  interezza ha i suoi limiti nel modo in cui il
chirurgo esegue la dissezione (vedi  gli
svuotamenti selettivi oggi sempre più diffusi) e ne ha altri nel modo in cui  il patologo procede all’esame del pezzo
operatorio (numero e tipo di sezioni  per
linfonodo, numero dei linfonodi esaminati, esame dei tessuti  perilinfonodali). Pur consapevoli di tutte
queste limitazioni, è necessario  assumere
l’esame istologico come termine massimo di giudizio. Tutte le altre  valutazioni, cliniche o strumentali, sono
soggette a limiti di attendibilità assai
maggiori, con la massima frequenza nel caso di assenza di
linfoadenopatie  apprezzabili (N0). 

L’esame clinico-palpatorio

è indubbiamente il più semplice, rapido ed  economico. Esso è tuttavia soggiacente a
valutazioni di attendibilità  consistenti.
Studi accurati hanno dimostrato che la sensibilità e specificità di  questo esame, confrontate con i riscontri
istologici definitivi, hanno limiti  variabili
cospicui. I falsi negativi sono dipendenti dalla capacità ed esperienza  dell’esaminatore ma anche da altri fattori in
rapporto alla effettiva  accessibilità
delle strutture linfatiche alla palpazione (profondità delle  formazioni da esaminare, anatomia del collo,
ecc.). Gli apprezzamenti falsi  positivi
(adenopatie palpabili più o meno sospette ma non sede di metastasi)  hanno un peso limitato sulla significatività
della metodica, relativamente  importante
in alcune sedi (regione sotto-mandibolare per la presenza della  ghiandola salivare). I falsi negativi sono
più frequenti ed assommano  globalmente
ad un 20% dei casi (cN0/pN+) con differenze significative in  rapporto alla sede delle adenopatie e a
quella del tumore primitivo. 

Esami strumentali

progressivamente introdotti nella pratica clinica sono:  •
ecotomografia con ultrasuoni (ECO)  •
tomografia computerizzata (TC)  •
risonanza magnetica nucleare (RM)  •
citologia per agoaspirato con ago
sottile (FNAC)  L’esame più sensibile,
rapido, semplice, innocuo ed economico è l’ECO. I suoi  limiti sono costituiti dal fatto che
l’ecostruttura intraghiandolare non  permette
in modo specifico una differenziazione fra ipertrofia reattiva ed  invasione tumorale. Per questo esame i
criteri specifici di valutazione per la  presunzione
di invasione neoplastica sono:  • dimensioni
superiori a 1 cm  • forma
sferica  • ipoecogenicità 

TC e RM

sono esami correntemente utilizzati per la diagnosi di estensione  del tumore primitivo del distretto
cervico-facciale a localizzazione profonda e
nei casi mediamente avanzati (T2, T3, T4.). In queste situazioni essi
valgono  anche per una valutazione della
rete linfatica. Criteri per giudicare probabile
l’interessamento neoplastico linfonodale validi per tutte le metodiche
di  imaging, sono:  •
forma sferica;  •
diametro minimo assiale >15 mm.
nella regione sottodigastrica e  sotto-mandibolare,
>10 mm. nelle altre regioni;  • raggruppamento
di più di 3 adenopatie aventi un diametro minimo  assiale di 9-10 mm. in sottodigastrica e di
8-9 mm. nelle altre sedi.  Criterio
specificamente valido per la TC è il grado di ipodensità. Va detto che  nessuno di questi criteri, preso da solo, è
specifico e che solo l’associazione  di
più di uno deve essere considerata. 

Agoaspirato per esame cito-istologico 

Il valore e i limiti della diagnostica cito-istologica su
agoaspirato nei casi N0  sono ancora
oggetto di valutazione. Prescindendo dalla sensibilità e  specificità in generale, nella diagnostica
della compromissione linfatica in  questi
casi N0 occorre dire che l’esame è utile solo se ecoguidato ed ha i  suoi limiti specifici nel campionamento, in
quanto l’esame non può  interessare tutti
i linfonodi e neppure tutti quelli sospetti. Può essere  ottenuta, in mani esperte, una sensibilità
del 76%, e una accuratezza  dell’89%. 

Presenza di linfoadenopatie cliniche certe o sospette 

In presenza di una neoplasia in atto o pregressa l’apprezzamento  palpatorio di linfoadenopatie di
consistenza aumentata nell’area di  drenaggio
linfatico pertinente, anche se di dimensioni ridotte, deve sempre  essere considerato indizio certo o fortemente
sospetto di una  metastatizzazione e
imporre un trattamento adeguato. Indagini strumentali  non sono in genere indicate nelle situazioni
intermedie che sono la  maggioranza. Esse
diventano utili, o addirittura necessarie, nelle situazioni  estreme:
1. in presenza di adenopatie di piccole dimensioni quando il  trattamento di prima scelta non è chirurgico
(radioterapia,  chemioterapia o loro
combinazioni) per avere la conferma del loro
interessamento neoplastico;  2. in
presenza di adenopatie voluminose per giudicarne l’operabilità  in funzione dei rapporti con le strutture
circostanti o il grado di  presumibile
radio-rispondenza in funzione di specifiche
caratteristiche (densità, necrosi centrale).  Gli esami indicati sono:  •
ecografia (o TC) + agoaspirato per
esame citologico (nella  situazione 1)  •
TC (o RM), Eco-doppler, Arteriografia
(nella situazione 2) 

METASTASI A DISTANZA 

In pazienti sintomatici tutti gli esami appropriati al riscontro
di localizzazioni  secondarie sono
indicati. In assenza di sintomi è indispensabile l’esecuzione  di una radiografia del torace e di una
ecografia epatica, specialmente in
presenza di neoplasie estese, con elevato grading di malignità o/e con  metastasi linfonodali.  Esami strumentali più specifici (scintigrafia
ossea, TC polmonare e ossea)  sono
indicati sistematicamente solo in presenza di sospetti clinici. 

SECONDE NEOPLASIE SINCRONE

Il distretto cervico-facciale è quello in cui più frequentemente è
dato  riscontrare la comparsa sincrona o
metacrona di neoplasie primitive multiple,
a sede e istogenesi diversa, indipendenti l’una dall’altra. Benchè il
carcinoma  squamocellulare delle mucose
possa combinarsi con tumori primitivi a sedi
più disparate (polmone, colon, retto, vescica, ecc.), la riconosciuta
esistenza  di una “field
cancerization” conduce alla necessità di esaminare con i mezzi  più opportuni l’intera superficie a maggior
rischio. È quindi raccomandabile  l’esecuzione,
oltre all’esame radiografico del torace anche di esami  endoscopici comprendenti l’esofago e
l’albero tracheo-bronchiale. 

ADENOPATIE METASTATICHE DA NEOPLASIA A SEDE  PRIMARIA NON IDENTIFICABILE 

Evento non raro, che comporta il ricorso a strategie diagnostiche
e  terapeutiche particolari. Studi
retrospettivi eseguiti in numerosi centri hanno
rivelato che il mancato riscontro della neoplasia primitiva non si
traduce  sempre in una prognosi infausta
e non deve pertanto costringere a rinunce
terapeutiche.  L’esperienza
raccolta ha portato ad alcune conclusioni:
• un trattamento adeguatamente radicale della regione
cervicale può  risolvere definitivamente
il problema regionale, purchè l’estensione
ed i caratteri delle metastasi lo consentano;  •
il mancato trattamento dell’area linfatica
conduce ad un’evoluzione  locale letale e
molto sintomatica, indipendentemente e comunque a  più breve distanza dalla possibile evoluzione
della neoplasia  primitiva;  •
la neoplasia primitiva può anche non
manifestarsi mai o farlo molto  tardi, anche
perché tanto piccola e nascosta da non poter essere  identificata.
Ciò può valere, in misura assai diversa, per gran parte degli istotipi,
ma è  particolarmente evidente nei
carcinomi squamocellulari, nei carcinomi
papilliferi o follicolari, nei carcinomi indifferenziati, in quelli di
tipo salivare, di  prima manifestazione
come metastasi nei linfonodi cervicali. In tutti questi  casi, l’eventuale lesione primaria ha sede
nel distretto cervico-facciale con  frequenza
variabile dal 60 all’85% dei casi e può essere trattata  adeguatamente anche se non individuata, se
vengono adottate adatte  strategie e
applicati i trattamenti opportuni.  Poiché
l’evento accomuna tutte le tumefazioni del collo apparse in assenza di  altri segni o sintomi e può corrispondere ad
una vasta gamma di patologie,  la sua
incidenza ha un peso statistico rilevante ed apre la strada ad un iter  diagnostico complesso basato su un algoritmo
preciso (v. schema). Le sue  prime
fasi devono portare a distinguere tra patologia primaria  extralinfonodale e patologia linfonodale
primaria e secondaria. A ciò  soccorrono
l’anamnesi (sintomatologia, età), la semeiologia clinica palpatoria  (sede, caratteristiche) e strumentale
(ecografia, eventualmente TC e RM) cui  si
aggiunge soprattutto il contributo determinante della citologia per  agoaspirazione. Il concetto ispiratore
principale dell’iter diagnostico è  quello
di pervenire al momento terapeutico senza passare, se appena  possibile, attraverso un atto chirurgico
diretto, puramente diagnostico  (biopsia)
che, con l’unico vantaggio della rapidità, presenta il rischio  potenziale di compromettere, in caso di
patologia oncologica, l’esito del  successivo
atto terapeutico, soprattutto se questo dovrà essere chirurgico. Il  rischio maggiore è l’insemenzamento di
cellule tumorali nel campo  operatorio,
cui si possono aggiungere difficoltà tecniche legate alle inevitabili  reazioni tessutali.  Quando comunque necessaria a conclusione
dell’iter diagnostico, la biopsia  linfonodale
deve consistere nella escissione completa dell’adenopatia e mai  in prelievo incisionale, a meno che sia già
stata esclusa la necessità di un  intervento
chirurgico (inoperabilità, altre indicazioni terapeutiche).  Una volta escluse altre patologie e
inquadrata la natura secondaria  linfonodale,
il trattamento indicato corrisponde alla situazione regionale  (loggia linfatica nel suo insieme) che va
considerata come malattia primaria,  invertendo
l’impostazione concettuale propria delle neoplasie primitive del  distretto cervico-facciale, e cioè il
trattamento sistematico del tumore  primario
e quello profilattico della sua via di diffusione. L’inversione può  comprendere sia l’asportazione chirurgica
(tiroide) che la radioterapia di  formazioni
ritenute statisticamente più probabile sede di origine della  neoplasia primitiva.  Nelle metastasi da carcinoma squamocellulare,
il trattamento ottimale deve  consistere,
in generale, in uno svuotamento della loggia linfatica sede di  metastasi, seguito da radioterapia
transcutanea, includente il campo di  svuotamento
(secondo l’istologia pN) e le sedi maggiormente indiziate di  primitività neoplastica. 

STADIAZIONE CLINICA TNM (UICC,
1997) 

La classificazione clinica di ogni neoplasia nel singolo paziente
mira ad  includere il caso in categorie
abbastanza omogenee per gravità (prognosi),
in modo da poter confrontare tra loro, attraverso un linguaggio comune,
i  risultati ottenuti da vari trattamenti
in Centri diversi e da fornire indicazioni
terapeutiche. I criteri base per la classificazione possono variare da  localizzazione a localizzazione a seconda del
fattore prognostico più  importante da
considerare (dimensioni, sedi interessate, ecc.). Nel distretto  cervico-facciale ciò si verifica in modo
marcato, per cui la classificazione  clinica
del tumore primitivo viene riportata separatamente sede per sede. La  classificazione clinica della diffusione
per via linfatica ed ematica è invece
al quanto uniforme.  La
stadiazione è basata sugli esami già indicati al punto diagnosi di  estensione, ricordando che ispezione e
palpazione sono cardini inderogabili,
mentre gli esami strumentali (ecografia, TC, RM, citologia per  agoaspirazione, ecc.) non sono sempre
ritenuti obbligatori per l’inclusione  nell’uno
o nell’altro stadio di T o di N. Tuttavia essi sono fortemente  raccomandati e, spesso, utilizzati allo
scopo. Poichè ciò può condurre alla  creazione
di raggruppamenti eterogenei ed inficiare l’attendibilità dei risultati  di eventuali studi miranti a confrontare fra
loro diverse modalità  terapeutiche, è
utile riportare in ogni singolo caso il grado di  approfondimento (clinico 1, strumentale 2,
patologico 3). Ciò è  particolarmente
importante nel caso di trattamenti radioterapici o/e  chemioterapici in cui non sarà disponibile il
riscontro istopatologico completo  (pTNM).  La classificazione clinica delle adenopatie
è basata su criteri essenzialmente  dimensionali,
con considerazione anche del numero e del lato (omo, contro,  bilaterale). Essa è variata nei decenni (vi
sono state 4 edizioni) e non si può  dire
neppure oggi del tutto soddisfacente. Infatti non tiene in considerazione  fattori prognostici, quali fissità e livello,
che possono essere anche più  importanti
di quelli considerati. Dalla stadiazione è progressivamente  scomparso il criterio di “fissità”,
probabilmente per la difficoltà di definirne i
gradi per mezzo di una valutazione che è esclusivamente clinica. Una  graduazione del rilievo potrebbe avere
effettivamente importanza  prognostica,
anche se vari studi hanno dimostrato la difficoltà di apprezzarne  il peso relativo. E’ tuttavia incontestabile
l’esistenza di limiti assoluti  all’operabilità
quando le adenopatie risultano fisse nei piani profondi del collo  oppure alla carotide. Tale situazione, che
preclude a priori l’impiego  immediato di
un trattamento chirurgico radicale, rimette a terapie  alternative la possibilità di controllo o di
riconduzione nei limiti di una  resezione
chirurgica. In ogni modo, la fissità delle adenopatie costituisce un  fattore prognostico innegabile, considerando
che la sua presenza riduce  dell’85% le
probabilità di controllo, quantomeno locale, della metastasi  linfonodale con mezzi non chirurgici. La
classificazione è applicata a tutte le  localizzazioni
dei tumori cervico-facciali, indipendentemente dall’istologia,  salvo che al carcinoma rinofaringeo, per il
quale esiste una classificazione  specifica
(v. pag. 47).  La classificazione
clinica generale delle adenopatie cervicali è stata rinnovata  negli ultimi anni anche per quanto concerne
la loro distribuzione nel contesto  della
rete di drenaggio, relativa alla localizzazione del tumore primitivo che  può avere rapporti più o meno diretti con la
rete. Si possono configurare  gradi
diversi di diffusione, in rapporto alla loro distanza dalla neoplasia  originaria, suddivisi in livelli. Il livello
considerato non corrisponde sempre in  realtà
ad un concetto di allontanamento dalla sede originaria della neoplasia  in senso centripeto, ma fornisce un’idea
generale della distribuzione delle  adenopatie
secondarie sufficientemente utile per una stadiazione  appropriata, come proposto da Robbins e
coll..  Classificazione clinica dei
linfonodi regionali (UICC, 1997)  Nx I linfonodi regionali non
possono essere valutati  N0 Assenza
di metastasi linfonodali cliniche  N1 Metastasi
in un solo linfonodo omolaterale, di 3 cm o meno nel suo maggiore  diametro
N2a Metastasi in un solo linfonodo omolaterale, di dimensioni
superiori a 3 cm ma  non a 6 cm  N2b Metastasi in più di un linfonodo omolaterale,
nessuno di dimensioni superiori  a 6 cm  N2c Metastasi in linfonodi bilaterlai
o controlaterali, nessuna di dimensioni  superiori
a 6 cm  N3 Metastasi in un
linfonodo di dimensioni superiori a 6 cm
Metastasi a
distanza (M)  Mx Non possono essere valutate  M0 Assenza di metastasi  M1 Presenza di metastasi  A questa classificazione è d’uso, specialmente negli U.S.A.,
affiancare per  comodità statistiche un
raggruppamento per stadi:  Stadio 0 Tis N0 M0  Stadio I
T1 N0 M0  Stadio II T2 N0 M0  Stadio III T3 N0 M0  T1-2-3 N1 M0
Stadio IV A T4 N0 M0  T4 N1 M0  Ogni T N3 M0
Stadio IV B Ogni T N3 M0  Stadio
IV C Ogni T Ogni N M1 

STADIAZIONE PATOLOGICA 

TUMORE PRIMITIVO (PT) 

È possibile in modo completo solo nei casi trattati
chirurgicamente. In linea  generale, la
stadiazione patologica prevista dalla classificazione TNM (pTNM)  prevede la sola conferma o modifica delle
dimensioni o dell’invasione ossea,  che
può spostare “a posteriori” il caso da una categoria all’altra dello
stadio  T. Tuttavia essa può aggiungere
una serie di informazioni utili sia a scopo
prognostico, sia per programmare ulteriori trattamenti attraverso il
rilievo di  caratteristiche
istopatologiche ritenute influenti sulla frequenza di  metastatizzazione linfonodale (trattamenti
precauzionali in casi cN0).  Il referto
istopatologico deve contenere almeno le seguenti informazioni:  •
istotipo  •
grado di malignità (con vari criteri)  •
estensione della neoplasia  •
presenza di invasione vascolare o
nervosa  • presenza di
infiltrato linfocitario intra- e peri-tumorale
• stato dei margini di resezione chirurgica (se possibile,
distanza del  tumore dai margini). 

LINFONODI (PN) 

La stadiazione patologica delle aree di drenaggio linfatico è
posta su due  livelli di approfondimento.  1. Positività o negatività per mezzo della
citologia su agoaspirato per  campionamento.
Questa metodica è impiegata frequentemente nei casi in  cui è previsto un trattamento radioterapico
o/e chemioterapico di prima  scelta.
Sensibilità e specificità del metodo vanno valutate in combinazione  con altri esami come ecografia, TC e RM. In
ogni modo non superano la  soglia del
85-90% in caso di adenopatie clinicamente apprezzabili e sospette  o certe per metastasi e del 75-85% in casi
N0. Non è applicabile a tutti i  linfonodi.  2. Esame istopatologico di tutti i
linfonodi asportati in corso di svuotamenti
chirurgici. Esso consente di valutare:  •
presenza o assenza di metastasi  •
numero dei linfonodi colonizzati  •
sede (per livelli) delle metastasi  •
presenza o assenza di estensione
extracapsulare 

STADIAZIONE MORFO-FUNZIONALE

Non esiste per i carcinomi cervico-facciali una vera e propria
stadiazione  morfo-funzionale. Tuttavia
alcuni markers tumorali sono riconosciuti come
reali fattori prognostici indipendenti. Per essi si rimanda al capitolo
4. 

BIBLIOGRAFIA DI RIFERIMENTO
1. Molinari R. L’approccio chirurgico al
collo N0. In: L. Corbetta Ed. Problemi  diagnostici
e terapeutici del collo N0 nei carcinomi “chirurgici” della vie  aerodigestive superiori. Relazione al XVII
Congresso Naz.le AOOI, Sanremo  15-17
ottobre 1993. pp. 141-155.  2. Ravetto C.
Citologia dei linfonodi. In: Rilke F. e Forni A., Citopatologia  diagnostica. pp. 585-616, Piccin Editore,
Padova, 1989.  3. Van Den Brekel M.W., Castelijne J.A.,
Otel M.V. et al. Occult metastatic neck  disease:
detection with ultrasound and US-guided fine needle aspiration  cytology. Radiology, 180: 457-461, 1991.  4. Robbins KT, Medina J.E., Wolf G.T. et al.
Standardizing Neck dissection  terminology.
Official report of the Academy’s Committee for Head and Neck  Surgery and Oncology. Arch. Otolaryngol. Head
Neck Surg., 117: 601-605,  1991.  5. Sobin L.H., Wittekind C.H. (Eds.) TNM
classification of malignant tumors. 5  th
Edition. John Wiley and Sons Inc., 1997.
6. PRINCIPI
GENERALI DI TERAPIA  Il trattamento dei carcinomi della
testa e del collo, si avvale, nelle diverse
manifestazioni cliniche, di chirurgia, radioterapia e chemioterapia
secondo  protocolli unimodali o di
associazione. In ogni caso questo comporta che la  strategia terapeutica di questi tumori
necessiti oggi di un approccio  multidisciplinare
da effettuarsi preferibilmente in centri dotati delle diverse  competenze specialistiche.  In questo capitolo si esprimono semplicemente
i principi generali, benefici e  limiti
delle diverse modalità terapeutiche, mentre i protocolli specifici per  ogni localizzazione verranno esposti nei
relativi paragrafi.  LA TERAPIA CHIRURGICA E I SUOI
PRINCIPI  La rimozione per intero della neoplasia
in tutte le sue componenti in atto è  l’obiettivo
di ogni intervento chirurgico con intenti di radicalità. Va detto che  le caratteristiche del distretto stesso
rappresentano una limitazione  all’applicazione
sistematica della chirurgia per le possibili menomazioni  funzionali ed estetiche che ne derivano.  •
La maggior parte dei carcinomi della
testa e del collo in stadio  iniziale può
essere curata sia con intervento chirurgico che con  radioterapia, ottenendo percentuali di
controllo sovrapponibili per  lesioni di
pari dimensioni. La scelta della terapia, in questi casi, è  influenzata da diversi fattori quali: i
risultati estetici e funzionali, le  condizioni
generali del paziente, la preferenza dello stesso  paziente.
In presenza di neoplasie più estese, l’indicazione al trattamento
chirurgico  diviene preminente per varie
ragioni. Innanzitutto si riscontrano percentuali  più alte di guarigione locale rispetto a
quelle ottenibili con un trattamento  radiante,
soprattutto nel caso di neoplasie profondamente infiltranti. Anche  perchè i progressi della chirurgia plastica
ricostruttiva hanno consentito di  ridurre
notevolmente le menomazioni estetiche e funzionali conseguenti a  interventi chirurgici demolitivi. Il tutto va
comunque considerato alla luce di  un
corretto bilancio tra i risultati oncologici e funzionali.  Il concetto di radicalità chirurgica va
applicato, laddove possibile, all’intera
malattia neoplastica tecnicamente aggredibile e all’unità “tumore
primitivorete  linfatica”.  È necessario poter stabilire a priori i
margini di resezione con elevata  probabilità
di cadere in tessuto sano, tenendo conto di alcuni fattori quali  l’istologia, la modalità di crescita e di
invasione nei tessuti circostanti, la  presenza
o meno di barriere anatomiche o di vie preferenziali per la  diffusione neoplastica, le possibilità
ricostruttive e le modalità di trattamento
dei campi laterocervicali.  Il
risultato oncologico va sempre perseguito insieme ad un adeguato risultato  funzionale. Ciò presuppone che l’indicazione
chirurgica demolitiva venga  sempre
associata, laddove possibile, ad un tempo ricostruttivo.  Le tecniche ricostruttive possono avvalersi
di svariate metodiche: lembi di  vicinanza,
lembi peduncolati o lembi liberi. La scelta fra le varie metodiche  dipende dalla sede della lesione primitiva,
dall’entità della resezione, dalle  condizioni
generali e locali del paziente. 

PROBLEMA LINFONODALE 

La facilità e precocità di invasione della rete linfatica rende
ragione della  frequente diffusione
regionale per questa via propria dei tumori maligni  epiteliali del distretto cervico-facciale. La
frequenza della diffusione linfatica  ha
comportato nei decenni la messa a punto di procedimenti tecnici e di  accorgimenti strategici rivolti a controllarla.  I procedimenti tecnici sono rivolti alla
possibilità di ottenere la radicalità  chirurgica
regionale, più o meno indipendentemente dal tipo e dalla sede del  tumore primitivo.  Gli accorgimenti strategici derivano dalla
necessità di considerare  unitariamente
la rilevanza statistica della diffusione linfatica con le relative  linee preferenziali di diffusione. A
differenza degli interventi sul tumore  primitivo,
ben diversi da localizzazione a localizzazione, quelli eseguibili sulle  aree linfatiche sono ormai standardizzati e
riconducibili a pochi modelli,  indipendentemente
dalla sede del tumore. Possono variare le indicazioni, ma  non le tecniche, che vengono qui illustrate. 

TECNICHE CHIRURGICHE PER LE AREE LINFATICHE 

Svuotamento radicale tradizionale demolitivo 

Esso comporta, oltre alla rimozione dell’intera rete linfatica di
uno dei lati del  collo, il sacrificio
del muscolo sternocleidomastoideo, della vena giugulare  interna e del nervo accessorio spinale. Trova
indicazione in presenza di  adenopatie di
diametro massimo superiore a 3 cm o fisse o di adenopatie  multiple (più di 3). In caso di necessità può
essere allargato ad altre  strutture
coinvolte nel processo neoplastico (carotide esterna, nervo  ipoglosso, muscoli del piano profondo del
collo, cute). Di norma non è  eseguibile
bilateralmente nella stessa seduta operatoria per le possibili  complicanze immediate. 

Svuotamento funzionale classico 

Comporta nella sua realizzazione la dissezione ed asportazione
delle fasce  cervicali e del loro
contenuto linfonodale, con la conservazione della vena  giugulare interna, del muscolo
sternocleidomastoideo e del nervo accessorio
spinale. Può essere eseguito bilateralmente nella stessa seduta senza  complicazioni immediate, anche nel caso sia necessario
il sacrificio della  vena giugulare
interna di un lato. Lo svuotamento funzionale classico è  indicato in assenza di adenopatie
clinicamente apprezzabili o in presenza di
adenopatie di dimensioni inferiori a 3 cm, mobili ed in genere in numero
non  superiore a 3. 

Svuotamento selettivo

A differenza dello svuotamento funzionale classico completo, che
prevede la  rimozione di tutta la rete
linfatica presente nelle varie regioni del collo (livelli  dal I al V secondo Robbins), lo svuotamento
selettivo comporta la dissezione  dei
livelli statisticamente a maggior rischio di metastatizzazione linfatica. Per  la cavità orale i livelli in questione sono
il I, II, e III (sopraomoioidei), per la
laringe il II, III, IV. L’indicazione essenziale per questo tipo di
svuotamento è  l’assenza di adenopatie
palpabili. Come per lo svuotamento funzionale
completo, quello selettivo può e deve essere eseguito bilateralmente in
caso  di localizzazione mediana o
paramediana del tumore primitivo. 

Indicazioni tattiche

Gli svuotamenti possono venire eseguiti separatamente o
simultaneamente  al trattamento del
tumore primitivo. Il trattamento separato si ha
tipicamente in caso di comparsa di metastasi tardiva in colli
inizialmente non  trattati, oppure nel
caso in cui, per vari motivi, lo svuotamento venga  volutamente differito.  Gli svuotamenti simultanei vengono sempre
associati agli interventi sul  tumore
primitivo possibilmente in monoblocco, realizzando così il concetto di  simultaneità terapeutica, cronologica e
spaziale. 

LA RADIOTERAPIA E I SUOI PRINCIPI 

La radioterapia (RT), nelle sue due principali modalità tecniche:
radioterapia  transcutanea e
brachiradioterapia interstiziale è una modalità di cura dei  tumori di tipo loco-regionale come la
chirurgia. Essa viene usata, infatti, nel
trattamento del tumore primitivo e delle sue provate o probabili
diffusioni  contigue o linfatiche.  Lo scopo di un trattamento radiante è
determinare la morte per danni non  riparabili
delle cellule tumorali presenti nell’area irradiata. Si tratta di un  evento probabilistico che, a differenza
dell’ablazione chirurgica, mantiene in  situ,
per un certo periodo di tempo, l’intera popolazione cellulare iniziale,  costituita però da cellule morte. Da
quest’ultimo contingente e dalla sua  entità
dipendono le probabilità di successo definitivo della RT.  Se nelle neoplasie in stadio iniziale
l’indicazione radioterapica è  frequentemente
sovrapponibile a quella chirurgica, come abbiamo già  ricordato, nelle forme avanzate essa trova indicazione
nell’ambito di  trattamenti multimodali.  La risposta dei tumori maligni epiteliali
della testa e del collo è strettamente  influenzata
da molteplici fattori legati sia alle caratteristiche cliniche dei  pazienti (età, abitudini di vita, patologie
concomitanti) che al tipo del tumore  trattato
(stadio, sede, grading istologico, morfologia e biologia). La  probabilità di ottenere una cura definitiva
con la radioterapia convenzionale  esclusiva
è circa del 90% per tumori di piccole dimensioni e del 25-40% per i  tumori voluminosi o adesi a muscolo, osso
limitrofo o con estese  linfoadenopatie
cervicali. Per quanto riguarda la sede del tumore primitivo, le  lesioni limitate alla laringe glottica hanno
una elevata possibilità di essere  curate
(95%), seguite dai tumori del rinofaringe (70%), della laringe  sopraglottica (60%) e dell’orofaringe (60%).
Risultati più scarsi sono  ottenuti nei
tumori avanzati del cavo orale (35%) e dell’ipofaringe (20%). 

RADIOTERAPIA ADIUVANTE 

La radioterapia intesa come trattamento adiuvante dopo un
intervento  chirurgico eseguito con
finalità radicale, rappresenta una precisa indicazione  nei tumori in fase avanzata. Il suo impiego è
consigliato quando è alto il  rischio di
ricaduta locale post-chirurgica, come nel caso di evidenza sul pezzo  operatorio di margine di resezione infiltrato
da tumore o di invasione  neoplastica
extracapsulare dopo asportazione di linfoadenopatie  metastatiche. Le dosi necessarie per il
controllo della malattia microscopica  variano
con il tipo e la sede del tumore, ma sono di regola inferiori a quelle  necessarie per il controllo della malattia
macroscopica. 

TOSSICITÀ RADIOINDOTTA 

Il progresso tecnologico in radioterapia (impiego di TC-simulatore
per la  definizione del volume bersaglio,
elaborazione computerizzata del piano di
trattamento, collimazione personalizzata dei fasci di radiazioni) ha  sicuramente contribuito a ridurre la
tossicità acuta, subacuta e tardiva  indotta
dal trattamento radiante e, di conseguenza, permette di erogare in  sicurezza dosi più elevate al tumore.  La tossicità acuta dipende dalle sedi
tumorali trattate e dalle tecniche di  irradiazione
scelte ed è frequentemente rappresentata da mucosite,  disgeusia e iposcialia, che compaiono dopo
2-3 settimane di trattamento e  possono
persistere anche a lungo. Le abitudini igienico-alimentari del  paziente durante il trattamento condizionano
sicuramente la tolleranza alle  radiazioni,
che è infatti ridotta nel caso di dedizione al fumo, di abuso di  alcool o di ipoalimentazione. Il supporto
nutrizionale, ora impostato di  routine
già all’inizio del trattamento radioterapico e non solo alla comparsa  degli effetti collaterali acuti (ad esempio,
disfagia grave), permette di  mantenere
stabile il peso corporeo del paziente durante il trattamento, senza  gravi squilibri calorici e metabolici. Le
complicanze a distanza (fibrosi  sottocutanee,
neuriti, mieliti) sono oggi rare, se si impiegano tecniche e dosi  corrette.
In particolare la valutazione, prima dell’inizio del trattamento
radiante, della  situazione dentaria con
cura conservativa o estrazione preventiva di denti  cariati, e l’impiego durante il trattamento
di gel fluorurati hanno  notevolmente
ridotto il rischio di insorgenza di paraodontopatie e la  conseguente comparsa tardiva di processi
osteonecrotici radioindotti. 

LA CHEMIOTERAPIA E I SUOI PRINCIPI 

Il ruolo storico della chemioterapia nelle neoplasie
cervico-cefaliche è  rappresentato dal
trattamento palliativo della malattia avanzata. Più  recentemente, il trattamento chemioterapico è
stato introdotto anche nella  malattia
localmente avanzata non pre-trattata, combinato con le terapie  loco-regionali secondo differenti sequenze. 

MALATTIA RECIDIVATA E/O METASTATICA 

La scelta della strategia terapeutica per i pazienti con neoplasie
del distretto  cervico-facciale
recidivanti dopo trattamento chirurgico e/o radiante o  metastatiche, deve essere fatta in funzione
dell’obiettivo terapeutico che ci si  prefigge
e delle caratteristiche dei pazienti. Poiché i risultati ottenibili con i  trattamenti chemioterapici non possono ancora
essere considerati  soddisfacenti, é
auspicabile che si proponga ai pazienti di partecipare a studi  clinici sperimentali. Ove questo non fosse
possibile la prima scelta che si  pone é
quella se proporre o meno un trattamento chemioterapico. Infatti,  attualmente l’obbiettivo della terapia in
queste situazioni é la palliazione dei  sintomi
e il miglioramento della qualità di vita del paziente.  In generale, in assenza di controindicazioni
al trattamento antiblastico, il  trattamento
chemioterapico può essere sempre proposto in pazienti non  pretrattati con chemioterapia Al contrario,
nei pazienti pre-trattati, la scelta  di
riproporre chemioterapia alla progressione di malattia é molto più  opinabile e dovrebbe essere limitata a
pazienti che hanno ottenuto un  beneficio
(riduzione del volume di malattia e miglioramento della qualità di  vita) dal primo trattamento.  Per quanto riguarda il tipo di chemioterapia
da proporre, esiste una buona  evidenza
che la polichemioterapia con platino e fluorouracile é più efficace  dei singoli agenti nell’indurre remissioni
cliniche. Quindi questo é il regime di  riferimento
per trattare pazienti non inseriti in studi clinici. La combinazione  di cisplatino e fluorouracile prevede la
somministrazione del cisplatino alla  dose
di 100 mg/m2 in infusione di 1 o 2 ore (preceduta e seguita da  appropriata idratazione) e la
somministrazione del fluorouracile alla dose di
1000 mg/m2/die in infusione continua di 4 o 5 giorni (96, 120 ore). I  principali effetti collaterali di questo
regime sono imputabili al cisplatino, che
deve essere somministrato da persone esperte.  La monochemioterapia con methotrexate
settimanale rimane il regime di  riferimento
per tutti quei pazienti giudicati non in grado di tollerare la  combinazione di cisplatino e fluorouracile. 

CHEMIOTERAPIA IN COMBINAZIONE CON I  TRATTAMENTI LOCO-REGIONALI DI PRIMA LINEA 

Chemioterapia neo-adiuvante 

Si intende per chemioterapia neoadiuvante il trattamento
antiblastico che  viene somministrato
prima della terapia loco-regionale definitiva.
I risultati degli studi clinici randomizzati fino ad ora pubblicati
sulla  chemioterapia neo-adjuvante non
sono stati in grado di dimostrare vantaggi
in sopravvivenza indotti da questa metodica rispetto al solo trattamento  loco-regionale. I dati disponibili però
concordano sulla capacità della  chemioterapia
neo-adiuvante di ridurre in maniera statisticamente  significativa le metastasi a distanza.
Conseguentemente, la chemioterapia  neo-adiuvante
potrà verosimilmente svolgere un ruolo nell’incremento della  sopravvivenza quando sarà possibile garantire
un miglior controllo locoregionale,  la
cui carenza, al momento, rappresenta la causa di morte più  comune in questa patologia. Benché il
miglioramento della sopravvivenza al  momento
non sia dimostrabile, tutti i dati esistenti escludono che la  chemioterapia neo-adiuvante possa
rappresentare un fattore di rischio per i
pazienti. Allo stato attuale non esiste indicazione all’uso routinario
della  chemioterapia neo-adiuvante se non
all’interno di studi clinici. 

Chemioterapia adiuvante

Con il termine di chemioterapia adiuvante si indica la
somministrazione della  chemioterapia al
termine dei trattamenti locali primari. Gli obiettivi principali  che sostengono l’uso della chemioterapia
adiuvante (CTA) alla chirurgia e/o  alla
radioterapia, sono quelli di eradicare la malattia locale microscopica e le  metastasi a distanza. La CTA trova pertanto
la sua ideale collocazione nei  pazienti
ad alto rischio di recidiva (linfonodi metastatici multipli, invasione  extra-capsulare linfonodale, trombosi vasali,
infiltrazione perineurale) e deve  essere
basata su farmaci attivi somministrati a dosi ottimali, in stretta  vicinanza o in concomitanza del trattamento
locale Tuttavia non è stato  osservato un
sicuro vantaggio in sopravvivenza quando la CTA è stata  testata in studi randomizzati.  Allo stato attuale delle conoscenze,
l’impatto della CTA appare modesto e  non
indicato al di fuori di studi clinici controllati 

TRATTAMENTI CHEMIO-RADIOTERAPICI INTEGRATI 

Rappresentano la combinazione di trattamento medico citostatico e  radioterapico, che supera il concetto di
“radiosensibilizzazione”. Si parla
invece di chemio-radioterapia integrata quando entrambe le modalità sono  utilizzate in maniera “sincrona” a
dosi e scheduling di per sè attivi, con lo
scopo di aggiungere alle rispettive azioni anche un terzo meccanismo  citocida risultante dalla interazione fra le
due metodiche. Rientrano quindi  nel
concetto di chemio-radioterapia integrata i trattamenti “simultanei”
o  “alternati”.  Poiché la metodica in oggetto supera la
semplice somma delle attività  rispettive
di chemioterapia e radioterapia questi trattamenti sono gravati da  importanti effetti collaterali. Questi
trattamenti sono indicati in neoplasie  avanzate
non altrimenti curabili e in protocolli miranti alla preservazione  d’organo.
Per quanto riguarda l’attività terapeutica, i risultati degli studi
randomizzati  sono relativamente omogenei
in termini di aumento della percentuale di
risposte complete e di aumento della sopravvivenza libera da malattia,  mentre risultano ancora discordanti i dati
sull’aumento della sopravvivenza  assoluta,
anche se gli studi più recenti, pubblicati dopo il 1990, sembrano  orientare verso una maggiore efficacia della
chemio-radioterapia integrata  rispetto
alla sola radioterapia, anche in termini di sopravvivenza assoluta. 

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