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9. RINOFARINGE 

Il carcinoma rinofaringeo riconosce una patogenesi genetica,
virale e  chimica. È più diffuso in Cina
rispetto a tutte le altre regioni del mondo, e
popolazioni cinesi emigrate in altre nazioni mantengono, almeno per 3  generazioni, una più alta probabilità di
sviluppare un tumore rinofaringeo  rispetto
al resto della popolazione.Abitudini alimentari, quali consumo di  pesce conservato sotto sale o carne
affumicata fin da giovane età, sono  correlate
ad un incremento di rischio con l’aumentare del consumo. È stata  evidenziata la presenza del genoma del virus
di Epstein Barr (EBV) nel DNA  di cellule
tumorali di pazienti affetti da carcinoma del rinofaringe con livelli  decrescenti dal carcinoma indifferenziato al
cheratinizzante. I carcinomi non  cheratinizzanti
e gli indifferenziati sono correlati al titolo anticorpale anti  EBV: la determinazione sierica degli
anticorpi anti- antigene precoce (EA) e  anti
-antigene del capside virale (VCA) può essere di aiuto al clinico al  momento della diagnosi (ad esempio: titolo
elevato ed adenopatia cervicale  da
primitivo sconosciuto o nella diagnosi differenziale con linfomi o sarcomi). 

EVOLUZIONE  1. Rinofaringe  2. Ipofisi  3. Seno sfenoidale  4. Setto nasale  1. Verso la base cranica/seno
sfenoidale  2. Verso lo spazio
pararinofaringeo  3. Verso la
fossa infratemporale  4. Verso
l’orofaringe 

CENNI DI ANATOMIA 

La rinofaringe è il segmento più rigido ed esclusivamente aereo
della faringe,  in comunicazione
permanente con le fosse nasali.  È
delimitata:  • anteriormente
dalle coane  • la
parete superiore, confinante con il pavimento del seno sfenoidale  e la base cranica e la parete posteriore (che
poggia sul piano  prevertebrale) si
continuano una nell’altra con una curva diretta
postero- caudalmente proiettivamente fino a livello dell’ugola (2 a  vertebra cervicale)  •
inferiormente dalla parete posteriore
del palato molle  • lateralmente
dall’orifizio delle tube di Eustachio, il torus tubarius e  le fossette di Rosenmüller, che confinano con
lo spazio pararinofaringeo  Il drenaggio
linfatico avviene inizialmente attraverso i linfonodi retrofaringei,  poi quelli giugulari, spinali superiori e
medi. 

RICHIAMI ANATOMO-PATOLOGICI ED EVOLUZIONE 

Il tipo istologico più frequente è il carcinoma squamocellulare, a
sua volta  suddiviso in forme
cheratinizzanti e non cheratinizzanti. Le neoplasie non  cheratinizzanti sono associate all’infezione
da EBV e vengono suddivise in  forme
differenziate ed indifferenziate. Queste ultime, per la ricca  componente infiltrativa linfoide (c.d
linfoepitelioma), possono essere talora  confuse
con linfomi a grandi cellule. L’attenta valutazione morfologica ed  eventualmente la caratterizzazione
immunofenotipica, ne permettono il  corretto
inquadramento istopatologico.  Nella
rinofaringe è possibile anche l’insorgenza di altre forme tumorali quali  linfomi, sarcomi ed adenocarcinomi 

SINTOMATOLOGIA 

E’ inizialmente estremamente povera o assente, tanto che la
diagnosi iniziale  viene formulata sulla
base della comparsa di adenopatie cervicali in oltre 1/3  dei casi. I sintomi locali più precoci sono
solo di ingombro: ipoacusia  unilaterale
per ostruzione tubarica, ostruzione nasale, piccole epistassi.  Sintomo tardivo è la cefalea o la comparsa di
paralisi di nervi cranici  oculomotori,
tra questi prevale la paralisi del nervo abducente, con diplopia.  Alla diagnosi sono presenti adenopatie
metastatiche in almeno 2/3 dei casi. 

DIAGNOSI 

È indispensabile un esame clinico generale e una precisa
descrizione della  presenza di sintomi
correlati al carcinoma rinofaringeo e della loro durata:  adenopatia cervicale, cefalea, epistassi, diplopia,
ipoacusia, trisma,  faringodinia, calo
ponderale. Deve essere definito un punteggio di
Performance Status. 

•
L’esame con fibre ottiche della
cavità nasale posteriore, del  rinofaringe,
dell’orofaringe e dell’ipofaringe- laringe deve essere  praticato di necessità. Inoltre devono essere
segnalati eventuali  linfonodi palpabili
al collo indicando il numero, il livello (I-V), la  mobilità e la grandezza. 

•
Deve essere effettuata una biopsia
rinofaringea per via  endoscopica al fine
della definizione istologica. 

•
In casi selezionati è indicato un
agoaspirato dei linfonodi sospetti al  collo.
E’ sconsigliabile la biopsia escissionale linfonodale, anche se  a tutt’oggi un caso su 4 arriva alla diagnosi
per questa via. 

•
Le indagini radiologiche prevedono
l’esecuzione di una RM di  rinofaringe
base cranica – collo per definire l’estensione locoregionale  di malattia. È indicata, in casi selezionati,
una TC delle  medesime regioni per una
miglior definizione delle strutture ossee.

•
Sono necessarie: una radiografia del
torace (ed eventuale TC  toracica se
sussiste il sospetto di altre localizzazioni secondarie),  una ortopantomografia e una valutazione
odontostomatologica in  previsione del
trattamento radiante. 

•
Negli stadi più avanzati sono indicate
ecografia epatica e  scintigrafia ossea. 

•
In casi dubbi può essere utile il
dosaggio degli anticorpi anti EBV. 

RADIOTERAPIA 

A differenza degli altri carcinomi della sfera ORL, il carcinoma
rinofaringeo  riconosce come terapia di
prima scelta il trattamento radiante per via
esterna essendo l’approccio chirurgico reso difficoltoso dal possibile  interessamento della base cranica e dei nervi
cranici. Anche in pazienti che  non
presentano adenopatie, è necessaria l’irradiazione del collo vista l’alta  incidenza di metastasi linfonodali
clinicamente non evidenti ed indipendenti
dalle dimensioni del tumore primitivo. Considerati gli organi a rischio  adiacenti alla rinofaringe, quali gli occhi,
i nervi ottici, l’ipofisi, i lobi  temporali,
il midollo allungato, l’articolazione temporo-mandibolare e le  parotidi, la programmazione del piano di cura
radiante deve essere  attentamente
valutata. Deve essere previsto l’impiego di apparecchiature ad  alta energia per l’erogazione della dose. Le
dosi totali da erogare variano da  66 Gy/
33 frazioni per lo stadio T1, a dosi uguali o superiori a 70 Gy/ 35  frazioni per gli stadi più avanzati. Tecniche
di trattamento più sofisticate  prevedono
l’impiego della BRT per sovradosare la sede del tumore primitivo  dopo un trattamento con radioterapia per via
esterna oppure l’impiego di  frazionamenti
non convenzionali della dose (2 sedute al giorno) limitando, in  alcuni studi, la 2a seduta giornaliera al
solo letto tumorale. Neoplasie con  estesa
erosione della base cranica e interessamento del sistema nervoso  centrale, sono trattate con dosi di circa 60
Gy limitando la dose per frazione  a 180-
200 cGy, per ridurre la tossicità.  Negli
stadi avanzati è ormai divenuta usuale l’associazione con  chemioterapia come recentemente riportato in
uno studio randomizzato di  fase III.  Classificazione TNM (UICC, 1997) 

TOSSICITÀ DEL TRATTAMENTO RADIANTE 

La complicanza acuta più rilevante durante l’esecuzione della
radioterapia è  la mucosite che interessa
tutto il distretto faringeo, fino a limitare in circa il  20% dei casi una adeguata alimentazione. Le
complicanze tardive più  frequenti sono
la fibrosi del collo, il trisma (~ 10%), l’otite esterna (~ 10%).  Complicanze più gravi quali il deficit dei
nervi cranici, l’osteonecrosi, la  mastoidite,
la mielite da raggi si verificano in circa l’1% dei casi. La  xerostomia e le alterazioni dentarie dopo
radioterapia, presenti in quasi la  totalità
dei pazienti, possono essere ridotte, in casi selezionati, con l’uso di  tecniche di irradiazione complesse. 

RISULTATI DELLA RADIOTERAPIA

Nonostante l’impiego di un trattamento radiante aggressivo con
dosi totali  superiori a 70 Gy, la
sopravvivenza globale a 5 anni di pazienti affetti da  carcinoma del rinofaringe varia dal 35% al
60%. La percentuale è superiore  per gli
stadi iniziali (60- 70% per T1- T2/ N0- N1) rispetto agli stadi  localmente avanzati (20-50% per T3-T4/N2-N3).
I pazienti che presentano  metastasi a
distanza alla diagnosi hanno una sopravvivenza a 5 anni  prossima allo zero.  La percentuale di recidiva locale è molto
bassa per gli stadi T1- T2 (10- 30%  a
seconda del tipo istologico II- III WHO verso I WHO) e più alta per gli stadi  T3 (25-45% rispettivamente tipo II-III WHO
verso I WHO). Il controllo  linfonodale
con solo trattamento radiante varia dall’80% al 40% a seconda  dello stato linfonodale (N1-3).  È stato dimostrato un aumento del controllo
locale associando alla  radioterapia
esterna un sovradosaggio con BRT endocavitaria limitato alla  sede del tumore. A parità di stadio si è
ottenuto un aumento di circa il 20%  di
controllo locale. Questa tecnica dovrebbe essere applicata preferibilmente  per i tumori cheratinizzanti tipo I WHO,
vista l’alta percentuale di recidiva  locale
di questo tipo istologico. Una percentuale di pazienti variabile tra il  15% e il 35% sviluppa metastasi a distanza,
nonostante il mantenimento del  controllo
loco- regionale. I casi N3 hanno più possibilità di sviluppare  metastasi ematologiche (fino all’80% dei
casi).  Numerosi studi clinici che
prevedono l’associazione radioterapiachemioterapia  sono in fase di sperimentazione al fine di
aumentare, in casi  avanzati, la
percentuale di controllo loco-regionale e di ridurre lo sviluppo di  metastasi a distanza. 

FATTORI PROGNOSTICI 

Le casistiche pubblicate in letteratura concordano nell’assegnare
una  prognosi più sfavorevole ai pazienti
con età 40 anni (per alcuni autori il  limite
di età è 50 anni ), sesso maschile e presenza di sintomatologia riferita  alla neoplasia rinofaringea. Fattori in grado
di influenzare negativamente la  prognosi
legati all’estensione locale del tumore primitivo (classe di “T”)
sono  l’invasione della base cranica e
dei seni paranasali, la presenza di deficit dei
nervi cranici, l’invasione endocranica, l’interessamento dell’oro-
ipofaringe e  l’istotipo squamocellulare
(WHO I tipo).  Il manifestarsi di
recidiva ai linfonodi del collo e lo sviluppo di metastasi a  distanza sono correlati, più che alla classe
di “T”, alla presenza di adenopatie
metastatiche a livello inferiore del collo, alla presenza di linfonodi
di  dimensioni 6 cm, alla loro fissità e
bilateralità – controlateralità. La presenza
di metastasi a distanza al momento della diagnosi praticamente annulla
la  sopravvivenza a lungo termine di
questi pazienti. 

RITRATTAMENTO RADIANTE IN CASO DI RECIDIVA  LOCALE

La ripetizione di un ciclo di radioterapia ad una dose di 60 Gy/
30 frazioni è il  trattamento standard in
caso di recidiva sulla sede del primitivo. La
percentuale di successo varia dal 15% al 45% con una possibilità di  sopravvivenza libera da malattia a 5 anni del
15%. La tossicità del  ritrattamento è
elevata, comportando circa il 10% di complicanze severe.  Anche in questi pazienti dovrebbe essere
considerata la possibilità di un  trattamento
radiochemioterapico concomitante. 

CHIRURGIA 

Il ruolo della chirurgia nel trattamento dei carcinomi
rinofaringei è limitato al  recupero di
recidive dopo radio± chemioterapia: non vi sono indicazioni ad  una terapia inizialmente chirurgica nè su
rinofaringe nè su linfonodi cervicali.  L’indicazione
allo svuotamento latero- cervicale per persistenza/ recidiva  linfonodale dopo radioterapia è unanimemente
riconosciuta valida. La  chirurgia di
salvataggio sulla rinofaringe con intenti radicali è praticata in  pochissimi centri ed è considerata una
possibilità alternativa o preliminare ad
una re-irradiazione.  I risultati
del trattamento di salvataggio sono migliori se la recidiva è  identificata precocemente: è perciò
consigliato un follow- up regolare ed  intensivo.
La rivalutazione per una chirurgia di T va compiuta non prima di 2  mesi dal termine della radioterapia: alle
indagini di diagnostica per immagini  (RM/
TC) la recidiva non deve essere estesa lateralmente o posteriormente  all’arteria carotide interna, né interessare
le ossa della base.  È oggetto di ricerca
l’integrazione della chirurgia e della radioterapia di  recupero con la chemioterapia in questi
pazienti che sono a rischio maggiore  di
ulteriore recidiva locale e di metastasi a distanza. 

FOLLOW- UP 

I controlli periodici sono previsti in base alla probabilità di
recidiva,  all’aspettativa di
sopravvivenza e alle necessità individuali di ciascun  paziente con particolare riferimento alla
gestione della tossicità tardiva e/ o  al
supporto psicologico. 

•
fino a 2 mesi dalla fine del
trattamento, visite periodiche  individualizzate
atte a testare le reazioni acute dovute alla terapia  effettuata;

•
a 2 mesi dalla fine della terapia,
visita clinica e RM per valutare la  risposta
clinica al trattamento; 

•
visite periodiche ogni 2- 3 mesi
durante il 1° e 2° anno, con RM 2  volte
all’anno; 

•
visite periodiche almeno ogni 4 mesi
durante il 3° anno, con RM 2  volte
all’anno; 

•
visite periodiche ogni 6 mesi durante
il 4° e 5° anno, con RM una  volta ogni
12 mesi; 

•
visite periodiche con frequenza
annuale e biennale per tutta la vita  del
paziente. 

L’obiettività rinofaringea deve prevedere l’uso di un rinoscopio a
fibre  ottiche.  Il controllo strumentale ogni 6 mesi deve
prevedere:  a) RX torace,  b) ecografia epatica,  c) qualunque altro accertamento suggerito
dalla comparsa di sintomatologia  sospetta
per recidiva (cioè dolore osseo persistente- localizzato, deficit di  uno o più nervi cranici),  d) nel sospetto clinico di tossicità tardiva
(cioè ipopituitarismo, ipotiroidismo)  vanno
eseguite indagini mirate.  Non sono stati
confermati, negli anni ’90, studi del decennio precedente  sull’efficacia predittiva di un monitoraggio
sequenziale della sierologia EBV. 

CARCINOMA RINOFARINGEO: NOTE RIASSUNTIVE 

T1 N0/ N1  • radioterapia
convenzionale esclusiva sul tumore primitivo + catene  linfonodali del collo; dose: 66- 70 Gy/ 6-7
settimane (dosi  differenziate ad N in
funzione della categoria).  T2- T3,
qualsiasi N  • la
radioterapia convenzionale esclusiva non ha la stessa efficacia  terapeutica rispetto ai casi precedenti;
l’associazione radiochemioterapia  è in
fase di valutazione;  • alte
classi di N sono associate alla possibilità di metastasi a  distanza e può essere indicata una
chemioterapia adiuvante;  • può
essere preso in considerazione il frazionamento non  convenzionale del trattamento.  T4 qualsiasi N  •
radioterapia;  •
terapia sperimentale (radioterapia in
associazione e nuovi farmaci  di fase I
II, frazionamenti non convenzionali di radioterapia). 

BIBLIOGRAFIA DI RIFERIMENTO
1. Cellai E., Olmi P., Chiavacci A., et
al. Computed
tomography in  nasopharyngeal carcinoma.
Part II: impact on survival. Int. J. Radiat. Oncol.  Biol. Phys., 19: 1177- 1182, 1990.  2. Chua D. T. T., Sham J. S. T., Kwong D. L.
W., et al.: Prognostic value of  paranasopharyngeal
extension of nasopharyngeal carcinoma. A significant  factor in local control and distant
metastasis. Cancer, 78: 202- 210, 1996.  3.
Garden A. S., Lippman S. M., Morrison W. H., et al.: Does induction  chemotherapy have a role in the management of
nasopharyngeal carcinoma?  Results of
treatment in the era of computerized tomography. Int. J. Radiat.  Oncol. Biol. Phys. 36: 1005- 1012, 1996.  4. Geara F. B., Glisson B. S., Sanguineti G.,
et al.: Induction chemotherapy  followed
by radiotherapy versus radiotherapy alone in patients with advanced  nasopharyngeal carcinoma. Results of a
matched cohort study. Cancer 79:  1279-
1286, 1997.  5. Al Sarraf M., Le Blanc
M., Giri S., et al. Chemotherapy versus radiotherapy in  patients with advanced nasopharyngeal cancer:
Phase III Randomized  Intergroup Study
0099. J. Clin. Oncol., 16: 1310-1317, 1998.  6. Geara F. B., Sanguineti G., Tucker S. L.,
et al. Carcinoma
of the nasopharynx  treated by
radiotherapy alone: determinants of distant metastasis and survival.  Radiother.
Oncol., 43: 53- 61, 1997.  7. Grandi C.,
Boracchi P., Mezzanotte G., et al. Analysis of prognostic factors  and proposal of a new classification for
nasopharyngeal cancer. Head & Neck,  12:
31- 40, 1990.  8. Kaasa S., Kragh- Jensen
E., Bjordal K., et al. Prognostic factors in patients  with nasopharyngeal carcinoma. Acta
Oncologica, 32: 531- 536, 1993.  9. Kwong
D., Sham J., Choy D. The effect of loco- regional control on distant  metastatic dissemination in carcinoma of the
nasopharynx: an analysis of 1301  patients.
Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 30: 1029- 1036, 1994.  10. Neel H. B., Taylor W. F. Epstein- Barr
virus- related antibody. Arch.  Otolaryngol., 116: 1287- 1290, 1990.  11. Sanguineti G., Geara F. B., Garden A. S.,
et al. Carcinoma
of the nasopharynx  treated by
radiotherapy alone: determinants of local and regional control. Int.  J. Radiat. Oncol. Biol. Phys., 37: 985- 996,
1997.  12. Sham J. S. T., Choy D.:
Prognostic factors of nasopharyngeal carcinoma: a  review of 759 patients. Brit. J. Radiol., 63:
51- 58, 1990.  13. Tang S. G. J., Lin F.
J., Chen M. S., et al. Prognostic factors of
nasopharyngeal carcinoma: a multivariate analysis. Int. J. Radiat.
Oncol. Biol.  Phys., 19: 1143- 1149,
1990.  14. Teo P., Yu P., Lee W. Y., et
al. Significant prognosticators after primary
radiotherapy in 903 non disseminated nasopharyngeal carcinoma evaluated
by  computer tomography. Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys., 36: 291- 304, 1996. 

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