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Malattia
infiammatoria cronica del tessuto connettivo a eziologia sconosciuta
che coinvolge articolazioni, reni, sierose e pareti dei vasi sanguigni e
che colpisce soprattutto donne giovani, ma anche bambini.

(Lupus eritematoso disseminato)

Dei casi di LES il 90% si verifica nelle donne.
Una migliore conoscenza delle forme lievi di LES ha provocato un aumento
mondiale delle segnalazioni di casi. In alcuni paesi la prevalenza di
LES compete con quella dell’AR. Gli anticorpi antinucleari (ANA), spesso
comprendenti gli anti-DNA, sono presenti nel siero della maggior parte
dei pazienti. La patogenesi delle reazioni autoimmuni è trattata nel
Cap. 148.

Anatomia patologica, sintomi e segni

I
reperti clinici variano enormemente. Il LES può iniziare improvvisamente
con febbre che simula un’infezione acuta o può svilupparsi
insidiosamente in mesi-anni soltanto con episodi di febbre e malessere.
Cefalee vascolari, epilessia e psicosi possono essere le manifestazioni
iniziali. Possono comparire manifestazioni a carico di qualsiasi organo.
I sintomi articolari, che variano da artralgie intermittenti a
poliartrite acuta, si verificano in circa il 90% dei pazienti e possono
persistere per anni prima che appaiano altre manifestazioni. Nelle forme
di lunga durata si possono verificare, a livello delle articolazioni
metacarpofalangee, erosioni all’inserzione delle capsule con marcate
deformazioni articolari secondarie, senza segni radiologici di evidenti
erosioni marginali (artrite di Jaccoud). Comunque, la maggior parte
delle poliartriti del lupus non è distruttiva né deformante.

Le lesioni cutanee includono il caratteristico
eritema malare a farfalla, lesioni discoidi (v. Lupus Eritematoso
Discoide, oltre) e le eruzioni eritematose, dure e maculopapulari del
viso, delle zone esposte del collo, del petto e del gomito. Le lesioni
bollose e le ulcerazioni cutanee sono rare, anche se abbastanza
frequenti sono le ulcere ricorrenti a carico delle mucose
(particolarmente nella zona centrale del palato duro, vicino alla
giunzione con il palato molle, della mucosa buccale e gengivale e del
setto nasale anteriore). Un’alopecia generalizzata o focale è comune
nelle fasi attive del LES. Possono anche essere presenti un eritema a
chiazze sui lati del palmo della mano, che si estende alle dita, un
eritema periungueale con edema e lesioni maculari rosso violacee sulle
superfici volari delle dita. Può svilupparsi una porpora secondaria a
una trombocitopenia o a un’angioite necrotizzante dei piccoli vasi. Si
ha fotosensibilità nel 40% dei pazienti.

Pleuriti ricorrenti, con o senza versamenti,
sono comuni. La polmonite da lupus è un’evenienza rara, mentre risultano
comuni anomalie modeste della funzione respiratoria. Emorragie
polmonari fatali possono raramente verificarsi. Spesso è presente una pericardite. Complicanze più serie sono la vasculite delle arterie coronariche o la miocardite fibrosante. L’endocardite di Libman-Sacks è descritta nella sezione dedicata alle Endocarditi non infettive.

È comune un’adenopatia generalizzata, particolarmente nei bambini, negli adulti giovani e nei neri. La splenomegalia
si verifica nel 10% dei pazienti. Istologicamente, la milza può
presentare fibrosi periarteriolare (lesioni “a buccia di cipolla”).

L’interessamento del SNC può essere
responsabile di cefalea, modificazioni del carattere, ictus, epilessia,
psicosi e della sindrome organica cerebrale. La trombosi o l’embolia
cerebrale o polmonare, benché rara, viene messa in relazione con la
presenza di anticorpi anticardiolipina (v. Esami di laboratorio, oltre).

L’interessamento renale può avere un decorso
benigno e asintomatico o, inesorabilmente, progressivo e fatale. La
manifestazione più frequente è la proteinuria. L’istopatologia delle
lesioni renali varia da una glomerulite focale e di solito benigna a una
glomerulonefrite membrano-proliferativa diffusa. Poiché sono in aumento
i casi di lupus lieve, la percentuale di pazienti con patologia renale
clinicamente significativa è in diminuzione.

Una sindrome lupica acuta emofagocitica è una
rara forma di presentazione del LES, con febbre e pancitopenia
fulminante, descritta negli Asiatici (particolarmente della razza
cinese) che hanno un’alta incidenza di LES. A livello del midollo osseo
si evidenzia una proliferazione di istiociti reattivi, con fagocitosi
delle cellule emopoietiche (un esempio di sindrome emofagocitica
reattiva). Non vi è nessuna evidenza di una sottostante infezione. I
pazienti rispondono prontamente ai corticosteroidi.

Esami di laboratorio

Il
test di fluorescenza per la ricerca degli anticorpi antinucleari (ANA), è
utile per la diagnosi di LES; un test per ANA positivo (abitualmente ad
alto titolo) si riscontra in più del 98% dei pazienti affetti da LES e
deve far prescrivere test più specifici per la ricerca degli anticorpi
anti-DNA a doppia elica (con il metodo ELISA oppure col metodo del
vetrino alla critidia, leggermente meno sensibile ma più specifico). La
presenza di anticorpi anti-DNA a doppia elica ad alto titolo è altamente
specifica per il LES.

Altri ANA e anticorpi anticitoplasmatici (p. es.,
anti-Ro [SSA], anti-La [SSB], anti-Sm, anti-RNP, anti-Jo-1), sono di
valore diagnostico nel LES o in altre malattie del tessuto connettivo
(come descritto più avanti). Poiché l’antigene Ro è soprattutto
citoplasmatico, gli anticorpi anti-Ro possono essere trovati
occasionalmente nei pazienti con LES ANA-negativo che si presentano con
lupus cutaneo cronico. Gli anticorpi anti-Ro causano il lupus neonatale e
il blocco cardiaco congenito. Gli anticorpi anti-Sm sono altamente
specifici del LES ma, così come gli anticorpi anti-DNA a doppia elica,
non sono sensibili.

Test sierologici per la sifilide falsi-positivi sono
presenti nel 5-10% dei pazienti con LES. Essi possono essere associati
con test positivi per il lupus anticoagulante o con un aumento
del tempo di tromboplastina parziale. Valori anormali in uno o più test,
indicano la presenza di anticorpi antifosfolipidi (p. es., anticorpi
anticardiolipina), che sono associati a trombosi arteriosa o venosa,
aborti spontanei, perdita fetale nel terzo trimestre di gravidanza e
trombocitopenia. Gli anticorpi anticardiolipina possono essere
direttamente misurati con “test di immunoassorbimento mediante enzimi
legati ad anticorpi”.

I livelli del complemento sierico sono spesso ridotti
nella fase attiva della malattia e tendono di solito a essere ancora
più bassi nei pazienti con nefrite in fase attiva. Durante la fase
attiva della malattia, la VES risulta quasi sempre elevata. I livelli di
proteina C-reattiva possono essere molto bassi nel LES, anche con una
VES > 100 mm/h. La leucopenia è la regola, in particolare la
linfopenia nelle forme attive di LES. Può verificarsi un’anemia
emolitica. La trombocitopenia autoimmune può essere grave e fatale. Il
manifestarsi del LES è talora indistinguibile dalla porpora
trombocitopenica idiopatica.

Il danno renale può diventare evidente in qualsiasi
momento, anche in assenza di altre manifestazioni del LES. Un alto o
crescente livello di anticorpi anti-DNA può essere predittivo di
aumentato rischio di nefrite lupica. La biopsia renale non è in genere
necessaria per la diagnosi, ma può essere utile per una valutazione
dello stato della patologia renale (cioè, uno stato di infiammazione
acuta oppure una cicatrizzazione postinfiammatoria) e per guidare la
terapia medica. L’analisi delle urine può essere ripetutamente normale,
indipendentemente dal precoce interessamento renale confermato dalla
biopsia; così, dovrebbe essere effettuato a intervalli regolari durante
il monitoraggio di pazienti in apparente remissione. La presenza di GR e
di cilindri granulosi è indice di una nefrite in fase più attiva.

Diagnosi

Il
LES è evidente quando in un paziente (particolarmente una giovane donna)
si manifesta una malattia febbrile con rash cutaneo eritematoso,
poliartrite, segni di malattia renale, dolore pleurico intermittente,
leucopenia e iperglobulinemia con Ac anti-DNA a doppia elica. Il LES
negli stadi precoci può essere difficile da differenziare da altre
malattie del tessuto connettivo, e può essere scambiato per AR se
predominano i sintomi artritici. La malattia mista del tessuto
connettivo ha le caratteristiche cliniche del LES e al tempo stesso
caratteristiche comuni alla sclerosi sistemica, alle poliartriti
simil-reumatoidi e alla polimiosite o alla dermatomiosite (v. oltre).

Prima di stabilire la diagnosi, possono essere
necessarie una meticolosa valutazione e l’osservazione a lungo termine. I
pazienti con lesioni discoidi vanno studiati per determinare se hanno
un lupus eritematoso discoide o sistemico. Alcuni farmaci (p. es., la
procainamide, l’idralazina e i b-bloccanti) possono essere causa di ANA
test positivo o, occasionalmente, di una sindrome simil-lupus associata
con anticorpi antiistoni. Queste manifestazioni abitualmente scompaiono
con l’immediata sospensione del farmaco. L’American College of
Rheumatology ha proposto i criteri per la classificazione (non per la
diagnosi) di LES (v.

 50-3).

Prognosi

Quanto
più grave è la malattia, tanto più elevato è il rischio di complicanze
iatrogene indotte da farmaci, che aumentano ulteriormente la morbosità e
la mortalità. Ne sono esempi le infezioni da immunosoppressione e la
coronaropatia da uso cronico di corticosteroidi. Il decorso del LES è
generalmente cronico e recidivante, spesso intervallato da lunghi (anni)
periodi di remissione. Nel corso degli ultimi 20 anni, la prognosi è
nettamente migliorata. Prendendo i dovuti provvedimenti per controllare
la fase acuta iniziale, la prognosi è solitamente buona. Le
riacutizzazioni sono rare dopo la menopausa, sebbene si possano
verificare casi di LES a esordio tardivo che può essere difficile da
diagnosticare. La sopravvivenza a 10 anni nei paesi più sviluppati è
maggiore del 95%. Questo significativo miglioramento della prognosi
sottolinea che, nel LES, porre la diagnosi precocemente è di
fondamentale importanza. Talora, comunque, l’esordio può essere acuto e
molto grave (p. es., con trombosi cerebrale o perdita fetale nelle fasi
tardive della gravidanza).

Terapia

Il
trattamento del LES idiopatico è in rapporto alle manifestazioni e alla
gravità della malattia. Per semplificare la terapia il LES dovrebbe
essere classificato come lieve (febbre, artrite, pleurite, pericardite,
cefalea o rash) o grave (malattia potenzialmente mortale, p. es., anemia
emolitica, porpora trombocitopenica, massivo interessamento della
pleura e del pericardio, significativo danno renale, vasculite acuta
degli arti o del tratto GI e coinvolgimento vistoso del SNC). Il decorso
è imprevedibile.

La malattia lieve o remittente può non
richiedere alcun trattamento o soltanto una terapia blanda. Le artralgie
vengono generalmente controllate con FANS. L’aspirina è utile,
specialmente in pazienti con una tendenza trombogena associata alla
presenza di Ac anticardiolipina, sebbene ad alte dosi possa causare
tossicità epatica nei pazienti con LES. Gli antimalarici sono utili,
particolarmente se le manifestazioni cutanee e articolari sono
prominenti. Ci sono vari protocolli, ma si preferisce usare
l’idrossiclorochina a dosi di 200 mg PO una o due volte al giorno. In
alternativa può essere usata la clorochina a dosi di 250 mg/die PO o la
chinacrina (mepacrina) a dosi di 50-100 mg/die PO. A volte questi
farmaci sono usati in associazione. Si consiglia abitualmente un esame
oculistico a intervalli di 6 mesi, anche se questa pratica può
costituire una precauzione eccessiva, poiché queste dosi sono modeste e
dati recenti indicano che l’idrossiclorochina ha una tossicità retinica
molto bassa. Il DHEA a dosi di 50/200 mg/die può ridurre il bisogno di
altri farmaci, specialmente corticosteroidi. Dosi maggiori sono meno
tollerate per gli effetti androgenici e non sono probabilmente più
efficaci delle dosi più basse.

La forma grave della malattia richiede
un’immediata terapia corticosteroidea. Si raccomanda l’associazione del
prednisone con farmaci immunosoppressivi per le forme acute gravi di
lupus del SNC o per le forme di nefrite lupica attiva reversibile. La
posologia iniziale del prednisone orale per le specifiche manifestazioni
è la seguente: anemia emolitica, 60 mg/die; porpora trombocitopenica
40-60 mg/die (le piastrine possono non aumentare prima di 4-6 sett.);
grave polisierosite, 20-60 mg/die (la risposta si ha in alcuni gg);
danno renale 40-60 mg/die in associazione con farmaci immunosoppressori.
Generalmente non si nota miglioramento per 4-12 sett., talvolta finché
non si riduce la dose dei corticosteroidi. Si impiegano molto come
farmaci immunosoppressivi per il lupus renale l’azatioprina o la
ciclofosfamide, fino alla dose di 2,5 mg/kg/die. C’è una forte tendenza
all’uso intermittente o ciclico dei farmaci immunosoppressivi, come la
ciclofosfamide a dosi di circa 500 mg EV (insieme con mesna e carichi di
liquidi per proteggere la vescica), ripetuta mensilmente per 6-12 mesi
basandosi sulla risposta renale e sulla tolleranza ematologica (v. Tab. 50-4).

Vasculite acuta e grave danno del SNC sono trattati
con gli stessi dosaggi di quelli usati per il danno renale. La trombosi o
l’embolia cerebrale, polmonare o dei vasi placentari può richiedere
trattamenti a breve termine con eparina e trattamenti più lunghi con
warfarin. Nel lupus con coinvolgimento del SNC o nelle altre forme
critiche, spesso la prima forma di trattamento consiste nel
somministrare 1000 mg di metilprednisolone EV in infusione lenta (1 h)
per 3 gg successivi, insieme alla ciclofosfamide EV, come sopra.

Terapia immunosoppressiva: sia le forme lievi
che quelle gravi della malattia, dovrebbero essere trattate con la dose
minima di corticosteroidi e di altri farmaci in grado di sopprimere
l’infiammazione tissutale (p. es., antimalarici, immunosoppressori a
basse dosi). Il dosaggio dei cortisonici è abitualmente determinato
riducendo la dose del 10% a intervalli (dipendenti dalla velocità del
miglioramento clinico ottenuto). Per esempio, se la febbre e l’artrite
sono le manifestazioni attive iniziali, la dose verrà diminuita a
intervalli settimanali; se si tratta di trombocitopenia e di malattia
renale (entrambe rispondono più lentamente all’inizio della terapia), la
riduzione della dose si effettuerà q 2-4 sett. L’effetto rebound
(riacutizzazioni temporanee) e le recidive tendono a verificarsi con le
stesse modalità dell’esacerbazione più recente. La risposta terapeutica
viene misurata sulla base del miglioramento dei sintomi e dei segni
clinici e sulle modificazioni dei test di laboratorio. Con la terapia
può verificarsi un ritorno alla norma dei bassi livelli del complemento
sierico e/o del titolo degli Ac anti-DNA a doppia elica. Come guida alla
terapia risultano più importanti le manifestazioni cliniche, piuttosto
che le caratteristiche sierologiche. Una volta scesi al di sotto di
15 mg/die di prednisone, può essere possibile arrivare gradualmente a
una somministrazione a giorni alterni. La maggior parte dei pazienti con
LES può, alla fine, sospendere il prednisone. Il bisogno di
corticosteroidi ad alte dosi e a lungo termine spesso conduce a
considerare farmaci alternativi di tipo immunosoppressivo per via orale
per evitare l’impiego di steroidi.

Terapia medica generale: le infezioni
intercorrenti, che spesso complicano la malattia e che vengono scambiate
per sue manifestazioni, devono essere trattate energicamente. Le
normali precauzioni, impiegate per combattere l’insufficienza cardiaca e
renale, devono essere prese in aggiunta all’uso dei farmaci
immunosoppressori. Gli ACE inibitori possono essere utili sia per lo
scompenso cardiaco congestizio che per la proteinuria. Una stretta
supervisione medica è necessaria durante gli interventi chirurgici e la
gravidanza, ma se le funzioni renale e cardiaca sono adeguate, la
gravidanza non costituisce una controindicazione per i pazienti affetti
da LES relativamente inattivo. Tuttavia, si verificano frequentemente
aborti spontanei ed esacerbazioni della malattia nel post-partum.
Quest’ultima evenienza è in genere facilmente controllabile con una
maggiore sorveglianza medica nel puerperio. Rash cutanei da
ipersensibilità si verificano comunemente con i sulfamidici,
l’associazione trimetoprim/sulfametossazolo e la penicillina.
Esacerbazioni e trombosi vascolari possono verificarsi, sebbene
raramente, con l’uso di contraccettivi orali. La terapia anticoagulante a
lungo termine è vitale nei pazienti con Ac antifosfolipidi e trombosi
ricorrenti (v. Cap. 131). Pazienti con Ac antifosfolipidi possono andare
incontro ad aborti spontanei nelle fasi precoci o tardive della
gravidanza, dovuti alla trombosi dei vasi placentari e alla conseguente
ischemia. È stato descritto il successo della terapia steroidea (fino a
30 mg/die di prednisone) o anticoagulante con basse dosi di aspirina o
eparina. Recenti dati suggeriscono che l’eparina somministrata
quotidianamente per via sottocutanea con o senza aspirinetta nel secondo
e terzo trimestre è la misura profilattica di maggior successo. Il
riconoscimento delle gravidanze ad alto rischio deve indurre un accurato
controllo in fase perinatale, che spesso conduce all’esecuzione di
tagli cesarei elettivi.

Probabilmente, i maggiori cambiamenti nel trattamento
del LES, verificatisi negli ultimi 20 anni, risiedono nell’essersi resi
conto che, per la maggior parte dei pazienti, la malattia può essere
tenuta sotto controllo senza fare ricorso a dosi elevate e prolungate di
corticosteroidi con le loro complicanze a lungo termine.

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