EPIDEMIOLOGIA E FATTORI DI RISCHIO

Il tumore della vescica presenta un’incidenza di 3-4 volte più
elevata negli uomini rispetto alle donne: è stato stimato che nell’anno
2000, nel mondo siano stati diagnosticati circa 260.000 nuovi casi nella
popolazione maschile e 75.000 in quella femminile (Parkin et al.,
2001). In Italia, la stima è stata di 14.000 nuovi casi negli uomini e
3.000 nelle donne. Ciò riflette la più frequente esposizione degli
uomini al fumo di sigarette e, particolarmente in passato, a professioni
che comportavano contatti con alcune sostanze chimiche, quali le amine
aromatiche. Tabacco ed esposizione occupazionale ad amine aromatiche
rappresentano infatti i fattori di rischio maggiormente accertati per il
tumore della vescica.
La distribuzione degli istotipi varia nelle diverse popolazioni: il
carcinoma a cellule transizionali (TCC) è più frequente (circa il 90%)
in Europa e Nord America e meno frequente in Egitto (Silverman 1996;
Negri et al., 2001).

Epidemiologia descrittiva

L’interpretazione dei tassi di incidenza per il tumore della vescica è
difficile, poiché non è semplice distinguere tra papillomi e tumori
maligni e di conseguenza le notevoli variazioni nell’incidenza
registrata tra diversi registri tumori possono in larga parte riflettere
diversi criteri diagnostici (Hankey et al., 1991; Levi et al., 1998).
Pur con queste cautele, i maggiori tassi di incidenza si registrano in
Europa e Nord America, ma sono molto elevati anche in Nord Africa e in
Medio Oriente (Bedwani et al., 1993; Levi et al., 1998; Parkin et al.,
2001).
In Europa, l’incidenza più elevata negli uomini è stata registrata in
nord Italia, Spagna e Svizzera francese, con tassi superiori a 30 per
100.000, intermedia in Gran Bretagna, Germania e Francia e più bassa in
diverse aree dell’Europa settentrionale ed orientale. I tassi di
mortalità più elevati sono stati registrati in Danimarca, Spagna,
Polonia e Malta e quelli più bassi (attorno a 4 per 100.000 uomini) in
Finlandia, Svezia e Irlanda. Nelle donne, i tassi di mortalità più
elevati sono attorno a 2-3 per 100.000 in Danimarca e Gran Bretagna
(Levi et al., 1998; 2004) (Figura 1).

Figura 1a Mortalità per tumore della vescica in uomini e donne di
diversi Paesi europei, 1995-99 (Levi et al., 2004)

Figura 1b

Per ciò che concerne gli andamenti temporali, negli Stati Uniti
l’incidenza ha mostrato una tendenza all’aumento in entrambi i sessi
fino al 1990 (Silverman et al., 1996), mentre la mortalità è diminuita
recentemente, particolarmente negli uomini. In Europa, la mortalità è
aumentata fino agli anni ’80, soprattutto nel Sud e nell’Est e
successivamente è diminuita del 12% tra il 1988 e il 2000 (Figura 2)
(Levi et al., 2004). Questo tipo di andamento è simile a quello del
tumore del polmone e riflette quindi l’importanza del fumo di sigarette
come fattore di rischio comune alle due patologie.

Fattori di rischio

Il tabacco e l’esposizione occupazionale ad amine aromatiche sono i
principali fattori di rischio per il tumore della vescica, a livello di
popolazione. Altri fattori di rischio possono influenzare la
carcinogenesi vescicale (Tabella 1) (Silverman et al., 1996; Negri et
al., 2001).

Tabacco
L’associazione tra fumo di sigarette e tumore della vescica è nota da
diversi decenni ed è stata coerentemente osservata in numerosi studi sia
di coorte che caso-controllo. Il rischio di tumore della vescica nei
fumatori è 2-5 volte più elevato rispetto ai non fumatori ed aumenta con
il numero di sigarette e la durata dell’abitudine al fumo. Il rischio
era più alto per i fumatori di sigarette con elevati livelli di catrame e
tabacco nero ossia con contenuti maggiori di amine aromatiche. Gli
ex-fumatori hanno un rischio ridotto rispetto ai fumatori correnti,
rischio che diminuisce col trascorrere del tempo dalla cessazione. E’
possibile che, oltre alle amine aromatiche, alcuni idrocarburi
policiclici aromatici siano responsabili della cancerogeni della
vescica, ma ciò rimane per ora solo una ipotesi (IARC 2004a).

Esposizioni occupazionali
Diverse esposizioni occupazionali sono state associate a rischio
aumentato di tumore della vescica. In particolare, un’elevata incidenza è
stata riportata oltre un secolo fa nei lavoratori esposti ad amine
aromatiche nella manifattura di vernici, il cui utilizzo è stato posto
sotto controllo e ridotto dalla metà degli anni ‘50. Eccessi di rischio
sono stati riportati anche per altre occupazioni, inclusi i lavoratori
della gomma, alluminio, pellami e autotrasportatori, sebbene la
quantificazione di questi rischi resti tuttora indefinita (Silverman et
al., 1996; Negri et al., 2001).
Negli ultimi decenni, il controllo di cancerogeni occupazionali ha
contribuito alla recente diminuzione nella mortalità per tumori della
vescica, soprattutto negli uomini. Un recente studio ha stimato che la
proporzione di tumori della vescica attribuibile a fattori occupazionali
in Europa Occidentale sia di circa 5-10% (Kogevinas et al., 2003).

Consumo di liquidi ed origine delle acque
Un elevato consumo di liquidi diluisce i metaboliti nelle urine ed
aumenta la frequenza della minzione, riducendo di conseguenza il
contatto dei cancerogeni con l’epitelio vescicale. L’apparente
protezione è simile per l’acqua e per altre bevande, ma i dati
disponibili non sono concordanti, forse anche per la difficoltà di
misurare il consumo globale di liquidi (Altieri et al., 2003).
Anche la natura dell’acqua bevuta può essere rilevante; alcuni studi
sembrerebbero riportare un eccesso di rischio per le acque clorizzate
(IARC, 2004b; Villanueva et al., 2004), mentre è noto che acque
contaminate da arsenico in alcune regioni dell’Asia e dell’America del
Sud e del Centro sono associate ad un elevato rischio dei tumori della
vescica e anche di numerose altre neoplasie (IARC, 2004b).

Caffè
Non vi è evidenza di un effetto cancerogeno del caffè o della caffeina
in animali da esperimento. Nell’uomo, tuttavia, la potenziale
associazione tra caffè e rischio di tumore della vescica è dibattuta da
oltre 30 anni e sull’argomento sono stati pubblicati più di 30 studi
epidemiologici.
Nel complesso, questi studi consentono oggi di escludere una rilevante
associazione tra caffè e tumore della vescica, anche se un’associazione
modesta resta aperta a discussione, pur in assenza di una relazione
doserischio. Non è chiaro, inoltre, se questa associazione sia reale o
piuttosto dovuta a confondimento residuo da fumo di sigarette, poiché i
consumi di caffè e di tabacco sono direttamente correlati (Negri et al.,
2001).

Dolcificanti artificiali
La saccarina a dosi elevate è cancerogena nei roditori; un notevole allarme sulla questione fu sollevato negli anni ‘70.
Nell’uomo, tuttavia, l’insieme delle evidenze epidemiologiche
disponibili consente oggi di escludere ogni associazione tra saccarina o
altri dolcificanti artificiali e tumore della vescica. Di conseguenza,
l’Agenzia Internazionale per la Ricerca sul Cancro ha riclassificato la
saccarina spostandola dal gruppo 2B (possibilmente cancerogeno per
l’uomo) al Gruppo 3 (non classificabile come cancerogeno nell’uomo,
IARC, 1999).

Dieta
Diversi componenti degli alimenti e loro metaboliti sono eliminati con
le urine e di conseguenza un loro ruolo nella carcinogenesi vescicale è
verosimile anche se non dimostrato.
La maggior parte degli studi hanno riportato una relazione inversa tra
consumo di frutta e verdura e rischio di tumore della vescica per un
possibile effetto positivo di antiossidanti, quali vitamina C, E e
carotenoidi, anche se le inferenze a riguardo restano incerte (La
Vecchia e Negri, 1996).
Una meta-analisi su dieta e rischio di tumore della vescica (Steinmaus
et al., 2000) ha stimato un rischio relativo (RR) di 0.7 per elevati
consumi di vegetali, di 0.8 per la frutta, e di 1.4 per i grassi. Non è
comunque possibile oggi definire con chiarezza una dieta a basso rischio
per tumore della vescica.

Infestazioni ed altre patologie urinarie
Il tumore della vescica è molto frequente in Egitto ed in altre regioni
ad elevata prevalenza di infestazioni da Schistosoma haematobium,
responsabile di una flogosi cronica vescicale. Le neoplasie
squamocellulari sono frequenti in queste aree (Bedwani et al., 1998).
Anche le cistiti croniche, quelle aspecifiche ricorrenti e la calcolosi
urinaria sono state correlate a un rischio circa doppio di tumore della
vescica. Tuttavia, la precisa quantificazione di questi fattori di
rischio resta incerta, anche per gli errori dovuti ad un accurato
riscontro di patologie urinarie nei pazienti (Negri et al., 2001).

Farmaci
L’associazione tra frequente consumo di fenacetina e rischio di tumore
della vescica ha condotto all’eliminazione di questo analgesico. Un
altro farmaco associato al rischio di tumore della vescica è
l’antitumorale ciclofosfamide, mentre resta non definita l’associazione
con il paracetamolo (Silverman et al., 1996; Negri et al., 2001).

Coloranti per capelli
L’associazione tra coloranti per capelli e rischio di carcinoma della
vescica è stata ipotizzata in numerosi studi, sia di coorte che
casocontrollo, per un totale di oltre 5.000 casi, ma il RR globale
rimane compreso tra 1.0 e 1.1 per le utilizzatrici di coloranti rispetto
alle non utilizzatrici, sebbene rischi aumentati siano stati riportati,
non concordemente, in alcuni sottogruppi (Gago-Dominguenz et al., 2001;
2003; La Vecchia et al., 2001; Andrew et al., 2004).
La professione di parrucchiere o barbiere era stata associata ad
aumentato rischio di tumore della vescica in passato (Czene et al.,
2003), sebbene non fossero note le esposizioni rilevanti. E’ possibile
che l’aumentato rischio fosse dovuto a differenze nel fumo o in altre
abitudini di vita nei parrucchieri e barbieri rispetto alla popolazione
generale (La Vecchia et al., 2001).

Storia familiare
I familiari di primo grado di pazienti con tumori della vescica hanno un
rischio circa doppio di sviluppare a loro volta un cancro della
vescica, il rischio appare più elevato in giovane età (Negri et al.,
2001).

Biomarcatori di suscettibilità
Per esercitare il loro effetto cancerogeno, le amine aromatiche
richiedono un’attivazione a specie reattive, che si legano al DNA.
Questa attivazione è effettuata da alcuni enzimi codificati da geni , i
cui polimorfismi nelle popolazione implicano una diversa suscettibilità
genetica individuale. In particolare, la N-acetiltransferasi (NAT) è un
enzima implicato nella detossificazione delle amine aromatiche. Il gene
NAT-2 è polimorfico e circa il 50% della popolazione caucasica è
acetilatore lento ossia ha ridotta attività di questo enzima ed è quindi
a rischio elevato, di circa il 40%, di sviluppare il tumore della
vescica (Vineis et al., 2001).
Più incerto è il ruolo della glutatione-S-transferasi M1 (GSTM1),
anch’essa coinvolta nella detossificazione di diversi cancerogeni, anche
se è possibile che individui con un allele non funzionante della GSTM1
abbiano un rischio elevato di carcinoma della vescica (Engel et al.,
2002).
Il tumore della vescica è comunque oggi la neoplasia per la quale sono
meglio comprese e quantificate le interazioni gene-ambiente nel processo
di carcinogenesi e quindi, costituisce un esempio dell’importanza
dell’epidemiologia molecolare e genetica per la quantificazione dei
rischi e la prevenzione.

Tabella 1 Fattori di rischio/protezione per il tumore della vescica

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ANATOMIA PATOLOGICA

2.1 Grading. Classificazione istologica delle neoplasie vescicali
2.2 Storia naturale delle neoplasie papillari uroteliali
2.3 Carcinoma uroteliale in situ (Tis) e displasia
2.4 Carcinomi uroteliali invasivi
2.5 Profondità di invasione
2.6 Caratteristiche dell’invasione
2.7 Varianti di carcinoma uroteliale
2.8 Altre neoplasie epiteliali
2.9 Tumori neuroendocrini
2.10 Neoplasie non epiteliali

I carcinomi papillari uroteliali rappresentano il 90% circa di tutti i carcinomi vescicali.
L’uso del termine carcinoma transizionale viene oggi scoraggiato, perché
non specifico, dal momento che carcinomi transizionali sono anche
alcuni istotipi delle cavità paranasali e dell’ovaio. Viene quindi
preferito il termine di neoplasia uroteliale, il cui sinonimo è
urotelioma. Tuttavia l’acronimo TCC (Transitional Cell Carcinoma) è
ancora largamente utilizzato. D’altra parte, nel lessico clinico anche
il termine carcinoma superficiale va meglio specificato, poiché sottende
quadri assai diversi da un punto di vista prognostico, dal Ta a basso
grado al T1 ad alto grado al carcinoma in situ (Vedi classificazione
TNM, cap 5).

2.1 Grading. Classificazione istologica delle neoplasie vescicali

Il grado di queste neoplasie rappresenta da oltre 30 anni argomento di
dibattito serrato, in ragione della scarsa riproducibilità delle
classificazioni adottate. La non completa adeguatezza delle
classificazioni morfologiche discende dalla natura microscopica
dell’urotelio neoplastico, privo di bruschi salti differenziativi.
Del resto, l’importanza di un grado ben definito non si può
sottovalutare alla luce del suo stretto rapporto con lo stadio, come
documentato dai lavori retrospettivi dell’epoca precedente alla terapia
con BCG, quando alla TUR diagnostica seguiva spesso la cistectomia
(Cheng et al., 2000a).
Il dibattito diagnostico nell’ambito del grado, protrattosi fino ad oggi
nonostante il contributo della biologia molecolare, si incentra
soprattutto sulle neoplasie uroteliali papillari con scarsissime atipie
cito-istologiche. I sostenitori della benignità di tali lesioni hanno
argomentato circa l’identità morfologica di nuove lesioni (cosiddette
recidive) che si sviluppano dopo l’asportazione della prima, mentre i
sostenitori della malignità sottolineano i risultati di quei lavori che
indicano, sia pure in una percentuale scarsa di casi, una progressione
in grado e/o stadio delle cosiddette recidive (Murphy, 1997). In questo
contesto il termine “recidiva” viene in realtà comunemente adoperato in
modo improprio poiché, nella maggior parte dei casi, le neoplasie che si
manifestano durante il follow-up cistoscopico dopo la resezione
endoscopica si manifestano in sedi diverse da quella iniziale e
rappresentano new occurrences anziché recurrences.
Se è indubbio il fatto che tali lesioni papillari sono dotate di scarso
potenziale aggressivo e che vengono con facilità asportate integralmente
dall’urologo, è d’altra parte certo che spesso esse sono per lo meno
guilty by association.
In conclusione, il carattere assai sfumato delle loro atipie suggerisce
l’adozione di un termine che non allarmi troppo il paziente senza
tuttavia trascurare un adeguato follow-up. Il termine adottato dalla
Classificazione WHO 2004 per identificare queste lesioni a bassissimo
grado è neoplasia uroteliale papillare a basso potenziale di malignità.
Nel 2004 è stata ufficializzata la nuova classificazione WHO delle
neoplasie vescicali (Eble et al., 2004) che integra, con modificazioni e
semplificazioni, le precedenti classificazioni e proposte di gradazione
(Bergqvist mod. by Malstrom 1987; ISUP/WHO 1998; WHO 1999). Il suo
avvento rinnova i concetti esposti nella classificazione WHO 1973
(Mostofi et al., 1973), che è tuttavia ancora assai diffusa ed
utilizzata. La classificazione WHO 1973 si basa su criteri morfologici,
non del tutto soddisfacenti e la sua riproducibilità è modesta, laddove
la classificazione WHO 2004 appare più chiara, benché il livello di
riproducibilità sia ancora da verificare.

Papilloma uroteliale
In accordo con la classificazione WHO 2004 e per quanto riportato in
introduzione, le lesioni papillari uroteliali benigne vere (papillomi)
sono assai rare. La diagnosi di papilloma uroteliale andrebbe limitata a
lesioni singole, soprattutto in pazienti giovani e con urotelio
istologicamente normale “montato” su architetture frondose senza fusione
delle papille. In queste lesioni, l’espressione di citocheratina 20 è
limitata al solo strato superficiale (cellule ad ombrello).
Viceversa, il riscontro di un papilloma invertito (anch’esso assai raro e
singolo ed interessante di solito le sedi trigonali/peri-meatali) è
possibile anche in pazienti anziani. Quest’ultimo è composto da
cordoni/isolotti di urotelio normale invaginati all’interno della lamina
propria, senza vera infiltrazione.
E’ evidente come la diagnosi di papilloma e papilloma invertito debbano essere formulate con estrema cautela.

Neoplasia uroteliale papillare a basso potenziale maligno (PUN-LMP, papillary urothelial neoplasm of low malignant potential)
Le pareti posteriori e laterali in prossimità degli sbocchi ureterali
sono le sedi di più frequente insorgenza di una lesione frondosa
piccola, singola o talora multipla. Spesso, la citologia urinaria è
negativa. Istologicamente, papille sottili e non fuse mostrano
scarsissime atipie citologiche. La PUN-LMP assomiglia ai papillomi,
rispetto ai quali mostra un aumento del numero di strati, nuclei
lievemente aumentati e lievissima anisometria nucleare con preservazione
di ordine, polarità e cellule ad ombrello.

Carcinoma uroteliale papillare (non invasivo) a basso grado (LG-PUC, low grade- papillary urothelial carcinoma)
L’apparenza endoscopica e le localizzazioni sono simili alla PUN-LMP.
Istologicamente le fronde papillari, che preservano un’architettura
ordinata, sono spesso fuse e mostrano atipie citoarchitetturali in
termini di lievi perdite di polarità ed anisometrie nucleari. Le mitosi
sono scarse e prevalentemente basali.

Carcinoma uroteliale papillare (non invasivo) ad alto grado (HG-PUC, high grade-papillary urothelial carcinoma)
Lesioni singole o multiple, papillari o nodulari/sessili,che si
esprimono con ematuria macro/microscopica. Istologicamente dominato da
un aspetto di disordine architetturale visibile già a basso
ingrandimento, l’HG-PUC mostra frequente fusione di papille ed una
composizione cellulare caratterizzata da perdite di polarità nucleari,
anisometrie, eterocromatina e/o nucleoli evidenti. Talora sono presenti
campi di vera e propria anaplasia. Le mitosi sono frequenti e la
“scoesione” cellulare è marcata, con grande variabilità nel numero di
strati.
L’HG-PUC può mostrare focolai di infiltrazione, più frequentemente che il LG-PUC.
Citocheratina 20, p53 e p63 hanno un’espressione maggiore che nel LG-PUC e la lesione è spesso aneuploide.

Nota : la classificazione WHO 2004 contrappone i carcinomi
papillari non invasivi ai carcinomi infiltranti, in virtù della maggiore
instabilità genetica delle forme invasive. In realtà, i carcinomi
uroteliali papillari ad alto grado e talora anche i carcinomi uroteliali
a basso grado possono avere focolai di infiltrazione, che vanno
ricercati accuratamente dall’anatomo patologo. D’altra parte, i
carcinomi pT1 hanno aspetti papillari di superficie e vestigia papillari
sono presenti spesso anche nei carcinomi pT2-pT4. Pertanto, nella
classificazione il termine non invasivo è stato posto in parentesi. Del
resto, in funzione del grado citologico, le neoplasie non invasive
papillari possono condividere aspetti fenotipici e genetici con le
neoplasie infiltranti (AFIP, 2004).
Nell’approccio diagnostico quotidiano al microscopio, si rivela utile
utilizzare uno schema mentale come il seguente, proposto come ausilio
pratico e allo scopo di incrementare la riproducibilità diagnostica.

2.2 Storia naturale delle neoplasie papillari uroteliali

Mentre la recidiva di un papilloma vero è un evento assai raro, le
PUN-LMP possono recidivare fino al 35% e 47% in talune serie (Eble et
al., 2004). Tuttavia, c’è un buon accordo tra gli Autori sul fatto che, a
differenza dei LG-PUC, le recidive dei PUN-LMP non siano associate a
progressione in grado o stadio (Holmang et al., 2001). Pertanto, la
prognosi delle PUN-LMP è eccellente. Diversa è l’attesa di fronte ad una
diagnosi di LG-PUC. Infatti, i carcinomi a basso grado recidivano in
più della metà dei casi e queste recidive possono associarsi a
progressione in stadio e/o grado, portando in una minoranza di casi
(< del 5%) a morte per malattia (Eble et al., 2004). Purtroppo,
diverso è il caso dei HGPUC, responsabili della gran parte della
mortalità cancro-specifica del carcinoma della vescica.

Nota : Ogni classificazione nasce in un certa epoca e non ha
“date di scadenza”. A dispetto dell’avvento di una classificazione che
ha accolto, modificandole, quelle precedenti, taluni Servizi di Anatomia
Patologica e di urologia reputano tuttora soddisfacente l’adozione
esclusiva della classificazione “storica” del 1973 o, più semplicemente,
temono che il nuovo “linguaggio” possa ingenerare equivoci nella
comunicazione tra specialisti.
Pertanto, molte istituzioni hanno adottato la prassi di utilizzare
entrambe le classificazioni (WHO 1973; 2004), allo scopo di facilitare
la transizione tra i 2 sistemi. Tale scelta appare ragionevole, purché
si sia consapevoli che non esistono tabelle di conversione tra una
classificazione e l’altra, poiché ciascuna adotta determinati requisiti
morfologici. Pertanto non bisogna operare improprie traduzioni
semantiche, ma considerare come illustrato dallo schema sottostante le
possibili corrispondenze (Bostwick et al., 2002).

2.3 Carcinoma uroteliale in situ (Tis) e displasia

La displasia uroteliale rappresenta una lesione piana dell’urotelio;
quando essa è secondaria, cioè associata/preceduta da neoplasie
papillari uroteliali (TCC), comporta un maggior rischio di progressione
di quest’ultime. Meno noto è il comportamento della displasia primaria e
cioè displasia de novo, non associata a TCC, anche se è documentata la
possibilità di evoluzione in carcinoma in situ (Tis) e in carcinomi
invasivi in pazienti non trattati (Cheng et al., 1999a).
Istologicamente la displasia uroteliale piana è caratterizzata da
ipercromasia, affollamento nucleare, anisonucleosi con nuclei fino a 2-3
volte le dimensioni di un linfocita in assenza di flogosi intensa,
coesione istologica mantenuta, perdita parziale di cellule ad ombrello e
frequente espressione di citocheratina 20. L’applicazione di un grado
alla displasia uroteliale è oggi scoraggiato, perché dotato di scarsa
riproducibilità (Eble et al., 2004).
Non sempre agevole è la distinzione tra displasia e “atipia di incerto
significato”, entità riportata in tutte le più recenti classificazioni.
Quest’ultima rappresenta in realtà una semplice categoria descrittiva
per casi in cui l’atipia, pur essendo sproporzionata rispetto alla
flogosi presente, non offre ancora tutti i criteri citoarchitetturali
della displasia.
Il carcinoma uroteliale in situ (Tis) rappresenta una forma piana di
neoplasia uroteliale, non invasiva, ma già integralmente trasformata in
senso maligno. L’evoluzione probabile del Tis è il carcinoma uroteliale
infiltrante T1 e T2-T4 e sue varianti istologiche qui di seguito
elencate, mentre possibile precursore del Tis è la displasia piana. Il
Tis e la displasia si possono ovviamente associare anche a varianti di
carcinomi uroteliali invasivi, quali i carcinomi uroteliali con
metaplasia adenocarcinomatosa o squamosa, i carcinomi linfoepiteliali, i
micropapillari invasivi, i carcinomi uroteliali con cellule
osteoclastiche, plasmocitoidi, producenti βHCG o con componente a
piccole cellule. Viceversa, i carcinomi squamosi puri e gli
adenocarcinomi puri possono essere preceduti rispettivamente da
metaplasie squamose o ghiandolari e gli adenocarcinomi da adenomi
villosi o residui uracali.
L’identificazione di Tis/displasia avviene solitamente mediante biopsie
“a freddo” eseguite random su aree di vescica normale/eritematosa di
pazienti portatori di neoplasie papillari sottoposte a TURV.
Il Tis, la cui diagnosi è dotata di un livello di riproducibilità
interosservatore assai superiore alla displasia, è anch’esso (oltre il
90% dei casi) associato a TCC invasivo e non invasivo di cui è un
marcatore
di progressione ed è per lo più multifocale. Il Tis primario (non
associato a TCC) è raro, di solito insorge in pazienti aventi età
superiore a 50 anni ed è clinicamente espresso da disuria, piuria
sterile e nicturia e talora urge-incontinence (nel 25% dei casi è
tuttavia asintomatico).
Istologicamente, il Tis è caratterizzato da una lesione piana composta
da nuclei di solito 4-5 volte più grandi di un linfocita, sostituenti
integralmente o parzialmente l’urotelio normale (Milord et al., 2001).
E’ importante essere in possesso di un’anamnesi attenta del paziente al
momento della diagnosi di lesioni vescicali di questo tipo, poiché la
radioterapia od alcuni chemioterapici possono indurre atipie reattive
sull’urotelio, che simulano da vicino il Tis. Esistono talune varianti
morfologiche del Tis (grandi cellule, piccole cellule, pemphigous like,
pagetoide, disepitelizzante o clinging) (Lopez-Beltran et al., 2001a),
ma
non è importante farne menzione in diagnosi, dal momento che ad oggi non
vi sono prove che tali varianti comportino correlazioni cliniche
specifiche. Tuttavia, è importante esserne avvertiti, soprattutto per le
possibili insidie che varianti a cellule di piccola taglia possono
offrire per la citologia urinaria. Recentemente è stata descritta
l’entità adenocarcinoma in situ (Chan et al., 2001), che si associa per
lo più a carcinomi infiltranti di tipo uroteliale e che sembra pertanto
soprattutto un fenomeno differenziativo legato alla plasticità
dell’urotelio.
La letteratura presenta Ki-67, p53 e citocheratina 20 come possibili
marcatori “oggettivi” di displasia/Tis, di ausilio diagnostico. In
effetti questi marcatori sono significativamente espressi nella
trasformazione
neoplastica, anche se l’espressione elevata di citocheratina 20 in
displasia/Tis riguarda il 70% circa dei casi (Mallofré et al., 2003). La
presenza di un Tis vescicale comporta, rispetto ad altri carcinomi
uroteliali, anche di tipo invasivo, un rischio triplicato di simultanea o
successiva comparsa di Tis nelle vie urinarie superiori, mentre in
uretra il rischio appare aumentato fino a 7 volte (Witjes et al., 2003).
La compresenza di Tis in vescica, ureteri, pelvi renale, uretra, come
le segnalazioni di Tis in diverticoli e neovesciche intestinali,
chiamano in causa fenomeni di seeding (cioè disseminazione ed impianto
di cellule neoplastiche) e multifocalità vera.
I criteri di definizione della microinfiltrazione del Tis sono divenuti
vieppiù restrittivi nel corso degli anni, essendo passati da una soglia
di 2-5 mm, mutuata dal carcinoma della cervice uterina, a 2 mm dalla
membrana basale ed infine ad una soglia numerica di 20 cellule al di
sotto della membrana basale (Lopez-Beltran et al., 2001a). In realtà, le
correlazioni cliniche per tali valori morfologici scarseggiano, benché
appaia ragionevole che nel range 0-1,5 mm accadano eventi clinicamente
rilevanti (Lopez-Beltran et al., 2003).
Parte degli studi sulla prognosi del Tis appare condizionata dal fatto
che le casistiche includono pazienti portatori anche di precedenti
neoplasie papillari. In termini generali, limitatamente al Tis puro si
può asserire che quando il Tis è la malattia d’esordio ed è unifocale,
la prognosi appare generalmente favorevole. Viceversa il Tis
multifocale, che non risponda alla terapia topica o sia esteso ai dotti
prostatici ha un comportamento aggressivo (AFIP 2004).
Dagli ultimi studi apparsi in letteratura le alterazioni di p53/p21
sembrano svolgere un ruolo prognostico, predittivo di recidiva e
progressione (Shariat et al., 2004) anche se i risultati fino ad ora
ottenuti sono ancora controversi e non definitivi e sono quindi
necessari opportuni studi di conferma (vedi capitolo 3).

Modello ipotetico di sviluppo e progressione del carcinoma vescicale ideato sulla base delle evidenze biomolecolari più recenti
(Lopez-Beltran e Montironi, 2004).
Nota: CIS =Tis

2.4 Carcinomi uroteliali invasivi

Come anticipato, nonostante la separazione apparentemente netta
introdotta dalla classificazione WHO 2004 tra lesioni “invasive” e “non
invasive”, è indiscutibile che una certa quota di lesioni papillari,
solitamente ad alto grado, attraverso l’acquisizione di instabilità e di
nuove alterazioni genetiche possa divenire invasiva. Queste lesioni
saranno graduate sulla base delle indicazioni prima fornite per tutte le
lesioni papillari, ma richiederanno particolare attenzione nella
valutazione delle caratteristiche e della profondità di invasione.
In particolare, in questi casi di lesioni papillari “con invasione”, il
problema riguarderà principalmente l’invasione del connettivo
sottoepiteliale.
Diversamente dai carcinomi papillari Ta o T1, nel caso di carcinomi
uroteliali manifestamente invasivi (infiltranti la tonaca muscolare o
detrusore) la rilevanza clinica del grado si ridimensiona a favore di
quella dello stadio riducendosi alle sole categorie a basso e ad alto
grado, in funzione dell’anaplasia nucleare e delle anormalità
architetturali (Epstein et al., 1998). Il patologo dovrà dunque
concentrare la propria attenzione sulla valutazione della profondità e
delle caratteristiche dell’invasione e dovrà porre molta cura
nell’identificare possibili varianti, alcune delle quali correlate con
importanti conseguenze cliniche, terapeutiche e prognostiche.

2.5 Profondità di invasione

Invasione dello stroma sottoepiteliale (T1)
Il chorion presenta nella parete vescicale caratteristiche peculiari
rispetto ad altri visceri cavi come per esempio l’intestino. In
particolare, la muscolaris mucosae, la cui esistenza nell’uomo è stata
messa in dubbio sino agli inizi degli anni ‘80 (Dixon et al., 1983)
nella vescica avrebbe principalmente la funzione di facilitare lo
scorrimento della mucosa durante la replezione e lo svuotamento della
vescica e per questo essa ha decorso discontinuo, presenta spessore
assai irregolare e manca completamente in alcuni tratti di parete, con
marcate differenze tra singoli individui.
Questa peculiare disposizione della muscolaris mucosae fa sì che,
diversamente da quanto avviene per altri organi, sia talora difficile
una sicura distinzione tra tonaca propria e connettivo sottoepiteliale.
Tuttavia, lo spessore del connettivo sottoepiteliale è molto ampio e
l’infiltrazione neoplastica in questa tonaca può corrispondere a
situazioni assai eterogenee, dalla microinvasione di poche cellule oltre
il profilo basale o nel solo asse papillare sino ad invasioni estese e
profonde che talora potrebbero avere già raggiunto il detrusore senza
che ve ne sia, sul preparato, prova certa.
Quindi, una diagnosi accurata della profondità di invasione è essenziale
anche perché lesioni, soprattutto papillari, di stadio T1 sono spesso
responsive a terapia endovescicale con BGC. Mentre si è già detto dei
criteri e della definizione di invasione per il carcinoma in situ, nelle
lesioni papillari si dovrà porre particolare attenzione a non
considerare invasioni sezioni tangenziali sulla base di strutture
papillari, aspetti di crescita endofitica come nelle lesioni invertite e
“trasporti” non rari in preparati istologici di lesioni alquanto
friabili e, al contrario, a non sottostimare piccoli aggregati o cellule
isolate spesso difficili da osservare. La difficoltà è accresciuta
dalle caratteristiche proprie dei campioni da resezione endoscopica (i
più frequenti per questi tumori), per i quali un corretto orientamento è
arduo da ottenere.
Tuttavia, ignorando grossi nidi cellulari ben delimitati (si tratta
quasi sempre di basi papillari in sezione tangenziale), si potrà porre
attenzione a piccoli nidi non o mal delimitati, ad irregolarità del
contorno alla base di papille con “sgocciolamento” di cellule oltre
un’interruzione del profilo basale. Una colorazione immunoistochimica
con anticorpi per un pool di citocheratine potrà svelare elementi
dispersi o piccoli gruppi morfologicamente incerti nel chorion e sarà
d’aiuto in casi con marcato offuscamento flogistico. Per l’invasione
degli assi papillari valgono le stesse regole, ma con difficoltà
maggiori nelle lesioni molto ramificate, dove è più facile osservare
basi papillari sezionate tangenzialmente e simulanti vera invasione
(Algaba et al., 1996).
Criterio empirico quanto efficace suggerisce di dubitare, sino a prova
indiscutibile, di invasione da parte di lesione a basso grado e cercare a
lungo, anche con sezioni multiple, l’invasione da parte di lesione di
alto grado a prima vista non invasiva.
Il tentativo di sottoclassificare lo stadio T1 in due sottogruppi ha
impegnato molti autori (Younes et al., 1990), che hanno utilizzato
differenti landmarks anatomici con differenti risultati. Una
suddivisione sulla base del raggiungimento o meno della muscolaris
mucosae ha fornito i risultati migliori ed è probabilmente la più
precisa delle valutazioni di profondità (nel chorion), ma è valutabile
solo in una percentuale di casi tra il 25-60%, secondo i diversi autori.
Più facilmente realizzabile, ma meno preciso, il metodo che utilizza
come limite, oltre alla muscolaris mucosae, la sede di vasi sanguiferi a
parete spessa, ben evidenti che occupano un livello all’incirca
corrispondente a quello della muscolaris mucosae. Altri autori (Cheng et
al., 1999b) hanno valutato la profondità d’invasione in mm (inferiore o
superiore 1,5 mm).
Molti di questi metodi hanno mostrato una correlazione con la prognosi
in termini di sopravvivenza libera da malattia o globale, quindi
un’indicazione della profondità di invasione nello stroma
sottoepiteliale dovrebbe essere fornita dal patologo nel suo referto
(Lopez-Beltran et al., 2003). La presenza nel campione di fasci
muscolari indenni sicuramente pertinenti al detrusore dovrebbe essere
segnalata.
Per le valutazioni di stadio (quale che sia) è raccomandabile l’utilizzo
della categoria T nel caso di giudizio basato su biopsie o campioni
parziali e della categoria pT nel caso di giudizio formulato mediante
esane di pezzi chirurgici.

Invasione del detrusore vescicale (T2)
Se il prelievo è adeguato, la diagnosi raramente comporta difficoltà
particolari anche in campioni da TURB. Situazioni rischiose possono
incontrarsi quando fasci della muscolaris mucosae hanno spessore
rilevante, specie in un contesto molto offuscato da invasione
neoplastica e/o da flogosi e in casi di intensa reazione desmosplastica
all’invasione, quando la tonaca muscolare può essere distinta con
difficoltà da tale stroma reattivo. In questo caso ci si potrà aiutare
con la presenza di quei vasi sanguiferi a parete spessa già citati ed
eventualmente con colorazioni immunoistochimiche per pool di anticorpi
anti-citocheratine ed anticorpi anti-actina.
Questa diagnosi deve essere però valutata con attenzione: in molte
istituzioni italiane ed estere è a questo punto che viene deciso
l’abbandono dell’atteggiamento conservativo a favore della chirurgia
radicale.
La distinzione tra muscolare superficiale e profonda viene usualmente
riservata alla valutazione del pezzo operatorio di cistectomia radicale,
mentre su campioni da TURB ci si limiterà ad indicare lo stadio come
non inferiore a T2.
Particolare attenzione da parte sia dell’urologo che del patologo sarà
posta nella valutazione dell’invasione muscolare nel diverticolo
vescicale. Com’è noto, il fondo del diverticolo è per definizione privo
di tonaca muscolare, che invece è solitamente ipertrofica nel colletto
diverticolare: per questo, l’urologo dovrà inviare separatamente i
prelievi dal colletto e dal fondo del diverticolo ed il patologo dovrà
dare risposte chiaramente separate, con attenta valutazione di entrambi i
campioni. Infatti, mentre un’invasione anche nella muscolare del
colletto diverticolare può talora essere trattabile con chirurgia
parziale, (Golijanin et al., 2003) il superamento dello stroma
sottoepiteliale nel fondo diverticolare corrisponde già ad una
estensione extra-vescicale e potrebbe già richiedere una chirurgia
demolitiva.

Invasione del connettivo adiposo perivescicale (T3)
Questo giudizio è limitato alla valutazione di cistectomia radicale o
parziale ed il problema non dovrebbe porsi nella valutazione di campioni
da resezione trans-uretrale. Talora, tuttavia, isole di sostituzione
adiposa possono essere presenti in strati superficiali: equivocarne la
collocazione produrrebbe una grave sovra-stadiazione della malattia, con
conseguente ricorso ad un intervento gravemente invalidante con grande e
inopportuno anticipo rispetto alla reale necessità.
Per altro, la distinzione tra stadio T3a e T3b richiede l’esame
macroscopico dell’organo, non eseguibile se non dopo l’exeresi
chirurgica.

Invasione di organi vicini e della piccola pelvi (T4)
Se lo stadio pT3 è riscontro esclusivamente post-chirurgico, lo stadio
T4 (in particolare T4a) può essere occasionalmente posto con l’esame di
campioni bioptici. Ci si riferisce, con rare eccezioni, ad invasione di
parenchima prostatico e ciò avviene quando una lesione del collo
vescicale venga resecata unitamente a frammenti prostatici o quando si
scopra un’invasione prostatica da lesione vescicale nota o misconosciuta
in campioni da TURP o ago-biopsia prostatica.
Se non vi è notizia preliminare di una neoplasia vescicale e dopo
opportune verifiche cliniche-endoscopiche, si consideri che carcinomi
uroteliali possono insorgere, sia pur di rado, anche nella prostata,
specie nell’uretra prostatica. In tutti casi il patologo dovrà valutare
se l’invasione sia limitata ai dotti (secondo molti autori, lo stadio
rimane quello della lesione primitiva vescicale) o sia estesa
effettivamente allo stroma prostatico (stadio T4a).
Diagnosi differenziale andrà posta soprattutto con carcinomi prostatici
scarsamente differenziati o con necrosi. L’utilizzo di pochi marcatori
(PSA, PSAP, MMWCk, CK20, CD141) è di solito sufficiente. Almeno
nell’esperienza personale, tuttavia, deve essere ricordata una
situazione di grande difficoltà relativamente a quei carcinomi vescicali
(uroteliali) insorti dopo radio-terapia per un cancro prostatico: in
questo caso, infatti, se si tratta di lesioni poco differenziate, come
spesso accade i marcatori prostatici possono essere espressi in modo
debole ed incostante tanto da rendere la diagnosi differenziale assai
ardua, anche perché la morfologia solitamente distintiva per le
differenti atipie (Bostwick et al., 1997) qui può mostrare importanti
modificazioni indotte dalla terapia.

2.6 Caratteristiche dell’invasione

Sulle caratteristiche dell’invasione non esiste una letteratura copiosa
ed in particolare non esistono studi che ne documentino, su casistica
adeguatamente ampia, il reale significato prognostico delle
caratteristiche (Kruger et al., 2004) della invasione e della risposta
stromale (Jones et al., 1997) all’invasione stessa. Anche se allo stato
attuale pare trattarsi di fattore non indipendente, è interessante
conoscere le diverse possibilità soprattutto a fini diagnostici, poiché
alcune modalità sono di più difficile riconoscimento rispetto ad altre.
Vengono usualmente distinte (Jiemenez et al., 2000) le seguenti
modalità:
– a cellule singole
– a piccoli nidi irregolari
– tentacolare
– con aumento di grado nella componente invasiva
– pushing (modalità di invasione di tipo espansivo, più frequente nelle
alte vie)
La presenza di angio-invasione (Leissner et al., 2003) invece,
sicuramente significativa in senso prognostico, deve essere distinta con
attenzione, eventualmente anche con una colorazione immunoistochimica
per l’endotelio, da retrazioni artefattuali (Epstein et al., 1998) che
spesso simulano angio-invasione. Infine, vedremo successivamente come
alcune varianti presentino modalità di invasione particolari; in questo
caso, la modalità di infiltrazione è utile all’identificazione della
variante.
Invece, maggiore importanza clinica pare avere la risposta stromale
(Algaba et al., 1996; Jiemenez et al., 2000) all’invasione, che può
essere:
– assente
– desmoplastica o fibrotica
– infiammatoria
– con degenerazione mixoide dello stroma
– con reazione pseudo-sarcomatoide dello stroma
– con metaplasia cartilagenea e/o ossea
Anche in questo caso, studi controllati sul reale significato
prognostico sono rari, ma viene genericamente assegnato un significato
favorevole alle presentazioni con reazioni desmoplastica-fibrotica ed
infiammatoria, poiché potrebbero esprimere capacità reattive
dell’organismo contro il tumore. Contrastanti i dati sul significato
della degenerazione mixoide dello stroma (Jiemenez et al., 2000).

2.7 Varianti di carcinoma uroteliale

Se da un lato la classificazione WHO 2004 ha in parte ridotto
l’importanza della valutazione del grado nei carcinomi uroteliali
infiltranti, d’altra parte ha invece enfatizzato la necessità di
riconoscere correttamente alcune varianti talora associate con
significative differenze nella prognosi e nella terapia. Ne riportiamo
l’elenco, conservando a grandi linee lo schema proposto dal blue-book
WHO 2004.

Carcinoma uroteliale con differenziazione squamosa
Riguarda circa 1/5 dei carcinomi uroteliali insorti in vescica ed oltre
1/3 dei carcinomi delle alte vie e la sua frequenza aumenta di concerto
con grado e stadio. Questa categoria sarà assegnata a lesioni con
qualsiasi estensione di differenziazione squamosa in presenza di una,
sia pur minoritaria, componente uroteliale, che talora può essere
limitata al solo carcinoma in situ. Il significato clinico di questa
entità, anche se non completamente definito, sembra peggiorativo e molti
autori hanno correlato questo istotipo ad una scarsa
radio-chemiosensibilità. La diagnosi di carcinoma squamoso dovrebbe
essere limitata ai tumori “puri”, mentre una stima della percentuale
delle due componenti dovrebbe essere indicata nel referto.

Carcinoma uroteliale con differenziazione ghiandolare
È meno comune rispetto alla differenziazione squamosa (6%) e la sua
identificazione richiede la presenza, in un tumore uroteliale, di campi
di differenziazione ghiandolare con aspetti tubulari, mucinosi, enterici
e/o ad anello con castone. La diagnosi differenziale deve soprattutto
escludere da questa categoria frequenti aspetti pseudoghiandolari dovuti
a necrosi o ad artefatti; la sola presenza di mucine, osservabile
talora in tipici carcinomi uroteliali, non comporta di per sé la
classificazione della lesione in questa categoria. Analogamente alla
variante precedente, solo tumori “puri” prenderanno il nome di
“adenocarcinoma”. La percentuale di componente ghiandolare andrebbe
indicata nel referto. Il significato
clinico è sconosciuto.

Carcinoma uroteliale “Nested Type”
E’ raro (Eble et al., 1997), a netta prevalenza maschile ed altamente
aggressivo, tanto da risultare fatale nel 70% dei pazienti, ad onta di
un’apparenza citologica assai blanda; per questo motivo può richiedere,
in biopsie superficiali, una diagnosi differenziale con situazioni
benigne/iperplastiche come la prominenza di nidi di von Brunn, il
papilloma invertito e l’adenoma nefrogenico. Le atipie virtualmente
assenti in superficie diventano spesso più prominenti nei campi
profondi. Tumore che può mimare la variante nested è il paraganglioma,
ma la diagnosi differenziale è facilitata dalla struttura vascolare del
paraganglioma (rara/assente nei nested) ed eventualmente dalla
immunoistochimica.
La diagnosi di questa variante è clinicamente molto rilevante ed impone usualmente la cistectomia radicale.

Carcinoma uroteliale variante microcistica
Rara, caratterizzata da spazi cistici rotondo-ovalari di taglia
variabile, da microscopica sino a 1-2 mm, spesso a contenuto necrotico
od eosinofilo amorfo.
Il significato clinico è sconosciuto, ma la lesione deve essere nota
onde poterla differenziare da lesioni benigne (adenoma nefrogenico e
cistite cistica) e da carcinoma uroteliali con aspetti
pseudo-ghiandolari, dalle varianti nested, dai veri adenocarcinomi.

Carcinoma uroteliale variante micropapillare
E’ una varietà aggressiva, rara, prevalente nel maschio simile al
carcinoma sieroso-papillare dell’ovaia ed al carcinoma micro-papillare
invasivo della mammella; spesso è associata a campi di carcinoma
uroteliale classico.
A piccolo ingrandimento può simulare un tumore a basso grado, ciò
soprattutto a causa di citoplasmi relativamente ampli eosinofili o
chiari, ma i nuclei hanno per lo più caratteri di alto grado con
nucleolo evidente. La diagnosi avviene di solito in stadio avanzato,
talora con malattia già metastatica e, per quanto la neoplasia sembri
limitata (specie in biopsia o TURB di piccole dimensioni) allo stroma
sottoepiteliale, è opportuno richiedere una seconda biopsia della base
di resezione per escludere una possibile invasione del detrusore. Nel
sesso femminile, la diagnosi di carcinoma uroteliale micropapillare
richiede una contestuale esclusione di neoplasia ovarica; per la
diagnosi differenziale ci si può basare sulla positività di EMA
(antigene epiteliale di membrana MUC-1, responsabile delle
caratteristiche fissurazioni cellula-stroma mimanti fenomeni di
angio-invasione), CK20, CK7, Leu-M1, CEA.

Carcinoma uroteliale variante “Lymphoepithelioma like”
E’ infrequente, ma deve essere riconosciuto perché questa variante può
avere buona prognosi anche per una buona chemio-sensibilità della forma
pura; la morfologia non differisce sostanzialmente dal carcinoma
linfoepiteliale di altre sedi; in vescica interessa solitamente la
cupola o il trigono e può presentarsi puro o associato a campi di
carcinoma uroteliale classico o di carcinoma squamoso. Esprime varie
citocheratine, ma solo di rado CK20 ed i casi sinora descritti risultano
negativi per EBV (Lopez-Beltràn et al., 2001b).

Carcinoma uroteliale variante sarcomatoide
Nella classificazione WHO 2004, la variante sarcomatoide riunisce le
precedenti definizioni di carcinoma sarcomatoide e di carcino-sarcoma,
con o senza elementi eterologhi e si basa su recenti acquisizioni
molecolari che paiono indicare una medesima origine monoclonale sia per
la componente epiteliale che per quella mesenchimale. Appare ragionevole
comprendere in questa categoria anche il carcinoma uroteliale a cellule
fusate precedentemente descritto (Wick et al., 1988) come già si
proponeva nell’Atlante delle Forze Armate Americane nel 1994 (Murphy et
al., 1994).
Gli elementi eterologhi di più comune riscontro sono di tipo osteo- e
condrosarcomatoso e via via meno frequentemente, rabdo- e
leiomiosarcomatoso, lipo- ed angio-sarcomatoso; alcuni casi possono
presentare componenti eterologhe di vari tipi ed un piccolo gruppo può
avere rilevante stroma mixoide.
La diagnosi differenziale comprende ovviamente tutti i sarcomi citati, i
carcinomi uroteliali con metaplasia (vera) osteo-cartilaginea o con
reazione (pseudo)sarcomatoide dello stroma (Jones et al., 1997), i
tumori
maligni misti Mülleriani.
Il carcinoma sarcomatoide deve essere riconosciuto e diagnosticato
correttamente soprattutto per la cattiva prognosi cui si associa
(mediana di sopravvivenza pari a 17 mesi) anche correlata al frequente
esordio già in fase metastatica. Le componenti eterologhe presenti
dovrebbero essere citate nel referto.

Variante con cellule giganti e con differenziazione trofoblastica
Comprende grandi cellule con frequenti mostruosità nucleari (cui un
tempo taluni assegnavano il grado 4) e talora con aspetti sinciziali; la
varietà con cellule giganti dovrebbe essere considerata separata dalla
rarissima presentazione con cellule osteoclastiche. La positività per
β-HCG degli elementi giganti e sinciziali identifica la forma con
differenziazione trofoblastica.

Variante a cellule chiare
Viene ricordata principalmente per la ovvia necessità di diagnosi
differenziale con neoplasie a cellule chiare di altre origini, in
particolare renali. I citoplasmi sono chiari per ricchezza in glicogeno;
questo aspetto può essere osservato sia in lesioni papillari, sia in
carcinomi in situ, sia, infine, in carcinomi infiltranti di alto grado.

Variante a cellule lipidiche
Forma assai rara, è caratterizzata da citoplasmi ricchi di lipidi che
simulano carcinomi a cellule ad anello con castone o liposarcomi.

Variante “lymphoma-like” e plasmocitoide
Variante molto rara e per questo di morfologia insidiosa specie in
piccole biopsie; se sospettata all’esame morfologico può essere
facilmente confermata dall’analisi immunoistochimica.

Varianti indifferenziate
Comprendono carcinomi non altrimenti classificabili, mentre “carcinomi a
piccole cellule” talora con differenziazione neuroendocrina e le già
citate forme a cellule giganti e lymphoepithelioma-like sono considerate
oggi varianti a sé stanti.

2.8 Altre neoplasie epiteliali

Il carcinoma squamoso ed adenocarcinoma devono essere ricordati
separatamente. Per entrambi è richiesta la presentazione in forma pura,
poiché le forme associate a carcinoma uroteliale sono comprese tra le
varianti già descritte.

Carcinoma squamoso
E’ frequente nelle aree di diffusione endemica della bilharziosi, ma
raro nei paesi occidentali dove è spesso associato ad infiammazioni
croniche, decubito di calcoli, radioterapia pelvica soprattutto per
carcinomi della prostata o dell’utero. Viene di solito graduato in tre
gradi, come il carcinoma squamoso di altre sedi (Faysal, 1981) e
stadiato con le stesse regole valide per il carcinoma uroteliale. La
forma verrucosa è tenuta separata per la possibile associazione con
infezione da HPV (Human Papilloma Virus) e la migliore prognosi.

Adenocarcinoma
La primitività vescicale può essere affermata solo dopo esclusione,
anche clinica, dei più comuni adenocarcinoma del colon, dell’endometrio o
della prostata. La distinzione dal carcinoma del grosso intestino può
essere ardua dal punto di vista anatomo-patologico anche se
l’immunoistochimica (CK7, CK20, CD141, beta-catenina) può talora essere
d’aiuto. Può presentarsi in diversi istotipi, alcuni assai rari, detti:
NOS, enterico, mucinoso, a cellule ad anello con castone, a cellule
chiare, epatoide, misto. Ha prognosi usualmente peggiore delle lesioni
uroteliali, anche per il frequente esordio in fase avanzata. La cistite
cistica, come tale, non è considerata un precursore diretto
dell’adenocarcinoma. (Corica et al., 1997).
Devono essere considerati separatamente i carcinomi uracali ed i carcinomi Mulleriani.

Adenocarcinoma uracale
Può presentarsi con uno qualsiasi degli istotipi sopra elencati con una
prevalenza di casi “mucinosi”. Per la diagnosi è richiesta l’insorgenza
nella cupola (ma resti uracali sono stati descritti anche in altre
sedi), una netta demarcazione tra tumore ed epitelio di superficie e
l’esclusione di adenocarcinoma di altra sede vescicale o extra-vescicale
(criteri di Johnson). Alcuni ritengono anche necessaria l’assenza di
cistite cistica e la presenza di resti uracali (criteri di
Wheeler-Hill). Alla stadiazione del carcinoma uracale non si presta
l’applicazione del TNM/UICC poiché questa neoplasia insorge spesso in
sede intra-parietale. È stato quindi proposto un differente staging
(Sheldon et al., 1984):
I – confinato a mucosa uracale
II – invasivo ma confinato all’uraco
III – estensione locale (A muscolatura vescicale, B parete addominale, C peritoneo, D altri visceri)
IV – metastasi (A linfonodi regionali, B altre sedi)

Adenocarcinoma a cellule chiare (Mulleriano)
Usualmente colpisce le donne di età compresa tra 20 e 80 anni, ha
presentazione macroscopica aspecifica e caratteristica struttura
microscopica tubulo-cistica o papillare o diffusa e può essere associato
con campi di carcinoma uroteliale o più di rado con adenocarcinoma NOS.
Talora si osservano resti Mulleriani. La diagnosi differenziale si pone
con carcinomi renali, utero-vaginali e con l’adenoma nefrogenico e, nel
maschio, anche con l’adenocarcinoma prostatico. La positività
immunoistochimica per CK7, CK20, CEA, CA-125, Leu-M1 e la negatività per
PSA e recettori per estrogeni e progesterone sono d’aiuto nella
diagnosi differenziale. La stadiazione è analoga a quella del
carcinoma uroteliale. Insufficienti i dati sulla prognosi di queste
lesioni, che tuttavia paiono relativamente poco aggressive.

Adenoma villoso
È raro considerarsi come condizione di rischio o precursore
dell’adenocarcinoma vescicale. L’adenoma villoso è stato descritto per
lo più in maschi di ogni età (30-93), più spesso anziani sia in sedi
vescicali propriamente dette (cupola e trigono), sia, spesso, in resti
uracali (Mazzucchelli et al., 2003), sia in uretra maschile o femminile
(Assor 1978; Algaba et al., 1996; Tamboli et al., 2000). Nonostante sia
stata spesso descritta una associazione con cistite cistica-ghiandolare
con o senza metaplasia intestinale, è tuttora controverso se queste
lesioni ne siano effettivamente precursori (Corica et al., 1997).
Più sicura e meglio documentata è invece la correlazione tra adenoma
villoso ed adenocarcinoma vescicale (Cheng et al., 1999c; Seibel et al.,
2002). La prognosi è eccellente nei paziente con adenoma villoso
isolato e, se le dimensioni della lesione consentono la radicalità,
anche la TURB è curativa.

Papilloma di epitelio pavimentoso
La metaplasia squamosa è frequente in vescica come reazione riparativa a
stimoli flogistici diversi; nel trigono femminile la sua frequenza è
tale da essere considerata ormai para-fisiologica; sull’epitelio
pavimentoso metaplastico tuttavia possono insorgere lesioni tipiche
dell’epitelio pavimentoso di altre sedi compresi quindi papillomi e
carcinomi. Del carcinoma si parlerà più avanti. Il papilloma merita qui
un breve accenno nonostante la sua rarità. Soprattutto dovrebbe essere
distinto dal condiloma acuminato: il papilloma squamoso infatti è una
lesione del tutto benigna, non presenta displasia, occorre in pazienti
solitamente più anziani/e e risulta ovviamente negativo ai test di
ricerca dell’HPV (Cheng et al., 2000b).

2.9 Tumori neuroendocrini

Comprendono il carcinoma neuroendocrino a piccole cellule e il paraganglioma.
Presentandosi talora associato a carcinoma uroteliale in situ, si pensa
che il carcinoma neuroendocrino di piccole cellule possa avere origine
uroteliale ed effettivamente l’associazione con aree di carcinoma
uroteliale classico si osserva nel 50% dei casi. La diagnosi di
carcinoma di piccole cellule, seguendo le indicazioni WHO 2004, si pone
su base morfologica, anche se la differenziazione neuroendocrina non può
essere sempre dimostrata: infatti, cromogranina-A risulta espressa solo
in 1/3 dei casi. Per il cancro vescicale, diversamente da quanto
decritto per la prostata (Berruti et al., 2005) manca ancora una chiara
correlazione tra espressione del fenotipo neuroendocrino e decorso
clinico, tuttavia la prognosi è usualmente infausta e la sopravvivenza a
5 anni non supera il 10%.
Carcinoidi e carcinomi neuroendocrini ben differenziati sono assai rari nella vescica, ma possibili e descritti in letteratura.
Il paraganglioma deriva da elementi gangliari della parete vescicale, è
molto raro e morfologicamente simile al paraganglioma insorto in altre
sedi: analoga è la presentazione clinica, cui si aggiungono episodi di
macroematuria. La morfologia è quella classica del
paraganglioma/feocromocitoma e la malignità certa è definita solo dalla
presenza di metastasi. Sono indici di rischio età giovanile,
ipertensione, la presenza di disturbi minzionali ed aspetti infiltrativi
nella parete vescicale.

2.10 Neoplasie non epiteliali

Esulano dal tema della presente trattazione, ma ne deve essere ricordata
la possibile evenienza anche nella parete vescicale, varie neoplasie
stromali (angio-, leiomio- rabdomio- lipo- e osteosarcoma, e le
rispettive controparti benigne, istiocitoma fibroso benigno e maligno,
tumore fibroso solitario), nevi e melanomi ed infine linfomi soprattutto
MALT-omi (linfomi di tesuto linfatico mucosa-associato).

Appendice
Le modalità di esame anatomo-patologico dei campioni vescicali non
vengono trattate ora, ma l’argomento può essere approfondito con l’aiuto
di due lavori citati in bibliografia (Lopez Beltran et al., 2001a;
2004).

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CARATTERIZZAZIONE BIOLOGICA

E’ noto da tempo che tumori con stadio clinico e caratteristiche
istopatologiche uguali possono avere differente probabilità di
evoluzione e rispondere in maniera diversa a modalità terapeutiche
identiche.
I tumori transizionali della vescica presentano, rispetto ad altre
neoplasie, caratteristiche peculiari che ne favoriscono lo studio dal
punto di vista biologico e soprattutto diagnostico. I tumori, infatti,
vengono a trovarsi in continuo contatto con l’urina, nella quale possono
essere rilasciate notevoli quantità di cellule. In linea teorica
risulta pertanto possibile ottenere materiale biologico senza ricorrere
ad approcci invasivi.

Diagnosi

Un marcatore diagnostico deve riuscire a rilevare la presenza di un tumore e a monitorarla durante la terapia e il follow-up.
Nei tumori superficiali della vescica la caratterizzazione biologica può trovare applicazione in tre diversi scenari:

1) per migliorare l’accuratezza diagnostica nei soggetti in cui si sospetta, per la prima volta, una neoplasia;

2) nello screening dei soggetti a rischio, ad esempio quelli esposti a
noti carcinogeni quali le amine aromatiche, la ciclofosfamide,
l’irradiazione pelvica;

3) nel controllo dei soggetti che hanno già subito un trattamento
endoscopico di tumori transizionali, allo scopo di migliorare
l’accuratezza diagnostica e diminuire la frequenza di esami invasivi e
costosi quali la cistoscopia.

Sino ad oggi, la citologia urinaria ha rappresentato lo standard di
riferimento per tutti gli altri test diagnostici. L’esame citologico
comunque risulta fortemente dipendente dall’esperienza dell’osservatore
e pertanto è difficilmente standardizzabile e fornisce scarse
informazioni nel caso di tumori a basso grado.
L’esame cistoscopico presenta una più elevata specificità, la quale però
non è mai assoluta anche in mani esperte in quanto l’accuratezza
diagnostica dipende da numerosi fattori quali il tempo di osservazione,
la tolleranza del paziente, l’eventuale sanguinamento indotto e la
presenza di alterazioni infiammatorie della mucosa vescicale. La
cistoscopia presenta, inoltre, gli svantaggi di essere un esame
relativamente invasivo, anche nella versione con strumenti flessibili,
costoso e non scevro di complicanze, quali infezioni urinarie (10%
circa) e stenosi uretrali nel maschio.
L’uso della cistoscopia a fluorescenza appare incrementare ulteriormente
l’accuratezza diagnostica, particolarmente per quanto riguarda il
carcinoma in situ.
Nel corso degli ultimi anni sono stati messi a punto numerosi test per
migliorare l’accuratezza diagnostica delle neoplasie vescicali e
l’industria biomedica continua a proporne di nuovi.
Tali test possono essere suddivisi in 2 fondamentali categorie:

1) quelli ad interpretazione rapida, che sono anche di semplice
esecuzione tecnica e che vengono effettuati e valutati dall’operatore
sanitario al momento della visita del paziente, con produzione di un
campione di urina;

2) quelli ad interpretazione differita, che richiedono l’invio in
laboratori specializzati e l’impiego di tecnologie più o meno complesse.

Del primo gruppo fanno parte i test BTA (bladder tumor antigen) stat
(frazione H del complemento), UBC (urinary bladder cancer) rapid
(citocheratine 8-18) e FDP (fibrinogen degradation products), mentre nel
secondo si trovano BTA trak, NMP22 (nuclear matrix protein 22),
telomerasi e FISH (fluorescenza in situ di cromosomi). Non tutti i test
sono attualmente utilizzati nel nostro Paese.
I valori globali di sensibilità e specificità dei vari marcatori urinari
più frequentemente utilizzati nella diagnostica delle neoplasie
vescicali ed i rispettivi intervalli di confidenza al 95% sono riportati
in Tabella 1.

Tabella 1

Le Figure 1 e 2, rielaborate da una recente meta-analisi sull’argomento
(Lotan et al., 2003), rappresentano graficamente la sensibilità e la
specificità dei vari marcatori espressi come mediana ed intervallo di
confidenza al 95%.

Figura 1 Sensibilità dei vari marcatori urinari

Figura 2 Specificità dei vari marcatori urinari

Occorre inoltre tenere presente che condizioni associate, come ad
esempio la presenza di infezione urinaria, pregresso trattamento con
BCG, ematuria, ipertrofia prostatica benigna, possono rendere
inaffidabili le informazioni fornite dai test.
Dall’analisi della tabella e delle figure riportate, appare evidente
come i nuovi test diagnostici superino in sensibilità, ma non in
specificità, la citologia urinaria, particolarmente per tumori di basso
grado e stadio. Per contro, la sensibilità dei vari marcatori urinari
non è sufficientemente alta da sostituire la cistoscopia come standard
diagnostico di riferimento. Effettuando simultaneamente vari test sugli
stessi pazienti, quello che presenta la migliore combinazione di
sensibilità e specificità è la valutazione dell’attività della
telomerasi nelle cellule del sedimento urinario mediante RT-PCR
(Ramakumar et al., 1999). In studi recenti, pilota e confirmatori, è
stata ribadita l’accuratezza diagnostica dell’attività telomerasica in
termini sia di sensibilità (90%) che di specificità (94%) nella
popolazione maschile con età inferiore a 75 anni (Sanchini et al.,
2004). Tale accuratezza è stata osservata anche nei pazienti con
citologia negativa e con tumori a basso grado.
Pertanto, la citologia urinaria resta tuttora fondamentale per la
diagnosi precoce di tumori ad alto grado, mentre il saggio dell’attività
telomerasica migliora la sensibilità diagnostica nelle neoplasie a
basso grado.
Le cellule esfoliate possono essere utilizzate anche per indagini in
citometria a flusso, per valutare il grado di ploidia (più
frequentemente alterato nelle forme ad alto grado) o la presenza di
modificazioni cromosomiche, in citometria per immagini (ICM) o a
scansione laser.
Attualmente i pazienti affetti da neoplasie vescicali superficiali
vengono sottoposti a controlli cistoscopici periodici preceduti da esame
citopatologico delle cellule del sedimento urinario (citologia
urinaria), su tre campioni. Esistono varie opzioni di frequenza delle
cistoscopie in assenza di recidive, generalmente effettuate ad
intervalli trimestrali per il primo anno, semestrali per i seguenti due
anni ed annuali per altri due. Controlli trimestrali più prolungati si
rendono necessari in pazienti con neoplasie di alto grado e nel
carcinoma in situ.

Fattori prognostici e predittivi

I marcatori prognostici e predittivi sono rappresentati dalle variabili
che possono predire l’esito della malattia e indirizzare verso
trattamenti che abbiano maggiori probabilità di successo.
I fattori prognostici di progressione tradizionalmente accettati sia per
i tumori vescicali superficiali che infiltranti sono rappresentati
dallo stadio e dal grado istologico, mentre per quelli superficiali i
fattori predittivi di recidiva consolidati sono la multifocalità, le
dimensioni superiori a 3 cm, il grado ed il tempo di recidiva
(Oosterlinck et al., 2002).
Al di là di queste variabili codificate, il comportamento biologico di
tumori può essere eterogeneo anche nell’ambito dello stesso stadio. Per
questo motivo, le ricerche sono state indirizzate verso una più
approfondita caratterizzazione biomolecolare del tessuto neoplastico,
siero ed urine. L’identificazione del gruppo di pazienti ad alto
rischio, specialmente nelle forme iniziali, consentirebbe di intervenire
più efficacemente in questi e di risparmiare da interventi terapeutici
quelli a basso rischio, garantendo una migliore qualità di vita.
Le caratteristiche richieste ad un marcatore biologico di rilevanza clinica sono:

– una correlazione specifica con la prognosi o con il controllo locale
del tumore, indipendentemente da altri fattori prognostici, biologici,
clinici e patologici convenzionali;

– un’adeguata predittività sulla risposta al trattamento;

– la possibilità di effettuare la determinazione con precisione, in
tempi brevi, senza eccessivi disturbi per il malato e, se possibile, con
basso costo;

– essere relativamente insensibile ad errori di campionamento.

Un’accurata caratterizzazione biologica, con parametri di varia natura,
può fornire elementi da associare a quelli clinico-istopatologici per
definire in modo più personalizzato, cioè legato al singolo tumore, la
sua
aggressività e/o la responsività al trattamento.
Sono state analizzate a tale scopo numerose variabili rappresentative
del processo proliferativo o coinvolte nel processo apoptotico,
oncogeni, geni oncosoppressori, instabilità genomica e cromosomica.

p53
Il gene oncosoppressore p53 codifica per una proteina che si lega al DNA
e partecipa al controllo del ciclo cellulare. Mutazioni di tale gene si
associano a vari tumori, tra cui quello transizionale della vescica. Il
valore prognostico della proteina p53 è stato valutato in numerosi
studi utilizzando sia metodiche immunoistochimiche che molecolari, ma i
risultati sono finora contraddittori. Tale riscontro è in parte
spiegabile con la mancata uniformità delle tecniche impiegate e con la
mancata concordanza tra risultati molecolari ed immunoistochimici
(Zlotta et al., 2000; Kelsey et al., 2004).
Nelle neoplasie infiltranti la proteina p53 appare costituire un fattore
prognostico indipendente di sopravvivenza all’analisi multivariata,
mentre sono tuttora in corso studi di validazione sul ruolo delle
mutazioni di p53 come fattore predittivo di risposta alla terapia.

Instabilità genomica: microsatelliti
I microsatelliti sono delle corte sequenze di DNA genomico non
codificante, stabilmente trasmesse alla progenie, localizzate in loci
specifici e caratterizzate da ripetizione di di-tri-tetra nucleotidi.
Essi vengono comunemente impiegati per l’analisi di perdite alleliche
stabilmente trasmesse e localizzate (perdita della eterozigosi), allo
scopo di identificare probabili geni oncosoppressori o per la
determinazione di instabilità genomica.
L’instabilità dei microsatelliti può essere valutata a fresco, sia su
campioni bioptici di tumore vescicale che su cellule del sedimento
urinario, prendendo come raffronto il DNA dei linfociti dello stesso
individuo. Poiché possono essere studiati innumerevoli loci, si tende a
focalizzare l’attenzione su un gruppo di 15-20 microsatelliti situati
nelle aree del genoma umano più frequentemente coinvolte nella
carcinogenesi vescicale, come il braccio corto del cromosoma 9 (Dal
Canto et al., 2004). L’impiego clinico di questo approccio nel carcinoma
vescicale è stato finora condizionato dal costo relativamente elevato
della procedura e dalla sua limitata diffusione.

Instabilità cromosomica
E’ da tempo noto che il carcinoma vescicale, nelle sue diverse fasi, si
associa precocemente ad alterazioni cromosomiche ed in passato l’analisi
della ploidia mediante citometria di flusso è stata utilizzata
essenzialmente come metodica di ricerca nel campo della tumorigenesi
vescicale.
Recentemente l’introduzione di tecniche di fluorescenza in situ (FISH),
atte ad evidenziare singoli cromosomi o parti di essi, ha permesso di
valutare tali anomalie strutturali e numeriche su cellule del sedimento
urinario od ottenute mediante lavaggio vescicale. Tali metodiche trovano
attualmente principale applicazione nella valutazione periodica di
pazienti affetti da neoplasie superficiali ad alto rischio (Bubendorf et
al., 2001).

Telomerasi
La telomerasi è un enzima ribonucleoproteico che compensa la progressiva
erosione delle estremità dei cromosomi, chiamate telomeri. Nella
maggioranza delle cellule somatiche la telomerasi è repressa ed i
telomeri si accorciano progressivamente ad ogni divisione cellulare,
determinando senescenza. Per contro, la maggioranza dei tumori produce
telomerasi e le neoplasie transizionali della vescica esprimono questo
enzima nel 90% dei casi. La valutazione della telomerasi può essere
effettuata sia sul tessuto neoplastico che sulle cellule esfoliate.
Esistono differenze nella sensibilità e specificità del dosaggio della
telomerasi nelle cellule del sedimento urinario, legate alle varie
metodiche. Attualmente, quella più affidabile appare il dosaggio
dell’RNA della subunità catalitica hTERT mediante PCR real time (Orlando
et al., 2001).

EGFR
Il recettore per il fattore di crescita epidermico (EGFR) è una proteina
transmembrana con attività tirosin-chinasica, evidenziata
frequentemente nei carcinomi della vescica. La sua espressione è
correlata con lo stadio elevato e la scarsa differenziazione del tumore
nei carcinomi superficiali e si è dimostrato un parametro prognostico,
indipendente, di progressione e di ridotta sopravvivenza (Lipponen et
al., 1994; Mellon et al., 1995).
A differenza di EGFR, il recettore di Her2/neu non risulta possedere le
caratteristiche di indicatore prognostico (Mellon et al., 1996).

Indici di proliferazione
Uno dei parametri che ha dato risultati interessanti in molti tumori
solidi umani nell’identificare il rischio di progressione è l’indice di
marcatura con ³H-Timidina (TLI) eseguito su tessuto fresco
prelevato mediante biopsia o resezione transuretrale. Questa metodica
non ha trovato grande diffusione, perché richiede tessuto fresco, tempo e
personale qualificato per l’esecuzione e la lettura dei preparati. Il
risultato rappresenta la frazione di cellule tumorali che al momento
dell’analisi sono nella fase di duplicazione del DNA e quindi appare
direttamente correlato con la velocità di crescita della popolazione di
cellule neoplastiche (Daidone et al., 2001).
Il TLI nei carcinomi papillari della vescica aumenta significativamente passando dalle forme pT_a alle pT₁ e dalle G₁ alle G₃.
Nei tumori non papillari, i valori non mostrano marcate variazioni con
pT e G e risultano simili a quelli dei carcinomi papillari pT₁-pT₂ e G₃.
L’analisi del potere prognostico di TLI, ad un follow-up mediano di 31
mesi, ha evidenziato che il valore del 5,0% è capace di discriminare un
gruppo di pazienti con tumore a bassa attività proliferativa con
probabilità di sopravvivenza libera da malattia (DFS) a 3 anni pari
all’80%, rispetto al 35% nei pazienti con TLI più elevato (p<0,001).
All’analisi multivariata secondo il modello di Cox, il parametro
mantiene la capacità predittiva di recidiva, in presenza di variabili
istopatologiche (pT, G, multifocalità) e cliniche. Nei pazienti con
elevata attività proliferativa il rischio relativo di ripresa di
malattia è oltre 5 volte più elevato nella casistica globale e 8,5 volte
più elevato nel sottogruppo di pazienti con tumore pT_a (Balzi et al., 1992).
Un’ulteriore analisi dei pazienti che dopo resezione transuretrale sono
stati sottoposti a trattamento endovescicale con BCG ha evidenziato che
solo i casi con tumore ad alta proliferazione (> 5,0%) traggono un
reale giovamento dalla terapia, mentre per i pazienti con tumori a bassa
proliferazione la probabilità di sopravvivenza libera da malattia non
si diversifica da quella del gruppo che non ha ricevuto alcun
trattamento (Balzi et al., 1996).
Oltre che come TLI, parametro determinato con metodica standardizzata e
sottoposto ad accurati protocolli di controllo di qualità, l’attività
proliferativa può essere valutata tramite l’anticorpo monoclonale
diretto contro l’antigene nucleare Ki-67, applicando le tecniche
immunoistochimiche (Pfister et al., 1999). Si tratta di una valutazione
semiquantitativa, che può avvalersi anche di strumentazioni
semiautomatiche. In pratica, Autori diversi utilizzano differenti
cut-off della variabile, limitando l’impiego generalizzato del test.
I risultati hanno evidenziato che l’espressione di Ki-67 aumenta
progressivamente all’aumentare dello stadio, del grado ed è correlata
con la probabilità di recidiva, la progressione e la mortalità.
Alcuni Autori hanno valutato l’indice mitotico (MAI) e l’area occupata
dai 10 nuclei più grandi con apparecchi semiautomatici. In analisi
multivariata, l’associazione dei dati morfometrici e proliferativi
risulta predittiva di ripresa e progressione per i pazienti con
carcinoma uroteliale TaT1 (Bol et al., 2002).
Perché un parametro possa essere introdotto nella pratica clinica come
fattore prognostico è necessario sia validato in studi pilota e
confirmatori mono- e multicentrici per garantire il suo significato su
casistiche
numerose e con un accurato follow-up.
A livello metodologico, è indispensabile che siano attivati protocolli
nazionali di Controllo di Qualità, in modo da garantire la
riproducibilità delle determinazioni eseguite dai diversi laboratori
(Silvestrini, 1991; Paradiso et al., 2002).
Questo aspetto risulta essenziale per evitare l’ampia variabilità dei
valori di cut-off utilizzati da diversi Autori e la frequente
discordanza dei risultati che rendono poco convincente l’uso del test
(Ramakumar et al., 1999; Lotan et al., 2003; Simon et al., 2003; Migaldi
et al., 2004).
Purtroppo, la capacità dei singoli marcatori di predire la recidiva e la
progressione nelle forme superficiali, ed in generale il decorso
clinico, appare limitata in base ai dati attualmente disponibili per cui
molti parametri sono stati studiati, ma pochi sono attualmente idonei
ad un impiego clinico.

Bibliografia

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DIAGNOSI

4.1 Sintomi
4.2 Esami su urine
4.3 Indagini strumentali : ecografia, TC e RM
4.4 Uretrocistoscopia
4.5 Algoritmo diagnostico

4.1 Sintomi

L’ematuria rappresenta spesso unico sintomo delle neoplasie uroteliali della vescica ed è presente nell’80% dei casi.
L’ematuria macroscopica è in rapporto alla minzione prevalentemente
terminale, legata quindi alla fase di coartazione vescicale; può essere
totale od iniziale, qualora la malattia si manifesti nelle
localizzazioni
pericervicali della vescica.
L’intensità è variabile, saltuaria o persistente, può presentarsi in
modo monosintomatico o associata a disuria, pollachiuria, stranguria e
ritenzione; tali sintomi di accompagnamento sono prevalentemente
provocati da coaguli endovescicali.
Dato il quadro polimorfo, ne consegue la necessità di indagare in modo esaustivo tutti gli episodi di ematuria macroscopica.
L’ematuria microscopica rilevabile esclusivamente con esami di
laboratorio e presente almeno saltuariamente in tutte le neoplasie
vescicali è peraltro, una alterazione comune ad altri quadri patologici.
Diviene necessario indagare questa situazione nei gruppi di individui a
rischio per età, abitudini di vita od attività lavorativa, avendo
escluso altre motivazioni patologiche (Messing et al., 1995).
Altri sintomi sono legati alla sede di insorgenza delle neoplasia.
Nelle neoplasie a sede trigonale con coinvolgimento degli osti
ureterali, in caso di ostruzione acuta, si possono manifestare quadri di
colica renale o nelle ostruzioni a più lento esordio, dolori gravativi a
livello lombare; nelle sedi pericervicali, oltre a possibili ematurie
macroscopiche iniziali, anche disuria con ritenzioni complete d’urina.
Un quadro particolare è fornito dai carcinomi in situ, neoplasie diffuse
planofitiche superficiali e con alto grado di sdifferenziazione, che
spesso esordiscono esclusivamente con sintomatologia irritativa
simil-cistitica (disuria, stranguria, pollachiuria) (Kurth et al.,
1995).
Esistono, fortunatamente con minor frequenza, sintomi legati al grado di
progressione della malattia, ovvero infiltrazione degli organi
viciniori, prostata, retto e vagina o provocati da localizzazioni a
distanza, linfonodali, polmonari, ossee ed epatiche.
Ottenuta una corretta raccolta anamnestica, gli esami diagnostici
procedono dai meno invasivi ai più invasivi. Prevedono una visita
accurata addominale e pelvica comprendente l’esplorazione
rettale/vaginale bimanuale che fornisce informazioni su eventuali
interessamenti secondari agli organi viciniori e, in soggetti magri, può
far apprezzare la presenza di tumefazione endovescicali.

4.2 Esami su urine

Citologia urinaria
L’analisi citologica delle urine è uno degli esami di prima scelta nella diagnostica delle neoplasie vescicali.
Viene eseguita su 3 campioni successivi giornalieri, per aumentare la
sensibilità che, comunque, rimane bassa per le neoplasie di basso grado,
neoplasie poco esfolianti e con caratteristiche cellulari troppo simili
alle cellule normali ed è elevata (oltre il 90%) per le neoplasie in
situ o di alto grado.
La sua sensibilità aumenta nella citologia di liquido di lavaggio
vescicale ottenuto da cateterismo od in corso di cistoscopia diagnostica
(Trott, 1973).

Marcatori urinari (NMP22, BTA, UBC, FISH)
Da rifarsi al capitolo dedicato (Capitolo 3).

4.3 Indagini strumentali: ecografia, TC e RM

Il rilievo di sospetta neoplasia vescicale si effettua solitamente con
l’ecografia sovrapubica; la diagnosi di certezza è comunque istologica.
Si ritiene che in soggetto con ematuria macroscopica monosintomatica,
l’ecografia condotta con apparecchiature e tecnica adeguate abbia una
accuratezza complessiva, nel rilievo di lesione neoplastica della
vescica, compresa tra l’80 ed il 95% con elevata specificità (Dibb et
al., 2001; Datta et al., 2002; Pavlica et al., 2004).
Le apparecchiature ecografiche attualmente sul mercato sono da
considerare, se in buono stato di manutenzione, in genere
tecnologicamente adeguate per lo studio della patologia vescicale.
Il corretto, non eccessivo, grado di replezione vescicale al momento
dell’esame è fondamentale: infatti, mentre è risaputo che un basso grado
di replezione impedisce un buono studio dell’organo, non a tutti è noto
che una replezione eccessiva può comportare errori nel rilievo di
lesione, in parte per il disagio da parte del soggetto esaminato, ma
soprattutto per la difficoltà ad esplorare tutta la parete vescicale e
per la possibilità che forme neoplastiche scarsamente aggettanti
risultino “spianate” dalla pressione endovescicale (Durr-e-Sabih, 2000).
In tal caso è opportuno eseguire l’esame a diversi gradi di replezione, mediante progressivo svuotamento.
La principale causa di errore nel rilievo ecografico di neoformazione
vescicale è costituita dalle piccole dimensioni e dallo scarso aggetto
della neoformazione stessa. In particolare, le forme piatte, se di
dimensioni ridotte e di scarso spessore, possono essere di difficile
riscontro.
Esistono inoltre delle sedi in cui il rilievo di lesione può essere
difficoltoso; tra queste, la localizzazione a livello della cupola e, in
alcuni soggetti obesi e con addome prominente, le pareti laterali. Nei
soggetti con grossi noduli di ipertrofia aggettante in vescica possono
essere di rilievo problematico le lesioni del basso-fondo vescicale e
quelle localizzate sulla mucosa sollevata dai noduli di ipertrofia i
quali se a morfologia irregolare possono essere confusi con aggetto da
forma uroteliale. Infine, il rilievo di lesione neoplastica può essere
problematico nella vescica “da sforzo” e microdiverticolare (Pavlica et
al., 2004).
Non è dimostrato alcun incremento diagnostico nell’utilizzo
dell’ecocolordoppler nel rilievo della lesione vescicale sospetta
neoplastica (Koraitim et al., 1995; Karahan, 2004).
A fronte di un motivato sospetto clinico (macroematuria monosintomatica
e/o citologia positiva) ed ecografia negativa solitamente
l’approfondimento diagnostico è costituito dall’endoscopia; in questa
fase dell’iter diagnostico non c’è dunque, normalmente, spazio per la
Tomografia Computerizzata (TC) o la Risonanza Magnetica (RM).
E’ opportuno tuttavia sapere che queste metodiche hanno una buona
accuratezza nel rilievo di alterazioni neoplastiche della vescica (Beer
et al., 2003) L’accuratezza delle due metodiche nel rilievo di lesione
è,
di fatto, assai simile (Kim et al., 2004).
Il vantaggio della RM rispetto alla TC nello studio della vescica
risiede nella multiplanarietà, cioè nella possibilità di fare immagine
indifferentemente in tutti i piani dello spazio. E’ noto infatti che la
Tomografia Computerizzata può eseguire scansioni solo sul piano assiale.
La multiplanarietà può costituire un grande vantaggio nello studio
delle lesioni del pavimento e della cupola; a questo si deve aggiungere
che la neoplasia in RM si distingue bene dalla parete vescicale normale
perché ha rispetto a questa diversità “naturale” di segnale di intensità
(di solito nelle acquisizioni T2 pesate è più scura rispetto alla
parete normale) (Mallampati et al., 2004). Questo consente alla RM di
rilevare o quantomeno sospettare la lesione neoplastica già all’esame
diretto.
In TC, invece, la neoplasia ha la stessa densità della parete normale;
se ne rileva la presenza quando, se di dimensioni non molto piccole, si
staglia all’interno della densità idrica (nettamente inferiore) del
contenuto urinoso della vescica o quando consiste in un ispessimento
marcato della parete stessa.
E’ comunque indispensabile alla diagnosi l’uso del mezzo di contrasto
endovenoso, che permette di mostrare la vivace impregnazione della
neoplasia legata alla notevole neoangiogenesi caratteristica delle forme
uroteliali. Con l’uso del mezzo di contrasto in TC si possono quindi
rilevare neoplasie anche di dimensioni estremamente piccole, a patto che
si eseguano sulla vescica scansioni estremamente precoci, cioè tipiche
della fase arteriosa (circa 60 secondi dall’iniezione). E’ opportuno
dunque predisporre di protocolli TC che prevedano l’acquisizione della
vescica nelle fasi precoci dell’iniezione del mezzo di contrasto per
ottenere una buona rappresentazione della impregnazione della neoplasia
peraltro non disturbata dal mezzo di contrasto stesso in vescica tipico
della fase escretoria (Beer et al., 2003). Anche in RM, per gli stessi
motivi (i tempi e modi dell’impregnazione della lesione neoplastica e
della dismissione del mezzo di contrasto da parte di questa sono
essenzialmente gli stessi con le due metodiche, in quanto legati alla
neoangiogenesi della neoplasia) si devono utilizzare algoritmi analoghi
nella somministrazione del mezzo di contrasto e nella acquisizione delle
immagini se si vuole documentare l’impregnazione selettiva del tumore
rispetto alla parete normale (Lawler, 2003). Infatti, la migliore
evidenza della lesione all’esame RM diretto, non consente, per porre la
fondata ipotesi della natura neoplastica, di evitare lo studio
contrastografico. Si utilizzano per queste sequenze “dinamiche”
caratterizzate dalla possibilità di acquisire immagini in tempi molto
brevi rispetto all’iniezione del mezzo di contrasto paramagnetico
(Scattoni et al.,1996; Barentsz et al., 1999).
Se i risultati in termini di accuratezza nel rilievo di neoplasia
vescicale sono da considerare analoghi tra le due metodiche , nella
pratica clinica si tende attualmente a preferire la TC. Le motivazioni
sono di ordine tecnologico e pratico. L’introduzione e la sempre
maggiore diffusione di apparecchiature TC multidetettore consentono,
infatti, di eseguire rapidamente esami diagnostici per lo studio della
parete vescicale, di ottenere ricostruzioni multiplanari in
post-processing e di studiare contemporaneamente l’intera via escretrice
mediante la metodica cosiddetta urografiaTC (uroTC) (Kim et al., 2004).
La uroTC è una metodica di studio che sostituisce a tutti gli effetti il
vecchio esame urografico ed ha un posto importante nello studio delle
neoplasie uroteliali. Consiste nell’esecuzione di un normale esame TC
dell’addome secondo il protocollo per le neoplasie vescicali, cioè
sfruttando la fase precoce di impregnazione per lo studio della vescica
(e successivamente utilizzare la fase di eliminazione che in condizioni
normali avviene dai 5 ai 10 minuti dopo l’iniezione del mezzo di
contrasto per ottenere un esame urografico convenzionale (la cosiddetta
IVP, intravenous pielography o pielografia di eliminazione). L’esame
urografico convenzionale della fase tardiva della TC può essere eseguito
spostando il paziente su un apparecchio radiologico convenzionale
oppure nella tecnologia multidetettore, sfruttando la possibilità delle
ricostruzioni elettroniche multiplanari in grado di dare un risultato
iconografico del tutto sovrapponibile all’esame urografico (McNicholas
et al., 1998; Heneghan et al., 2001).
Questa metodica grazie alla rapidità di esecuzione ed ai grandi
risultati diagnostici consente di riproporre un ruolo, seppur di
nicchia, per la Diagnostica per Immagini nel “rilievo” delle neoplasie
uroteliali. Infatti, se è chiaro e condiviso l’algoritmo che a fronte di
una ematuria monosintomatica prevede l’indagine ecografica di prima
istanza seguita dalla cistoscopia, è pur vero che se la cistoscopia è
negativa e l’ematuria persistente o la citologia urinaria positiva si
deve passare allo studio dell’alta via escretrice. In questo caso,
l’uroTC consente di studiare l’alta via escretrice e confermare o
smentire la negatività della vescica; inoltre, in un tempo solo si
ottengono informazioni sullo stato del parenchima renale, sul volume
linfonodale e sulle possibili cause non neoplastiche di ematuria di tipo
intrinseco o ab estrinseco (Caoili et al., 2002).
Le caratteristiche dell’esame TC condotto con apparecchiature
multidetettore consentono, oltre alla ricostruzione elettronica
multiplanare, anche altri tipi di studio qualora si possegga il software
adeguato. Tra questi , riscuote molto interesse nel mondo radiologico
la
possibilità di eseguire l’endoscopia virtuale (Song et al., 2001).
Promossa essenzialmente per il colon, l’endoscopia virtuale viene anche
proposta per lo studio della vescica. I dati della letteratura a questo
proposito non risultano convincenti. A rendere improponibile, almeno per
il momento, lo studio della vescica in endoscopia virtuale, è la
relativa semplicità dell’esame endoscopico reale, che consente in un
tempo solo la diagnosi grazie alla visione a “colori” di forme anche
piccole e piatte , la diagnosi istologica ed il grading della forma
uroteliale (Bernhardt et al., 2003; Brown et al., 2003).

4.4 Uretrocistoscopia

La visione diretta uretrovescicale rappresenta ad oggi una metodica
fondamentale nella corretta diagnostica delle neoplasie uroteliale della
vescica (Oosterlink et al., 2002). L’utilizzo in modo routinario della
strumentazione flessibile ha permesso di diminuire in modo significativo
l’invasività dell’esame,permettendo una progressione anatomica,
soprattutto nel maschio, lungo la bassa via escretrice, comportando la
possibilità di eseguire l’esame ambulatorialmente con modesto disagio da
parte del paziente. La visione diretta fornisce informazioni sulle
caratteristiche macroscopiche della neoformazione (solida, papillare con
esile o larga base di impianto), le dimensioni, il numero la sede, in
particolare l’eventuale coinvolgimento dei meati ureterali. Inoltre,
identifica aree sospette iperemiche vellutate, possibili sedi di
carcinoma in situ. La topografia permette di fornire informazioni utili
all’atto operatorio e nel follow-up, infatti, si riconoscono: zona
cervicale, trigono (emitrigono dx e sn), parete posteriore, laterale dx,
laterale sn, cupola parete anteriore.
Attraverso il canale operativo di questi strumenti, si possono eseguire
biopsie su aree sospette (Swinn et al., 2004), mapping vescicali, ovvero
prelievi multipli in base alla topografia vescicale,
diatermocoagulazioni di piccole lesioni già biopsiate ed ultimamente,
anche resezioni con anse a cappio di neoformazioni di maggior diametro
(Curotto et al., 2004).

4.5 Algoritmo diagnostico

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STADIAZIONE

5.1 Stadiazione locale
5.2 Stadiazione a distanza
5.3 TNM
5.4 Algoritmo stadiativo

La corretta stadiazione permette di stabilire quale sia la migliore
strategia terapeutica, fornisce informazioni prognostiche e permette di
confrontare i risultati delle diverse opzioni terapeutiche.
Nelle neoplasie vescicali, è fondamentale differenziare due gruppi:
quelle superficiali e quelle infiltranti la tonaca muscolare (Durek et
al., 2002).
Infatti, il primo gruppo, che comprende il 70% delle neoplasie, è
tendenzialmente una malattia locale ad andamento cronico con alta
possibilità di recidiva locale e, tranne nelle forme G3, con bassa
tendenza a progredire di stadio. Il secondo gruppo che comprende il
rimanente 30% è una malattia tendenzialmente sistemica che pone a
rischio la vita del paziente e necessita di stadiazione e terapie
differenti.

5.1 Stadiazione locale

Resezione endoscopica
È una manovra chirurgica a scopo terapeutico stadiante ed è comunque
fondamentale nella stadiazione delle neoplasie vescicali (Oosterlink et
al., 2002). Permette, attraverso una resezione graduale e seriata della
parte esofitica, della base di impianto e dei margini di resezione, di
ottenere una corretta stadiazione della malattia. Perchè sia affidabile,
occorre la presenza di fibre muscolari nel tessuto resecato, essendo la
tonaca muscolare la limitante anatomica tra i due gruppi prognostici di
neoplasie.
Di complemento alla resezione, onde ottenere informazioni sulla
situazione della mucosa apparentemente normale della vescica, in
particolare per la ricerca di aree di CIS, è consigliabile eseguire un
mappaggio vescicale a freddo comprendente: zona cervicale, trigono
(emitrigono dx e sn), parete posteriore, laterale dx, laterale sn,
cupola parete anteriore ed uretra prostatica (Vicente-Rodriguez et al.,
1987).
La resezione endoscopica riveste un ruolo terapeutico nelle neoplasie
superficiali e prevalentemente stadiante in quelle infiltranti (Lee et
al., 2004). Nei pazienti che hanno presentato una neoplasia superficiale
(T1), ma con un alto grado di differenziazione (G3), occorre ripetere
la resezione endoscopica a circa 40 giorni dal primo intervento onde
limitare la possibilità di sottostadiazione, che in questo gruppo
particolare di pazienti può raggiungere il 40% (Jakse et al., 2004;
Thalmann et al., 2004).

Indagini strumentali
La diagnostica per immagini non è normalmente chiamata ad effettuare la stadiazione locale delle neoplasie vescicali.
Poiché l’Imaging viene correntemente usato per il bilancio di estensione
a distanza (N e M) prima dell’intervento radicale, è bene comunque
conoscere le potenzialità ed i limiti delle metodiche per Immagine nella
definizione dello stadio locale (T).
L’ecografia, indagine fondamentale nel rilievo di lesione, non ha grande
accuratezza nel determinare lo stadio locale (Dibb et al., 2001).
Infatti, se può riuscire ad evidenziare la probabile superficialità
della lesione quando permane riconoscibile ed intatta la linea
iperecogena di mucosa, difficilmente riesce ad ipotizzare l’invasione
parziale o profonda degli strati parietali o l’interessamento del grasso
perivescicale. In passato, nel tentativo di aumentare l’accuratezza
dell’ecografia nella stadiazione locale del tumore di vescica, è stato
proposto l’uso della sonda endorettale, che tuttavia riesce a fornire
qualche informazione utile soltanto nelle neoplasie del trigono (Harada
et al., 1977; Casarklu et al., 1998).
L’utilizzo dell’ecografia transuretrale ha potenzialità indubbiamente
superiori nella stadiazione locale; la necessità di attrezzature ed
operatori dedicati, la complessità dell’operazione, che necessita di una
sala endoscopica ed i risultati comunque inferiori a quelli della TUR
studiante hanno reso tale metodica desueta (Koraitim et al., 1995).
La TC riesce ad evidenziare bene l’interessamento del grasso
perivescicale ed ad ipotizzare con buona approssimazione
l’interessamento degli organi vicini. Non riesce, invece, a documentare
l’interessamento intraparietale (Kim et al., 1994).
La RM è in grado di evidenziare già all’esame diretto l’interessamento
del grasso perivescicale e degli organi vicini. L’iniezione di mezzo di
contrasto e l’uso di sequenze dinamiche consentono anche una buona
definizione della diffusione intraparietale (Scattoni et al., 1996;
Barentsz et al., 1997).
Le potenzialità delle due metodiche, ma in particolare della RM, possono
trovare impiego nel bilancio pre-chirurgico delle forme che si
sospettino estese in base al preliminare esame ecografico o endoscopico,
in particolare se accompagnate da citologia con basso grado di
differenziazione(G3 o HG-PUC). In questi casi, un buon bilancio di
estensione che comprenda anche lo stadio locale può infatti risultare
utile alla decisione terapeutica, evitando la TUR stadiante, per
programmare la cistectomia e l’eventuale derivazione continente e
minzione per uretram.

5.2 Stadiazione a distanza

Esami ematochimici
Esami che valutano la funzionalità renale, epatica ed in particolare,
per le eventuali localizzazioni secondarie ossee, la fosfatasi alcalina.

Urografia
Ad oggi, la funzione fondamentale di questo esame è la valutazione
accurata della via escretrice. Fornisce il calco “dinamico”, nei vari
tempi di riempimento, dell’apparato urinario potendo identificare
interruzioni e minus del mezzo di contrasto.
Rimane un esame fondamentale nell’identificazione di lesioni
neoplastiche uroteliali dell’alta via escretrice concomitanti alle
neoplasie vescicali, che raggiungono una percentuale di incidenza del
2-4% (Hession et al., 1999).

Tomografia Computerizzata (TC) / Risonanza Magnetica (RM)
Nel bilancio di estensione della malattia prima dell’intervento
radicale, alla diagnostica per immagini si richiede solitamente la
definizione dell’impegno linfonodale (N) e delle localizzazioni a
distanza (M). A questo scopo possono essere utilizzate indifferentemente
la TC o la RM. Entrambe le metodiche sono in grado di evidenziare la
volumetria linfonodale e le eventuali metastasi a distanza. Sono
entrambe utili in particolare per dirimere dati scintigrafici dubbi
circa le metastasi ossee. Purtroppo sia la TC che la RM non sono in
grado di definire la presenza di malattia nei linfonodi, ma soltanto il
loro volume. E’ noto che linfonodi di volume normale possono contenere
malattia e che linfonodi di dimensioni aumentate possono essere sede di
patologia non neoplastica. Recentemente è stato proposto l’impiego, in
RM. di mezzi di contrasto specifici per il reticoloendotelio (Jager et
al., 1996) assunti prevalentemente dai linfonodi solo se non patologici.
Questi mezzi di contrasto a componente ferrosa comportano pertanto un
segnale RM caratteristico dei linfonodi normali; l’assenza di questo
segnale identifica il linfonodo come patologico. L’avanzata fase di
sperimentazione, i buoni risultati riferiti in letteratura, fanno
ritenere l’uso di questo mezzo di contrasto utile per la definizione
“qualitativa” dell’interessamento linfonodale neoplastico (Deserno et
al., 2004; Harisinghani et al., 2004). Tali mdc ferrosi non sono
comunque disponibili in Italia.

Radiografia del torace
Rivela lesioni di diametro superiori ad 1 cm, permette di escludere la
presenza di metastasi polmonari in pazienti con cancro vescicale; in
situazioni di dubbio e nei pazienti a maggior rischio, è utile
l’esecuzione di TC toracica.

Scintigrafia ossea
Necessaria per una corretta stadiazione nei pazienti con neoplasia infiltrante della vescica

5.3 TNM

La classificazione TNM per la stadiazione del cancro vescicale è stata
stabilita dall’UICC (Union Internationale Contre le Cancer) nel 1946. E’
stata modificata nel 1987 e successivamente nel 1997. L’ultima versione
del 2002 non riporta variazioni (Sanford et al., 1999).
Il fattore T descrive l’estensione locale della malattia in rapporto
all’infiltrazione della parete vescicale, il fattore N descrive lo stato
dei linfonodi regionali pelvici, la limitante è rappresentata dai
linfonodi iliacicomuni, il cui interessamento è da considerare come
metastasi a distanza, il fattore M descrive la presenza o l’assenza di
metastasi a distanza che, nelle neoplasie vescicali, sono
prevalentemente a sede linfonodale lomboaortica, ossee, polmonari ed
epatico-surrenaliche.
L’utilizzo del prefisso “c” o “p” serve per identificare se la
stadiazione è stata eseguita esclusivamente in modo clinico o su pezzo
anatomico. Il prefisso “c” è abitualmente omesso nella descrizione della
stadiazione clinica.

TNM (UICC 1997-2002)

Categorie T della classificazione TNM

5.4 Algoritmo stadiativo

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TERAPIA DELLE NEOPLASIE VESCICALI SUPERFICIALI

6.1 Resezione endoscopica (TUR)
6.2 Chemioterapia endovescicale
6.3 Immunoterapia endovescicale
6.4 Terapia orale
6.5 Studi comparativi
6.6 La scelta del trattamento

Le neoplasie vescicali superficiali vengono di preferenza trattate in modo conservativo. Nelle forme
papillari il trattamento più frequente è la resezione endoscopica (TUR) seguita, nei casi a rischio di
recidiva e/o progressione, da terapia endovescicale (chemioterapia/immunoterapia): in questo contesto
il trattamento viene indicato come “profilassi o terapia adiuvante delle recidive”
(chemioprofilassi/immunoprofilassi).
Nel carcinoma in situ od in casi particolari di neoplasie papillari, il trattamento della neoplasia è affidato
alla sola terapia endovescicale; si parla in tal caso di “chemioterapia” o “immunoterapia ablativa”
(Pavone Macaluso et al., 2003).

6.1 Resezione endoscopica (TUR)

La resezione transuretrale (TUR) rappresenta il trattamento standard delle neoplasie vescicali superficiali
papillari (stadio Ta-T1). L’intervento può essere condotto in anestesia generale o spinale.
L’intervento consiste nell’asportazione della porzione esofitica evitando di coagulare estesamente la
base d’impianto, della quale si dovranno prelevare ulteriori campioni tissutali in cui sia rappresentata la
tonaca muscolare sottostante (Pavone-Macaluso et al., 1998). La porzione esofitica e la base d’impianto
devono essere inviate separatamente in modo che il patologo possa determinare la presenza o meno di
invasione muscolare. È consigliabile inviare anche 3-4 campioni dei margini della lesione sottoposta a
resezione endoscopica (Lopez-Beltran et al., 2004). Il prelievo di campioni di mucosa apparentemente
sana “random” (mapping vescicale), che in passato veniva consigliato come manovra da effettuarsi
addirittura in ogni caso, è oggi indicata solo se si ritiene probabile il riscontro di carcinoma in situ (van
der Meijden et al., 1999; May et al., 2003). Quando indicato, il mapping va effettuato con pinze a freddo.
Prelievi dell’uretra prostatica superficiali e profondi, questi ultimi con resettore su ambedue i lobi laterali
della prostata, sono opportuni in presenza di carcinoma in situ vescicale e/o di neoplasie papillari
multifocali ad alto rischio (Nixon et al., 2002).
Ancora in fase di valutazione è il ruolo della cistoscopia a fluorescenza dopo somministrazione di acido
5-aminolevulinico (ALA); questo fotosensibilizzante rende fluorescenti prevalentemente, ma non solo, le
aree neoplastiche: allo stato attuale i maggiori inconvenienti di tale metodica sono: la necessità di un
prolungato contatto (circa due ore) della soluzione di ALA in vescica, la rilevante percentuale di falsi
positivi, i costi elevati (Zaak et al., 2002).

6.2 Chemioterapia endovescicale

Indicazioni

La terapia medica delle neoplasie superficiali è prevalentemente un trattamento topico, ottenuto con
l’instillazione endovescicale di un antiblastico, a scopo profilattico (adiuvante) nei confronti delle recidive
degli uroteliomi dopo intervento di resezione endoscopica, elettrofolgorazione o fotocoagulazione laser
(chemioprofilassi endovescicale) o a scopo terapeutico, sia esso radicale o citoriduttivo, nei confronti di
uroteliomi superficiali multipli diffusi o del carcinoma in situ (chemioterapia endovescicale ablativa o
“chemioresezione”).
Le indicazioni della chemioterapia endovescicale sono riportate nella Tabella 1.

Tabella 1 Indicazioni alla chemioterapia endovescicale

Chemioterapia endovescicale ablativa

E’ raramente impiegata nella pratica clinica (casi di malattia diffusa non trattabile con la resezione
endoscopica). E’ più spesso impiegata nell’ambito di studi clinici controllati di fase I-II con lo scopo di
valutare tossicità ed attività di nuovi chemioterapici. In tali casi la maggior parte delle neoplasie, eccetto
una (lesione marker), vengono asportate con la TUR: l’attività del farmaco viene valutata dalla sua
capacità di eliminare la lesione marker. Gli studi di fase II ad oggi condotti, con gli agenti antiblastici
comunemente adottati nella pratica clinica, quali la mitomicina C, la doxorubicina e la epirubicina, e con
differenti schemi e posologie, hanno mostrato una percentuale di ablazione completa della neoplasia
compresa tra il 30% ed il 60% (Bouffioux et al., 1992; Bono et al., 1996; Witjes et al., 2000) (vedi anche
paragrafo successivo).

Chemioterapia endovescicale adiuvante o profilattica

Numerosi studi hanno dimostrato che la chemioterapia endovescicale riduce il rischio di recidiva dei
tumori vescicali superficiali dopo resezione endoscopica (Pawinski, 1996; Kurth et al., 1997; Solsona et
al., 1999). Questo dato è stato confermato da una recente meta-analisi, relativa a 11 studi clinici
randomizzati condotti complessivamente su 3.703 pazienti (Huncharek et al., 2000), che ha dimostrato
una riduzione della percentuale di recidiva del 44% rispetto alla sola TUR. Il beneficio profilattico nei
confronti delle recidive non è solo di breve durata ma sembra protrarsi nel tempo, anche per oltre 10 anni
(Solsona et al., 1999; Sylvester et al., 2004). Non è stato però dimostrato che la riduzione della recidività,
indotta dalla chemioterapia endovescicale, si accompagni ad un significativo miglioramento della
sopravvivenza (Pawinski et al., 1996; Huncharek et al., 2000).
I farmaci chemioterapici utilizzati a scopo profilattico sono stati numerosi (Witjies et al., 2000;
Pavone-Macaluso et al., 2003), ma solo alcuni si sono dimostrati efficaci (Tabella 2). Di questi, solo
mitomicina C, doxorubicina ed epirubicina hanno ottenuto in Italia l’approvazione ministeriale per l’uso
endovescicale.

Tabella 2 Classificazione per efficacia e tossicità dei farmaci adottati nella terapia

endovescicale

Mitomicina C (MMC)
Ha un peso molecolare di 329 Dalton e ben si presta per l’uso endovescicale in quanto solo
minimamante assorbita. La posologia varia da 20 a 60 mg con una concentrazione usualmente pari a 1
mg/ml. E’ l’unico antiblastico che sia risultato di pari efficacia al BCG in uno studio randomizzato di
profilassi endovescicale in pazienti a medio rischio di recidiva (Witjies et al., 1998). Oltre alla cistite
chimica, sono stati anche riportati casi di calcificazione della mucosa vescicale che, talora, può
coinvolgere l’intero spessore della parete. Gli effetti sistemici della mitomicina si manifestano come rash
cutanei prevalenti alle mani ed al perineo (de Groot et al., 1991). Sono stati anche riportati rari casi di
insufficienza renale o respiratoria (Thrasher et al., 1992).

Doxorubicina ed epirubicina
La doxorubicina (DXR) e il suo derivato, l’epirubicina (EPI), vengono utilizzate a dosi comprese
rispettivamente tra 20 e 50 mg e tra 50 e 100 mg con una concentrazione pari a 1-2 mg/ml (Masters et
al., 1999). Solo pochi studi randomizzati hanno paragonato i due farmaci per via endovescicale senza far
emergere differenze clinicamente significative (Eto et al., 1994).
La cistite chimica, di varia intensità, è stata riportata nel 15% circa dei pazienti trattati e costituisce
l’effetto collaterale più frequente. L’elevato peso molecolare di questi antiblastici, pari a 580 Da, e perciò
superiore a quello della MMC, rende molto improbabile l’assorbimento attraverso la parete vescicale. Ciò
malgrado sono riportati rari casi di tossicità sistemica, soprattutto utilizzando un regime di
somministrazione precoce immediatamente dopo la TUR (Tsushima et al., 1998).

Gemcitabina
Anche se risultata efficace in studi pilota, la gemcitabina necessita di una più approfondita e vasta
valutazione per il suo impiego endovescicale, in comparazione o in aggiunta alle modalità convenzionali
di terapia, nella profilassi e terapia dei tumori vescicali superficiali (Dalbagni et al., 2002; Serretta et al.,
2004).

Thiotepa
Viene utilizzato alla dose di 60 mg diluiti in 60 ml di soluzione fisiologica; sono state anche adottate dosi
comprese tra i 30 ed i 90 mg, con una concentrazione pari a 1 mg/ml (Burnand et al., 1976; Zincke et al.,
1983). Il suo uso è limitato dal basso peso molecolare, 189 Da, che ne facilita il riassorbimento
transmurale comportando tossicità midollare (mielotossicità) (Soloway et al., 1983). Si è dimostrato
efficace in numerosi studi randomizzati malgrado in uno studio dell’MRC (Medical Research Council,
1994) non sia emerso nessun vantaggio rispetto alla sola TUR. Ciò potrebbe essere attribuibile alla dose
relativamente bassa, 30 mg, adottata in tale studio, rispetto alle esperienze precedenti.

Altri antiblastici
La valrubicina è un analogo della doxorubicina, utilizzato a dosi di 400-800 mg, che si è dimostrato
relativamente efficace, quale farmaco di seconda linea nei tumori refrattari al BCG, indicazione
attualmente riconosciuta dell’FDA (Bahnson et al., 1998)
Il cisplatino, seppur efficace, non viene più adoperato per via endovescicale per la possibilità di severe
reazioni anafilattiche (Bouffioux et al., 1991).
L’etoglucide (Epodyl) è un alchilante dal peso molecolare di 292 Da. Si è dimostrato efficace nel
prevenire la recidiva nei confronti della sola TUR e ben tollerato in numerosi studi (Robison et al., 1977;
Kurth et al., 1997). Non è più in commercio.
Il teniposide (VM26), un’epodofillotossina, si è dimostrato efficace, ma in minor misura rispetto alla
doxorubicina, in uno studio randomizzato dell’EORTC, nei confronti della sola TUR (Schulman et al.,
1992).
Altri agenti, quali un’epodofillotossina, l’etoposide (VP16) (Serretta et al., 1992) ed un derivato
antrachinonico, il mitoxantrone (Serretta et al., 1993), sono stati solo preliminarmente sperimentati e
dovrebbero essere ancora oggetto di più ampi studi che ne valutino la reale efficacia per l’uso
endovescicale (Pavone-Macaluso et al., 2003).

Schemi di somministrazione ed indicazioni

Le linee guida dell’European Association of Urology (EAU) suggeriscono l’utilità di un’instillazione
precoce (early treatment) di antiblastico, entro poche ore dalla TUR nella maggior parte dei pazienti affetti
da neoplasia vescicale (Oosterlinck et al., 2002). L’early treatment presenta il vantaggio teorico di ridurre
le recidive attribuibili al possibile impianto di cellule neoplastiche nelle aree lese dalle manovre
endoscopiche (Oosterlinck et al., 1993). Una recente metaanalisi di 7 studi condotti su 1476 pazienti
trattati con singola instillazione precoce di diversi antiblastici ha confermato una riduzione della
percentuale di recidiva dal 48.4% al 36.7% nei confronti della sola TUR (Sylvester et al., 2004). L’inizio
della chemioprofilassi endovescicale mediante ripetute instillazioni, per lo più settimanali, 15-20 giorni
dopo la TUR consente invece la guarigione della mucosa e limita la tossicità del trattamento. Il classico
schema di chemioprofilassi consiste in 4-8 instillazioni settimanali (ciclo di attacco o induzione), a
distanza variabile (ma non oltre 2-3 settimane) dalla TUR, seguite da una instillazione mensile per 6-12
mesi (ciclo di mantenimento).
Una qualsiasi condizione che riduca la compliance del paziente alla terapia, anche dettata da condizioni
geografiche, deve far propendere per l’adozione di uno schema di singola instillazione precoce.
I risultati di numerosi studi indicano come l’efficacia profilattica della chemioterapia endovescicale
dipenda sia dalla dose e dalla concentrazione del farmaco sia dal numero di instillazioni eseguite e dallo

schema adottato. Uno studio di chemioprofilassi precoce con mitomicina C entro 24 ore dalla TUR ha

dimostrato maggior beneficio se alla singola instillazione immediata si facevano seguire 4 instillazioni
a ritmo settimanale (Tolley et al., 1996).
Un recente studio randomizzato condotto con l’epirubicina (Koga et al., 2004) ha rilevato una correlazione

statisticamente significativa tra efficacia profilattica, dose e concentrazione adottate, indipendentemente

dalla durata del trattamento.
Due studi randomizzati del Gruppo Urologico dell’EORTC hanno suggerito la maggiore efficacia di uno

schema di mantenimento a ritmo mensile per un periodo di 12 mesi, soprattutto qualora non sia stato

adottato uno schema di profilassi con inizio precoce dopo la TUR (Bouffioux et al., 1995).
La precisa identificazione dei principali fattori prognostici istologici, clinici e molecolari, consente di

scegliere se e quale trattamento effettuare per ogni singolo paziente. Per i tumori a basso rischio

(neoplasie papillari, uniche, primitive, di basso grado e stadio), con normalità del restante urotelio, può

essere sufficiente l’unica instillazione effettuata nell’immediato periodo post-operatorio (Solsona et al.,

1999; Oosterlinck et al., 2002). Alcuni Autori sostengono che per tali categorie di tumori a basso rischio,

soprattutto al primo esordio, non sia necessaria alcuna terapia adiuvante, e che persino la TUR possa

essere posticipata, in considerazione delle loro limitate potenzialità evolutive e della bassa aggressività

biologica (Joudi et al., 2003; Donat et al., 2004).
Nelle neoplasie a medio rischio (con elevata recidività ma basso rischio di progressione), in accordo alle

linee guida europee, è invece indicata la chemioterapia endovescicale (Oosterlinck et al., 2002). Il ricorso

ad un regime di induzione con instillazioni a ritmo settimanale seguite da un eventuale schema di

mantenimento mensile deve dipendere da fattori sia propri del tumore che del paziente. Nei tumori ad

alto rischio è generalmente indicata l’immunoterapia con BCG ove si eccettuino condizioni topiche o

sistemiche che ne controindichino l’uso (Pavone Macaluso et al., 2003) e casi selezionati nei quali si può

anche far ricorso alla chemioterapia endovescicale (Serretta et al., 2004).

6.3 Immunoterapia endovescicale

L’immunoterapia può essere specifica o aspecifica: comunque esercita il suo effetto attraverso una

risposta immunitaria e flogistica che coinvolge le cellule tumorali: non è stato ancora dimostrato con

certezza un rapporto tra dose ed effetto.

BCG (Bacillo di Calmette e Guérin)

Nel 1976 comparve in letteratura la prima esperienza sul trattamento del tumore vescicale superficiale

con BCG (ceppo attenuato di Mycobacterium bovis) (Morales et al., 1976). Da allora numerosi studi

hanno supportato l’efficacia del BCG nel trattamento del carcinoma in situ (Tis) nella profilassi delle

recidiva dopo resezione endoscopica (TUR), nella prevenzione della progressione alla malattia infiltrante
(Schenkman et al., 2002).

Meccanismo di azione
L’esatto meccanismo di azione del BCG non è stato identificato. E’ noto che, dopo instillazione

endovescicale, il BCG aderisce all’urotelio e stimola una risposta immunitaria locale e sistemica: i bacilli

vengono “internalizzati” nelle cellule uroteliali esponendo delle glicoproteine di superficie che servono da

antigeni per la risposta immunitaria. Non è comunque chiaro se l’effetto antitumorale sia dovuto ad una

risposta umorale specifica verso l’antigene tumorale, ad una risposta celluloimmediata oppure al rilascio

locale di citochine (Ratliff et al., 1993).

Attività
Lo studio 39562 dell’EORTC sulla lesione marker ha dimostrato che il BCG è attivo nei confronti del

carcinoma transizionale papillare della vescica (Mack et al., 2001). Analogamente altri studi hanno

confermato l’impatto terapeutico del BCG nel carcinoma in situ, evidenziando tassi di risposta superiore

al 70% (Lamm, 1992).

Schemi di trattamento e dosi
Nel secolo scorso sono stati sviluppati numerosi vaccini con ceppi derivati dal ceppo originario di

Pasteur (Connaught, Tokyo, Tice, RINM ed altri). Tutti i ceppi commercializzati e testati

nell’immunoterapia del carcinoma vescicale superficiale sono risultati attivi ed efficaci.
La dose ottimale di BCG da impiegare nel tumore vescicale superficiale non è ancora stata identificata.

Diversi studi evidenziano comunque un rapporto diretto tra dose e tossicità, mentre l’efficacia appare

simile tra regimi a dose piena e dose ridotta (Bassi et al.,1991; Martinez-Piñeiro et al., 1995).
Alla luce dei dati disponibili il trattamento ottimale con BCG prevede un’instillazione alla settimana per 6

settimane (ciclo di attacco o induzione) seguito da un ciclo di mantenimento con periodiche instillazioni

ogni 3 settimane consecutive (ciclo di mantenimento o consolidamento). Pazienti sottoposti a trattamento

di mantenimento presentano una riduzione delle recidive rispetto a coloro che non hanno ricevuto il ciclo

di mantenimento (Lamm et al.,2000), con tassi di recidiva del 69% e dell’84% rispettivamente. Una

recente meta-analisi (Sylvester et al., 2002) ha dimostrato che, oltre alla riduzione delle recidive, il BCG

riduce anche il rischio di progressione, ma solo se venga adottato lo schema di mantenimento.
Un’altra modalità terapeutica proposta al fine di incrementare la risposta terapeutica è il ciclo

addizionale, ovvero la ripetizione del ciclo di attacco in caso di mancata risposta al primo ciclo (Kavoussi

et al., 1988; Bassi et al., 1992).

Indicazioni terapeutiche
Il trattamento endovescicale con BCG è limitato ai pazienti con tumore vescicale superficiale e

multifocale e più precisamente in caso di:
– Carcinoma in situ, primitivo o associato (stadio Tis)
– Carcinoma papillare non infiltrante il connettivo sottouroteliale (stadio Ta, G1-G3)
– Carcinoma papillare infiltrante il connettivo sottouroteliale (stadio T1, G1-G3)
– Tumore residuo ad incompleta resezione (casi selezionati)
– Fallimento della chemioterapia intravescicale (neoplasie papillari multifocali recidive)

Tossicità
Disturbi locali, quali pollachiuria, tenesmo e stranguria, sono abituali nella maggior parte (>90%) dei

pazienti sottoposti ad immunoterapia con BCG. I disturbi aumentano di intensità con le successive

instillazioni per raggiungere l’acme alla 4^instillazione. Un terzo dei pazienti riferisce ematuria

macroscopica (Lamm, 1992).
Disturbi sistemici sono fortunatamente meno frequenti (Lamm, 1992): più comunemente i pazienti

lamentano disturbi di tipo influenzale quali febbre, brividi, malessere, mialgie. In alcuni pazienti (~5%) la

febbre supera i 38,5°C. Seppur rara, la peggior complicanza secondaria al trattamento con BCG è la

sepsi (“BCGite”): febbre elevata e persistente, brividi scuotenti, sintomi/segni di infezione sistemica,

ipotensione, shock sono caratteristici della BCGite. La BCGite mette in pericolo la vita del paziente e

deve essere prontamente riconosciuta ed energicamente trattata (Lamm, 1992).
I disturbi causati dal BCG risentono della terapia sintomatica, ma soprattutto della terapia antitubercolare

(Lamm, 1992).
Un recente studio di Autori israeliani ha messo in evidenza che la terapia endovescicale con BCG può

determinare significative alterazioni dei parametri seminali (oligo-astenospermia, teratospermia). Tale

fenomeno non è dovuto ad alterazioni ormonali e non si verifica nei pazienti trattati con Mitomicina C.

Questo effetto può avere particolare rilevanza nei pazienti più giovani (Raviv et al., 2005).

Keyhole Limpet Hemocianin (KLH)

L’immunoterapia locale con KLH è stata descritta per la prima volta nel 1974 (Olson et al., 1974). Questa

proteina, derivata da un mollusco marino, induce un’importante risposta cellulo mediata ed anticorporale.

Il KLH si è dimostrato equivalente alla Mitomicina, in uno studio randomizzato (Jurincic et al., 1988). La

tossicità è incredibilmente nulla.

Interferone

Gli interferoni sono prodotti da numerose cellule in risposta a stimoli antigenici e sono dotati di attività

antitumorale. L’interferon-α 2b si è dimostrato attivo nei confronti del carcinoma in situ con un

rapporto direttamente proporzionale tra dose ed effetto terapeutico (Glasham, 1990). Altri studi in seguito

hanno confermato questo dato.
Peraltro uno studio randomizzato ha dimostrato l’inferiorità del trattamento endovescicale con questo tipo

di interferone rispetto alla MMC (Boccardo et al., 1994).
La combinazione di BCG ed interferone si è inoltre dimostrata superiore al singolo agente (Stricker et al.,

1996; O’Donnell et al., 2000).

6.4 Terapia orale

Le forme orali di chemioprofilassi sono ovviamente molto attraenti, ma di efficacia ad oggi non

confermata, sebbene i risultati preliminari con l’uso dell’etretinato, un retinoide somministrabile per os,

appaiano promettenti (Studer et al., 1995; Sabichi et al., 1998). Le speranze nate per la terapia del

carcinoma in situ alcuni anni fa nei riguardi di un immunostimolante orale, la bropirimina (Witjes et al.,

1999), non sono state successivamente convalidate da una più vasta esperienza. Alte dosi di vitamine

(vitamine A, E, B6, C) associate a minerali (zinco) sono state altresì proposte per limitare le recidive. In

uno studio randomizzato, la supplementazione con alte dosi di vitamine/minerali ha potenziato in termini

significativi l’azione del BCG (Lamm et al., 1994).

6.5 Studi comparativi

Per definire il trattamento ottimale delle neoplasie vescicali superficiali, sono stati condotti numerosi studi

clinici randomizzati.

TUR versus TUR + chemioterapia

Numerosi studi comparativi multicentrici, che a cominciare dalla metà degli anni ’70 hanno arruolato

complessivamente diverse migliaia di pazienti, hanno dimostrato l’efficacia della chemioterapia

endovescicale nella profilassi delle recidive quando paragonata alla sola TUR (Malstrom, 2003). Nessun

vantaggio è ad oggi emerso relativamente al rischio di progressione o alla sopravvivenza (Pawinski et

al., 1996; Kurth et al., 1997). In particolare, lo studio EORTC 30751 (Schulman et al., 1982), che

paragonava la terapia endovescicale adiuvante con thiotepa o teniposide alla sola TUR e lo studio

EORTC 30790 (Bouffioux, 1991), che confrontava la sola TUR con la TUR seguita dall’uso profilattico di

adriamicina ed etoglucide, hanno dimostrato già ad un follow-up medio di 18 mesi, come l’adozione di

una chemioprofilassi endovescicale comportasse una significativa riduzione del tasso di recidiva e della

percentuale di pazienti recidivanti (dal 47% al 22%) (Bouffioux, 1991). Sono stati recentemente pubblicati

(Kurth et al., 1997) i risultati a lungo termine dello studio 30790 che paragonava la sola TUR alla

chemioprofilassi dopo TUR con etoglucide o con doxorubicina in 443 pazienti affetti da carcinoma

vescicale superficiale Ta, T1 o Tis. Il braccio di controllo con sola TUR venne chiuso precocemente al

reclutamento per la maggiore incidenza di recidive emersa da un’ analisi ad interim, dopo il reclutamento

dei primi 206 pazienti. Il tasso di recidiva per anno è stato rispettivamente di 0.30, 0.30 e 0.68. Il tempo

alla prima recidiva ha dimostrato una differenza statisticamente significativa tra i gruppi sottoposti a

chemioterapia endovescicale adiuvante ed il gruppo di controllo (p<0.001), ma nessuna differenza è

emersa tra i due farmaci in termini di prevenzione della recidiva. Nessuna differenza è invece emersa ad

un follow-up medio di oltre 10 anni tra i 3 gruppi di pazienti in termini di progressione e sopravvivenza.

Attualmente si ritiene che la chemioterapia endovescicale antiblastica sia un mezzo efficace per ridurre il

numero di recidive dopo TUR, ma che essa sia incapace, a lungo termine, di ridurre la percentuale di

progressione verso forme infiltranti e di migliorare la sopravvivenza (Pawinski et al., 1996).
E’ degno di nota il fatto che dagli studi di fase III non è mai emersa una differenza clinicamente

significativa tra i diversi antiblastici. Uno studio randomizzato ha dimostrato con ampia significatività

statistica l’efficacia nei confronti della sola TUR di una singola instillazione di epirubicina entro 6 ore

dall’intervento endoscopico in 399 pazienti con neoplasie singole primitive o con intervallo libero da

recidiva superiore ai due anni (Oosterlinck et al., 1993). Anche pazienti a basso rischio di recidiva

traggono perciò un significativo beneficio terapeutico da uno schema di chemioprofilassi, seppur

costituito da una singola instillazione (Sylvester et al., 2004).

TUR versus TUR + BCG

I 6 studi clinici che hanno comparato la sola TUR con lo stesso trattamento endoscopico seguito

dall’instillazione endovescicale di BCG hanno dimostrato un significativo vantaggio del BCG nel ridurre le

recidive e la progressione di malattia (Tabella 3). Più specificatamente la capacità del BCG di ridurre la

progressione alla malattia infiltrante è stata dimostrata in 3 studi randomizzati (Lamm et al., 1985; Herr et

al., 1988; Witjes et al., 1993a).

Tabella 3 TUR+BCG verso TUR, studi controllati

BCG versus chemioterapia

Studi randomizzati di confronto tra BCG e chemioterapici hanno dimostrato la superiorità del BCG nel

ridurre le recidive di malattia papillare rispetto a thiotepa, doxorubicina, mitomicina C ed epirubicina

(Debruyne et al., 1988; Jauhainen et al., 1990; Martinez-Piñeiro et al., 1990; Rübben et al., 1990; Lamm

et al., 1991; Melekos et al., 1993; Witjes et al. 1993b) (Tabella 4).
Analoghi risultati sono stati riportati nel trattamento del carcinoma in situ (Lamm, 1992; Witjes et al.,

2003): il beneficio terapeutico offerto dal BCG è tale da considerare il BCG come il trattamento di scelta

di questa affezione (FDA americano).
Alla luce di quanto riportato il BCG potrebbe essere considerato l’agente più efficace nel trattamento del

carcinoma vescicale superficiale (stadi Ta, T1, Tis). In una recente meta-analisi dei dati disponibili in

letteratura, Hunchareck (2003) ha rivalutato rigorosamente i dati disponibili in letteratura per definire

l’impatto terapeutico di chemio ed immunoterapia attraverso un’analisi basata su criteri di eleggibilità

estremamente rigidi dal punto di vista statistico. Solo 9 studi sono stati considerati valutabili.
Il numero di studi considerati è stato considerato accettabile, ma non ottimale: l’eterogeneità degli studi

considerabili ha posto qualche problema interpretativo. La meta-analisi ha dimostrato che la superiorità

del BCG nei confronti della chemioterapia è da dimostrare poiché molti degli studi finora pubblicati hanno

incluso pazienti con precedenti trattamenti endovescicali.
In conclusione, allo stato attuale, non è possibile definire con certezza quale sia il miglior farmaco per il

trattamento delle neoplasie vescicali superficiali e se l’immunoterapia con BCG sia superiore alla

chemioterapia endovescicale.

Tabella 4 Chemioterapia verso immunoterapia: recidive (%)

6.6 La scelta del trattamento

La scelta del trattamento per la via topica deve tenere in considerazione, oltre all’efficacia (Tabella 2),

anche altri aspetti, alcuni propri dei farmaci (caratteristiche fisico-chimiche, meccanismo d’azione,

tossicità, disponibilità e costo), altri propri del paziente (precedenti terapie, patologie

associate).

Precedenti terapie

Una precedente radioterapia pelvica rappresenta una controindicazione all’uso topico della maggior

parte degli antiblastici per l’elevata incidenza di cistiti chimiche che si sovrappongono alla flogosi attinica.
In tali casi si può far ricorso a farmaci dotati di bassa tossicità sulla mucosa vescicale (interferoni,

gemcitabina). Occorre, per altro valutare la compliance vescicale e la capacità di trattenere la minzione

per un tempo sufficiente. La scelta del farmaco deve anche considerare precedenti trattamenti topici per

evitare, ove possibile, fenomeni di resistenza crociata.

Patologia associata

Qualsiasi condizione di flogosi acuta o cronica dell’apparato urinario rappresenta una controindicazione

al trattamento endovescicale per la più facile insorgenza di tossicità topica. La presenza di un

significativo residuo post-minzionale (superiore a 50 ml) o di diverticoli vescicali predispongono alla

insorgenza di cistiti chimiche per un prolungamento del tempo di contatto tra mucosa vescicale ed

antiblastico. E’ opportuno in tali casi provvedere al completo svuotamento vescicale, trascorso il tempo di

contatto programmato, mediante cateterismo. E’ auspicabile che i pazienti con ostruzione

cervico-prostatica severa vengano sottoposti a terapia endoscopica disostruttiva in previsione di un

trattamento endovescicale prolungato. Anche l’incontinenza urinaria, soprattutto nelle sue forme più

severe, rappresenta una controindicazione al trattamento endovescicale per la frequente insorgenza di

severe dermatiti chimiche.

Costi

Qualora l’efficacia e la tossicità siano simili, nella scelta di un farmaco deve essere preso in

considerazione il costo (Tabella 5), aggiungendo alla spesa del farmaco in quanto tale anche quelle

sostenute per la terapia degli effetti collaterali.

Tabella 5 Costo dei farmaci utilizzati in Italia nella terapia endovescicale (dati aggiornati al

2004)

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TERAPIA DEL CARCINOMA VESCICALE INFILTRANTE (MUSCOLO-INVASIVO): 7.1 Chirurgia

Premessa

Il carcinoma muscolo-infiltrante rappresenta il 60-90% di tutte le neoplasie che sono asportate

chirurgicamente.
Ancora oggi questa neoplasia rappresenta una condizione morbosa ad elevata letalità e problematica

dal punto di vista del trattamento che, oltre ad assicurare il miglior controllo possibile della malattia a

livello locale e sistemico, deve porsi l’obiettivo di rispettare il più possibile l’integrità della funzione

urinaria e di quella sessuale, cercando altresì di contenere l’incidenza delle complicanze e delle sequele

anche di tipo metabolico. La pianificazione terapeutica deve pertanto tenere conto delle indicazioni

all’impiego dei singoli trattamenti loco-regionali, alla luce anche dello skill chirurgico e delle facilities di

tipo tecnologico e strumentale, ma fare anche i conti con la contraddittorietà dell’evidenza scientifica

relativa al trattamento di tipo multimodale. Qui, ancor più che in altre situazioni neoplastiche, è sentita

pertanto l’esigenza di un approccio multidisciplinare, allo scopo di personalizzare il trattamento sulla base

del rischio e di controllare nel tempo le sequele.

7.1 Chirurgia

Terapia chirurgica a cielo aperto: cistectomia radicale

Definizione ed indicazioni
La cistectomia radicale è il trattamento standard del tumore invasivo della parete muscolare della vescica

(pT2 o più) ed è inoltre indicata, nella neoplasia vescicale superficiale ad alto rischio di progressione,

non responsiva all’immunoprofilassi intravescicale con BCG (Tis, Ta-T1/G3) e in caso di altra neoplasia

pelvica infiltrante la vescica.
La procedura chirurgica standard si esegue a cielo aperto. Nell’uomo comprende l’asportazione di

vescica, prostata, vescicole seminali, deferenti e linfonodi pelvici. Nella donna si asportano vescica,

utero, annessi, parete anteriore della vagina e linfonodi pelvici.

Standards tecnici
In urologia, la cistectomia è considerata l’intervento oncologico di maggiore difficoltà tecnica. Indici di

qualità di un Centro in cui si esegue la cistectomia radicale sono la mortalità peri-operatoria, i margini
chirurgici e il numero di linfonodi esaminati. Knap e colleghi riportano una mortalità del 2% su 268 casi

con età media di 65 anni ed un tasso di riesplorazione chirurgica, per complicanze, del 17% (Knap et al.,

2004). Lo studio EORTC pubblicato nel 1999 ha evidenziato una mortalità legata alla procedura

chirurgica del 3.7% su 976 pazienti (EORTC-GU Group, 1999). Ghoneim e colleghi hanno eseguito 1026

cistectomie radicali, 764 in uomini e 262 in donne di età media molto bassa, 43 anni: la mortalità è

risultata del 4% (Ghoneim et al., 1997). Stein e collaboratori (2001) riportano una mortalità

peri-operatoria del 2.5% su 1.054 pazienti con età media pari a 66 anni. Una mortalità peri-operatoria
superiore al 4% costituisce un indice di qualità non elevata, a meno che la casistica non comprenda un

numero inusuale di pazienti di età avanzata ed in stadio avanzato di malattia.
Si considera accettabile una percentuale globale di margini chirurgici positivi del 10%, 15% nei pT3-pT4

e del 20% nella cistectomia di salvataggio. Inoltre, il numero medio di linfonodi prelevati per paziente

dovrebbe essere di 10-14 in caso di linfadenectomia pelvica standard, anche se il numero di linfonodi

effettivamente esaminato dipende sia dal chirurgo che dal patologo (Herr et al., 2004). Il numero minimo

di cistectomie radicali stimato per il raggiungimento di tali standard qualitativi è pari a 10 per anno per

Centro (Herr et al., 2004).

Controllo oncologico
Le serie di cistectomie radicali eseguite in un singolo Centro, con il maggior numero di pazienti e

riportate in letteratura sono quelle descritte da Ghoneim (1997), relativamente al centro di Mansoura, da

Stein (2001), relativamente al centro di Los Angeles e da Bassi (1999), relativamente al centro di

Padova. Per numerosità ed omogeneità si tratta sicuramente degli studi più rappresentativi in

letteratura.
La sopravvivenza dopo cistectomia radicale è stadio e grado dipendente: nello studio di Ghoneim su

1.026 pazienti il tasso a 5 anni fu del 73% per lo stadio pT1, 65.5% per lo stadio pT2, 46.9% per lo stadio

pT3a, 31% per lo stadio pT3b, 19% per lo stadio pT4; nello studio di Bassi fu del 94% per lo stadio pT0,

78% per lo stadio pTis, 69% per gli stadi pTa e pT1, 63% per lo stadio pT2, 53% per lo stadio pT3a,

32.5% per lo stadio pT3b e 28% per lo stadio pT4 su 369 pazienti.
Analogamente, il coinvolgimento dei linfonodi peggiora la prognosi. La sopravvivenza a 5 anni dei

pazienti con tumore allo stadio pN0 è del 53% nel primo studio e del 64.5% nel secondo; per lo stadio

pN+ rispettivamente del 23% e del 14.5%. I tumori N+ erano il 18.3% nella prima serie ed il 21% nella

seconda.
Per i tumori di grado 1, la sopravvivenza a 5 anni riportata nello studio di Ghoneim e nello studio di Bassi

fu rispettivamente del 58.3% e 70%, per i tumori di grado 2 del 49.1% e 59% e per i tumori di grado 3 del
26.4% e 52%.
Stein definisce i seguenti sottogruppi di pazienti (Stein et al., 2001):
– stadio pT0, pTa, pT1, pTis: malattia organo-confinata e assenza di linfonodi metastatici (pN0);
– stadio pT2 o più: malattia extra-vescicale e assenza di linfonodi metastastici;
– presenza di linfonodi positivi (pN+).
La sopravvivenza a 5 e 10 anni per il primo gruppo fu rispettivamente del 78% e 56% e per il secondo

gruppo del 47% e 27%, per il terzo gruppo del 31% e 23%. Globalmente, il 48%, il 54% e il 66% dei

pazienti sopravvissero a 5 anni rispettivamente nella serie di Ghoneim, Bassi e Stein.

Linfadenectomia

La linfadenectomia ha sicuramente un significato di stadiazione. In effetti, in tutte le casistiche sino a qui

considerate sia in analisi univariata che in multivariata è un fattore prognostico indipendente che influisce
sulla sopravvivenza dei pazienti sottoposti a cistectomia radicale e linfadenectomia pelvica. Potrebbe,

però, anche essere curativa quando il conivologimento linfonodale è limitato. La frequenza con cui si

riscontrano linfonodi metastatici fu del 18.3% nella serie di Ghoneim (Ghoneim et al., 1997), del 23%

nella serie di Stein (Stein et al., 2001) del 20% nella serie di Herr (Herr et al., 2004) e del 21% nella serie

di Bassi (Bassi et al., 1999). Il coinvolgimento linfonodale correla in ogni studio con lo stadio patologico,

sebbene in analisi multivariata sia un fattore prognostico indipendente.
Nel 1982, Skinner (Skinner et al., 1982) per primo ha sostenuto il potenziale curativo di una meticolosa

dissezione linfonodale. Nel 1993, Lerner (Lerner et al., 1993) ha retrospettivamente analizzato una serie

di 591 cistectomie radicali associate a linfadenectomia pelvica eseguite dal 1971 al 1989. Il tasso di

positività linfonodale è risultato pari al 22%. La sopravvivenza a 5 anni (di tale serie) era influenzata

negativamente solo da un coinvolgimento di 6 o più linfonodi all’esame patologico. In una casistica di 140

pazienti risultati pN+ alla istologia definitiva, Vieweg (Vieweg et al., 1993) ha evidenziato una

sopravvivenza a 5 anni dopo cistectomia radicale nei pazienti con linfonodi positivi e tumore confinato

alla vescica del 52% contro il 23.4% dei pazienti con linfonodi positivi e tumore extravescicale. Nella

serie di Stein (Stein et al., 2001), la differenza di sopravvivenza a 5 e 10 anni a favore dei pazienti pN+ e
malattia organo-confinata è risultata statisticamente significativa (45% e 37% verso 25% e 17%

rispettivamente per i pazienti pN+ e malattia extravescicale). Analogamente, considerando

esclusivamente i pazienti pN+, la prognosi era peggiore nel sottogruppo con 6 o più linfonodi metastatici.

Viene, quindi, sostanzialmente confermato quanto riportato dagli studi precedenti. La prognosi peggiora

quindi quanto maggiore è il numero di linfonodi coinvolti e specialmente se alle metastasi linfonodali è

associata una neoplasia extravescicale piuttosto che organo confinata. Nel 2001, Mills (Mills et al., 2001)

introduce il concetto che non è importante solo il numero di linfonodi coinvolti o l’estensione del tumore

nella vescica per definire la prognosi di un paziente in stadio pN+. In una serie di 591 cistectomie radicali

e linfadenectomie pelviche consecutive, eseguite dal 1971 al 1989, la percentuale di pN+ è stata del

18%. La sopravvivenza mediana in tale gruppo di rischio è di circa 20 mesi. La sopravvivenza mediana

fu di 93 mesi nei pazienti senza perforazione della capsula linfonodale e 64 mesi nei pazienti con

metastasi linfonodali di diametro massimo di 0.5 cm. Hanno quindi un significato prognostico

l’estensione della neoplasia all’interno del linfonodo ed il suo diametro.
La domanda, a cui fondamentalmente non si è ancora in grado di rispondere, è quanto debba essere

effettivamente estesa la linfadenectomia.
Poulsen (Poulsen et al., 1998) ha confrontato una serie di 126 pazienti sottoposti a cistectomia radicale e

linfadenectomia estesa (iliaci comuni, esterni, interni, presacrali, otturatori) con una serie di 68 pazienti
sottoposti a cistectomia radicale e linfadenectomia limitata (iliaci esterni, otturatori). Tutti gli interventi

sono stati eseguiti dallo stesso operatore. Nei pazienti con neoplasia organo confinata, la probabilità di
progressione pelvica e a distanza a 5 anni è risultata significativamente inferiore nella prima serie,

rispettivamente 2% e 7% verso 10% e 21%.
E’ interessante notare che la frequenza di metastasi linfonodali fu sostanzialmente identica e pari al 26%

(Poulsen et al., 1998). Herr (Herr et al., 2003) ha evidenziato che maggiore è il numero di linfonodi

rimossi, maggiore è la percentuale di linfonodi positivi, ma il numero di linfonodi positivi non è risultato un

fattore prognostico indipendente nell’analisi multivariata. In un’analisi retrospettiva condotta da Ghoneim

su una serie di 481 cistectomie radicali con linfadenectomia pelvica (Ghoneim et al., 1997), il numero di

linfonodi rimossi non correla significativamente con il numero di linfonodi positivi e con la sopravvivenza,

nonostante la media del numero di linfonodi prelevati, 18, sia la più alta riportata in letteratura. Invece, nei

pazienti pN+ hanno un significato prognostico indipendente lo stadio pT e il numero di linfonodi positivi

(Abdel-Latif et al., 2004).
Attualmente non è chiaro quanto debba essere estesa la linfadenectomia in corso di cistectomia

radicale. E’ nella media dei migliori Centri asportare un numero di 10-14 linfonodi per intervento (Herr et

al., 2004). E’ invece chiaro il significato prognostico della procedura. Solo uno studio prospettico con

mappaggio dei linfonodi prelevati ed estensione della linfadenectomia sopra la pelvi potrà indicare

l’estensione realmente necessaria della linfadenectomia associata a cistectomia radicale ai fini di una

corretta prognosi.

Risparmio dell’uretra

La neovescica ortotopica è la derivazione urinaria di prima scelta dopo cistectomia radicale.
Essa consiste nella creazione di un serbatoio con intestino opportunamente detubularizzato e

riconfigurato e nell’anastomosi prossimale con gli ureteri e distale con l’uretra. Consente quindi la

minzione per uretram. Il risparmio dell’uretra in corso di cistectomia radicale è ovviamente un prerequisito

fondamentale per poter eseguire tale derivazione urinaria.
Nella donna, Coloby (Coloby et al., 1994) ha rivisto 47 campioni prelevati consecutivamente durante la

cistouretrectomia eseguita per carcinoma vescicale. Il coinvolgimento uretrale era presente nel 7% delle

pazienti. In tutti i casi era coinvolto il collo vescicale. Inoltre, in tutte queste pazienti era presente almeno

uno dei seguenti reperti: stadio di malattia vescicale pT3 o più, grado 3, carcinoma in situ associato,
invasione vascolare o linfatica.
Stenzl (Stenzl et al., 1995) ha rivisto una serie di 356 pazienti operate per neoplasia vescicale dal 1973 al

1992 con un follow-up mediano di 5.5 anni. Solo 7 pazienti su 356 presentavano un coinvolgimento

uretrale e in ogni caso era presente contemporaneamente neoplasia sul collo vescicale.
Stein (Stein et al., 1995) ha rivisto l’istologia di 67 casi consecutivi di cistectomia radicale per carcinoma

vescicale nella donna. In 9 pazienti era presente un coinvolgimento uretrale (13%) ed in tutte le pazienti il
collo vescicale era interessato dalla neoplasia. Queste pazienti erano più comunemente affetti da

neoplasia ad alto grado o stadio o con linfonodi metastatici.
Analogamente, Chen (Chen et al., 1997) ha eseguito una revisione anatomopatologica di 115 casi

provenienti da pazienti operate di cistectomia radicale per carcinoma vescicale uroteliale dal 1985 al

1995 ed ha correlato i risultati al coinvolgimento uretrale secondario verificatosi nell’8% delle pazienti.

L’unico fattore di rischio per recidiva uretrale, in analisi multivariata, è risultato essere il coinvolgimento

del collo vescicale, sebbene vi fossero 2 casi di recidiva uretrale senza coinvolgimento del collo

vescicale.
Ali-El-Dein (Ali-El-Dein et al., 2004), del gruppo di Mansoura, ha pubblicato uno studio prospettico sulla

recidiva uretrale nella donna. Dal 1995 al 2001 sono state operate di cistectomia radicale 239 pazienti. In
assenza di linfoadenopatie pelviche evidenziate alla TC o alla palpazione intra-operatoria o di neoplasia

sul collo vescicale o sulla parete vaginale, le pazienti sono state considerate eleggibili per il risparmio

dell’uretra e per una derivazione ortotopica, qualora le biopsie del margine uretrale al congelatore

fossero risultate negative. 145 pazienti hanno alla fine ricevuto una neovescica ortotopica e solo 2 (1.4%)

hanno successivamente sviluppato recidive uretrali isolate.
Pertanto, nella donna la presenza di neoplasia sul collo vescicale è considerata l’unica controindicazione

oncologica al risparmio dell’uretra.
Nell’uomo, su una casistica di 349 pazienti, Beahrs e Zincke (1984) riportano un rischio di recidiva

uretrale a 5 e 10 anni nei pazienti sottoposti a cistectomia radicale, rispettivamente del 9% e 17%. Gli

Autori concludono pertanto che, in caso di mancato interessamento dell’uretra al momento della

cistectomia, non è giustificata l’uretrectomia profilattica. In una serie di 140 cistectomie radicali

consecutive nell’uomo, pubblicata da Baron nel 1989 (Baron et al., 1989), si sono registrate 11 recidive

uretrali (8%). Nella stessa serie, 9 pazienti sono stati sottoposti a cistectomia radicale e contestuale

uretrectomia per carcinoma in situ dell’uretra prostatica o coinvolgimento dell’uretra prostatica per

estensione del tumore vescicale. Nove dei pazienti con recidiva uretrale e 4 dei pazienti sottoposti ad

uretrectomia profilattica sono deceduti.
Freeman nel 1996 (Freeman et al., 1996) ha identificato i fattori di rischio di recidiva uretrale dopo

cistectomia, descrivendo una serie di 174 pazienti sottoposti a neovescica ortotopica ileale e 262 a

diversione cutanea. In 34 pazienti è stata osservata la recidiva uretrale ad un tempo mediano di 1.6 anni

dopo la cistectomia radicale. Il rischio di recidiva uretrale a 5 anni fu pari al 7.9%.
Il carcinoma in situ e la multifocalità non sono risultati fattori di rischio indipendenti. Il coinvolgimento

dell’uretra prostatica, specialmente l’invasione dello stroma, aumentava invece il rischio di recidiva

uretrale in maniera significativa e indipendente. La derivazione ortotopica era invece un fattore

indipendente favorevole. Nel gruppo di pazienti con neovescica ortotopica la frequenza di recidiva

uretrale a 5 anni fu del 2% contro il 9% nei pazienti con diversione cutanea. E’ da tenere presente
che l’esecuzione di tale derivazione nel gruppo di Skinner prevede un esame del margine uretrale al

congelatore (Freeman et al., 1996).
Questi risultati sono stati confermati da parte dello stesso gruppo nel 1999, dopo un follow-up mediano di

12 anni, in una serie di 694 pazienti sottoposti a cistectomia radicale: 348 pazienti (pari al 51%)

sottoposti a diversione cutanea e 346 (49%) sottoposti a derivazione ortotopica. In 39 pazienti (7%), 8

con derivazione ortotopica e 31 con diversione cutanea, è stata osservata una recidiva uretrale con un

tempo mediano alla recidiva di 24 mesi. La presenza di qualsiasi tipo di coinvolgimento prostatico

incrementa significativamente il rischio di recidiva uretrale (p= 0.05), specialmente l’invasione dello

stroma (p= 0.01). Come prima descritto, il gruppo sottoposto ad ortotopica è significativamente e

indipendentemente a più basso rischio (Stein et al., 1999).
Il valore predittivo dell’esame intra-operatorio del margine uretrale e delle biopsie uretrali pre-operatorie

è stato recentemente studiato da Lebret (Lebret et al., 1998). Dal 1982 al 1986, 118 pazienti maschi

sono stati sottoposti a cistectomia radicale per carcinoma vescicale. Tutti i pazienti erano stati sottoposti

a biopsie endoscopiche lateromontanali 2 settimane prima dell’intervento e ad esame intra-operatorio

del margine uretrale al congelatore. Il disegno dello studio prevedeva che solo l’esame intra-operatorio

fosse dirimente per decidere se risparmiare l’uretra. In totale sono stati individuati 12 pazienti con

coinvolgimento dell’uretra con entrambe le metodiche ed è stata quindi eseguita l’uretrectomia

profilattica. Nei rimanenti 106 pazienti, l’esame al congelatore è stato negativo, comprendendo 9 pazienti

con biopsie pre operatorie positive. A 10 anni di follow-up non è stato evidenziata
alcuna recidiva uretrale (Lebret et al., 1998).
Da quanto detto, si evince che l’evidenza di neoplasia in un margine uretrale distale prelevato

caudalmente all’apice prostatico è l’unica controindicazione oncologica al risparmio dell’uretra nell’uomo,

specialmente in presenza di un coinvolgimento dell’uretra prostatica da parte della neoplasia

vescicale.
Rispettando questi criteri, la frequenza di recidiva uretrale isolata è molto bassa. Un recente lavoro del

gruppo di Mansoura riporta i risultati a lungo termine di 450 cistectomie radicali seguite da derivazione
ortotopica per cancro vescicale. Dal 1992 al 2000 sono stati operati 353 uomini e 97 donne, il follow-up

medio è di 38 mesi. Soltanto in 2 uomini ed in 1 donna si è avuta una recidiva uretrale isolata (Abol-Enein

et al., 2001). Analogamente, in una serie di 166 cistectomie radicali e derivazione urinarie ortotopiche

consecutive in pazienti maschi, eseguite tra il 1990 e il 1999, ad un follow-up mediano di 2.7 anni, sono

state osservate 2 sole recidive uretrali isolate (Steven et al., 2000).

Cistectomia nella donna e risparmio dei genitali femminili

Recentemente, il concetto di chirurgia di risparmio nella cistectomia radicale è stato spinto sino a

mettere in discussione la necessità di asportare con la vescica la parete anteriore della vagina, l’utero e

gli annessi.
Chen nel 1997 (Chen et al., 1997) ha eseguito una revisione anatomopatologica di 115 casi di pazienti

operate di cistectomia radicale per carcinoma vescicale uroteliale dal 1985 al 1995, nelle quali sono stati
asportati uretra, parete anteriore della vagina, utero e annessi. Il coinvolgimento della vagina o della

cervice uterina era presente in 6 casi (5%).
Nello stesso anno Stein (Stein et al., 1997) riportava una serie di 34 donne operate di cistectomia

radicale con asportazione routinaria dei genitali femminili e ricostruzione ortotopica della neovescica.

Criteri di esclusione erano un margine intra-operatorio positivo del moncone uretrale distale o la

presenza, prima dell’intervento, di neoplasia sul collo vescicale o sull’uretra riscontrata mediante

uretrocistoscopia. In questa serie, 12 pazienti (42%) presentavano neoplasia extravescicale, di cui 6

(21%) infiltrazione del pericistio o dei genitali femminili in assenza di metastasi linfonodali. Il numero

effettivo di pazienti con coinvolgimento dei genitali femminili non è riportato.
Groutz riporta una serie di 37 cistectomie radicali nella donna, di cui 34 valutabili al follow-up (Groutz et

al., 1999). Solo in un caso è stato osservato all’esame istologico il coinvolgimento dell’utero e solo in un

caso è stata osservato, durante il follow-up, una metastasi alla vagina ed in un caso all’ovaio.
Schoenberg (Schoenberg et al., 1999) ha rivisto una serie di 46 pazienti operate di cistectomia radicale

dal 1984 al 1997. Solo in 2 (4%) casi è stato riscontrato coinvolgimento della vagina e della cervice. In

seguito a questa osservazione, l’Autore ha proposto il risparmio della parete vaginale anteriore e della

cervice uterina o dell’intero utero in assenza di un grossolano coinvolgimento di vagina o cervice,

linfoadenopatie evidenti o coinvolgimento del collo vescicale alla cistoscopia preoperatoria.
Chang nel 2002 (Chang et al., 2002) ha revisionato 68 casi di cistectomia radicale in pazienti femmine

eseguite tra il 1994 ed il 2000. In 26 casi l’utero era assente, per una pregressa isterectomia in 24 casi e
per deliberato risparmio in 2 casi in cui è stata eseguita una derivazione ortotopica. Dei 40 casi con

genitali femminili inclusi nel pezzo operatorio, solo in 3 è stata riscontrata infiltrizione dell’utero, che
peraltro era già stata sospettata intra-operatoriamente.
Ali-El-Dein (Ali-El-Dein et al., 2004) in uno studio prospettico sulla recidiva uretrale dopo cistectomia

radicale nella donna ha osservato infiltrazione della vagina o dell’utero all’esame patologico definitivo

solo in 4 casi su 145 (2,75%). Questa è una serie scrupolosamente selezionata; sono state infatti escluse

le pazienti con una stadiazione preoperatoria sospetta per metastasi linfonodali, infiltrazione vaginale o

della cervice, neoplasia sul collo vescicale o sul trigono o con margine intra-operatorio positivo all’esame

estemporaneo del moncone uretrale distale.
La frequenza di coinvolgimento sincrono o metacrono dei genitali femminili nel carcinoma della vescica in

pazienti operate di cistectomia è molto bassa. Una selezione pre-operatoria accurata riduce

notevolmente il rischio di un riscontro inaspettato di coinvolgimento dei genitali femminili. Pertanto, se la

stadiazione pre-operatoria è accurata ed esclude l’infiltrazione della vagina o della cervice o metastasi

linfonodali o l’infiltrazione del collo vescicale, l’asportazione routinaria di utero, vagina e annessi non

sembra oggi giustificata.

Cistectomia radicale “seminal and nerve-sparing” nell’uomo e risparmio della prostata

La necessità di asportare in toto la prostata insieme alla vescica nella cistectomia radicale è un concetto

recentemente messo in discussione. Risparmiare parte della prostata insieme alle vescicole seminali ed

ai dotti deferenti ha il significato di preservare la funzione sessuale. Nel 1998, Muto per primo ha

descritto una tecnica di cistectomia radicale e preservazione di dotti deferenti, vescicole seminali e

capsula prostatica (Muto et al., 1998). La vescica viene asportata assieme all’uretra prostatica

circondata dal tessuto prostatico all’interno della capsula che è enucleato con tecnica retropubica tipo

Millin. I risultati a lungo termine di tale tecnica sono riportati in un successivo lavoro pubblicato nel 2004 e

riguardante 68 pazienti (Muto et al., 2004). L’indicazione all’intervento è stata, neoplasia vescicale

superficiale ad alto grado (Ta, T1, Tis/G2-G3), recidiva nonostante la profilassi endovescicale e, in 5

pazienti, neoplasia vescicale T2/G3 monofocale della parete anteriore o laterale. In tutti i pazienti, il PSA

pre-operatorio, l’esplorazione rettale e la TRUS erano normali. Nei pezzi operatori esaminati è stato

riscontrato un solo carcinoma prostatico, probabilmente grazie all’accurata selezione. Ad un follow-up

medio di 68 mesi, 55/61 (90.2%) pazienti sono viventi. Cinque dei 6 pazienti deceduti sono morti per

progressione del carcinoma vescicale. Ad un follow-up medio di 19 mesi, il PSA del paziente con

diagnosi di carcinoma prostatico sul pezzo operatorio è di 0.2 ng/mL. Tutti i pazienti sono potenti e hanno

una vita sessuale paragonabile a quella presente prima dell’intervento (Muto et al., 2004). Nel 1999, Spitz

(Spitz et al., 1999) ha proposto una tecnica di risparmio di vescicole seminali, deferenti e parte

posteriore della prostata in 4 casi di neoplasia vescicale non uroteliale ed un caso di cistite interstiziale.

Tutti e 5 i pazienti, aventi età media di 26 anni, sono fertili e potenti dopo la chirurgia ad un follow-up

medio di 25 mesi.
Nel 2002 Vallancien ha pubblicato una serie di 100 cistectomie radicali con risparmio della prostata per

neoplasia vescicale (Vallancien et al., 2002). I pazienti selezionati avevano PSA, rapporto PSA libero:

totale, esplorazione rettale e TRUS normali o, se anormali, una biopsia prostatica negativa. La

cistectomia era preceduta da una resezione transuretrale con la preservazione della capsula prostatica. I

campioni di mucosa dell’uretra prostatica e della zona transizionale erano sottoposti ad esame istologico

estemporaneo. In caso di tumore sul collo vescicale o sul trigono, un margine distale di 5 mm è stato

considerato sufficiente. All’esame patologico definitivo, in 23 pazienti (23%) la neoplasia infiltrava il

pericistio ed in 13 (13%) aveva metastatizzato nei linfonodi pelvici. Ad un follow-up mediano di 36 mesi,

si è avuta una recidiva di carcinoma vescicale nella loggia prostatica in 2 pazienti (2%). Due carcinomi

prostatici sono stati diagnosticati all’esame patologico definitivo ed uno è stato diagnosticato in corso di

follow-up. Dei 61 pazienti potenti pre-operatoriamente, 50 hanno preservato l’erezione
(82%) (Vallancien et al., 2002).
Colombo (Colombo et al., 2004) propone una tecnica analoga a quella del gruppo di Vallancien, che

prevede una resezione prostatica endoscopica prima dell’intervento a cielo aperto. La serie è di 27

pazienti con diagnosi di carcinoma vescicale superficiale o muscoloinvasivo monofocale non

interessante il collo vescicale. In ciascun paziente PSA, esplorazione rettale e TRUS dovevano risultare

normali. Inoltre, veniva eseguita una biopsia ecoguidata. L’esame patologico della biopsia e della TURP

doveva risultare esente da neoplasia. Ad un follow-up medio di 32 mesi, non si è registrata alcuna

recidiva locale nè insorgenza di carcinoma prostatico. La potenza sessuale era preservata in tutti i

pazienti.
Meinhardt (Meinhardt et al., 2003) propone di risparmiare vescicole seminali, dotti deferenti e l’intera

prostata dopo aver escluso con il PSA e la biopsia prostatica la presenza di carcinoma prostatico. I

pazienti con neoplasia del collo vescicale e dell’uretra prostatica sono stati ovviamente esclusi da questa

procedura. Invece, nella selezione non si è tenuto conto dello stadio di neoplasia vescicale. Dopo la

cistectomia, una neovescica tipo Studer è stata anastomizzata al margine laterale della prostata. I

pazienti sono stati comunque sottoposti ad almeno un trattamento neoadiuvante, radioterapia (20 Gy) o

chemioterapia, per evitare la diffusione del carcinoma vescicale durante l’intervento. Si tratta di una serie

di 24 pazienti. L’autore non riporta i risultati in termini di efficacia. I risultati funzionali sono però ottimi.

Venti pazienti infatti risultavano potenti ed avevano conservato l’eiaculazione dopo l’intervento.
Le serie con maggiore numerosità e follow-up (Muto e Vallancien) dimostrano che in pazienti

opportunamente selezionati si può risparmiare la capsula prostatica insieme alle vescicole seminali e ai

deferenti. In ogni modo, è consigliabile attendere follow-up più lunghi per confrontare le sopravvivenze per

stadio e grado agli standard riportati all’inizio di questa trattazione.

Cistectomia radicale laparoscopica con derivazione urinaria

La cistectomia radicale laparoscopica (CRL) è stata per la prima volta descritta nell’uomo da Parra nel

1992 (Parra et al., 1992) e nella donna da Puppo nel 1995 (Puppo et al., 1995). Anderson (Anderson et

al., 1995) ha dimostrato la fattibilità di una derivazione tipo Mainz II assistita laparoscopicamente. Kaouk

(Kaouk et al., 2001) è stato il primo a dimostrare la fattibilità e il buon risultato della neovescica ortotopica
in 12 maiali. In questo studio, dopo la cistectomia radicale laparoscopica, veniva costruita una

neovescica ortotopica secondo Studer con modalità intracorporea. Fergany (Fergany et al., 2001) ha

presentato una serie di 10 cistectomie radicali laparoscopiche con costruzione completamente

intracorporea di un condotto ileale. Più recentemente, Baldwin (Baldwin et al., 2003) ha proposto su

maiali una anastomosi uretero ileale semplificata per ridurre i tempi di intervento.
Attualmente, i Centri in grado di eseguire tale intervento sull’uomo sono in costante incremento. Da 52

casi presentati all’AUA all’inizio 2003, si è passati a 100 al Congresso mondiale di Endourologia di

Montreal di fine 2003. Al momento, sono stati presentati 156 casi in tutto il mondo.
Uno dei fattori limitanti di tale procedura è il tempo di esecuzione. Simonato (Simonato et al., 2003)

riporta un tempo medio della procedura demolitiva pari a 166 min. La ricostruzione ortotopica ha

richiesto, in media, 260 min. Il totale di circa 7 ore di intervento duplica il tempo medio di circa 3-3.5 ore

richiesto dalle procedure open.
L’esecuzione completamente intracorporea dell’intervento rappresenta lo standard che tale procedura

deve necessariamente raggiungere. Attualmente, sono state pubblicate solo tre serie. Nel 2000, Gill (Gill

et al., 2000) per primo ha descritto due casi di cistectomia radicale laparoscopica e ricostruzione di un

condotto ileale completamente intracorporeo. Il tempo operatorio medio è stato di 10.5 ore. Nel 2001,

Turk (Turk et al., 2001) ha pubblicato una serie di 5 cistectomie radicali e successiva creazione di un

serbatoio sigmoideo tipo Mainz II. Il tempo operatorio medio è stato di 7.4 ore. Infine, nel 2002, Gill (Gill et

al., 2002) ha pubblicato i primi 2 casi di cistectomia e derivazione ortotopica secondo Studer,

completamente eseguiti all’interno dell’addome. Il tempo operatorio è stato di 9 ore.
L’unico studio con un follow-up significativo è quello di Gupta (Gupta et al., 2002). Su 5 pazienti è stata

usata una tecnica a 6 porte transperitoneale. La cistectomia radicale e il condotto ileale sono stati
completati all’interno dell’addome. La durata media dell’intervento è stata di 7.5 ore. Nessun paziente ha

necessitato di trasfusioni e la durata media del ricovero è stata di 7 giorni. A 2 anni, 2 pazienti sono

deceduti, uno per infarto miocardico e uno per setticemia da polmonite. I restanti 3 pazienti sono liberi da

malattia e presentano una morfologia normale delle alte vie escretrici.
Al momento, gli studi pubblicati non sono adeguati in termini di dimensioni della casistica e di follow-up

per giudicare l’intervento sul piano dei risultati oncologici e funzionali e per consigliarlo al di fuori di

protocolli di studio.

Derivazioni urinarie

Generalità
Il capitolo delle derivazioni urinarie è difficilmente standardizzabile e inquadrabile in quanto la decisione

sul singolo paziente e sul tipo di derivazione da utilizzare deve tenere in considerazione fattori,

estremamente variabili fra cui: l’esperienza del chirurgo, la patologia di base e l’orientamento del

paziente. Negli ultimi due decenni c’è stato un interesse crescente sulla possibilità di “ricostruire” la

bassa via escretrice ed ad oggi sono state proposte innumerevoli soluzioni chirurgiche.
Il panorama delle derivazioni urinarie è costellato da molte opzioni tecniche di diversa complessità, dalla

semplice ureterocutaneostomia alle più complesse derivazioni urinarie continenti orto- ed eterotopiche e

con complicanze specifiche generalmente proporzionali alla complessità della derivazione stessa.
Fra le derivazioni urinarie descritte in letteratura si possono individuare alcuni tipi fondamentali (Tabella

1).

Tabella 1 Principali tipi di derivazione urinaria

La scelta del tipo di derivazione urinaria si basa non soltanto sulla prognosi della malattia e sulle

condizioni del paziente, ma anche sulla formazione professionale del chirurgo e sul grado di accettazione

da parte del paziente. Sono stati eseguiti studi di confronto fra gruppi di pazienti sottoposti a derivazioni

continenti ed incontinenti, che non hanno evidenziato differenze nella qualità di vita a lungo termine (Hart

et al., 1999; Kitamura et al., 1999; Månsson et al., 1999; Protogerou et al., 2004). Tuttavia, in letteratura è

riportato che le derivazioni continenti si associano ad una probabilità più elevata di recupero dell’attività

professionale, ricreativa e sociale. In molti Centri, la neovescica ortotopica è diventata la prima

opzione.
Le procedure chirurgiche più complesse (neovesciche ortotopiche) sono controindicate nei pazienti con

patologie neurologiche e psichiatriche, nei soggetti con limitata aspettativa di vita o con insufficienza

renale o epatica.
L’ureterosigmoidostomia è divenuta obsoleta in Occidente per l’alta incidenza di infezioni delle alte vie

urinarie, l’elevata frequenza delle evacuazioni, l’incontinenza ed il rischio di sviluppare neoplasie

intestinali. Recentemente, sono state apportate delle modifiche (cosiddetta operazione Mainz II) per

ridurre queste complicanze (Fisch et al., 1996; El Makresh et al., 1997; D’Elia et al., 2004; Nitkunan et al.,
2004).
Il condotto ileale (intervento di Bricker) è una soluzione sicuramente efficace, anche se pone problemi

estetici e può determinare problemi stomali nel 20% dei pazienti, nonché dilatazione delle cavità

escretrici renali nel 30% dei soggetti (Neal, 1985).
La tasca continente è diventata una procedura di routine negli ultimi due decenni, dopo l’introduzione

della detubularizzazione intestinale, dei meccanismi antireflusso e di continenza e dell’autocateterismo.

Comprende un’ampia varietà di soluzioni, che prevedono l’utilizzo di segmenti ileali, ileo-cecali o

colon-sigma (Benson et al., 1999).
Complicanze precoci e tardive sono state riscontrate rispettivamente nel 12% e nel 37% dei pazienti

sottoposti a queste derivazioni (Lampel et al., 1996). I pazienti che vengono sottoposti ad una derivazione

urinaria continente devono essere in grado di apprendere l’autocateterismo.
Le neovesciche ortotopiche comportano l’anastomosi fra il serbatoio intestinale e l’uretra e quindi

consentono la minzione per uretram, con l’utilizzo del torchio addominale. Le numerose tecniche proposte

in letteratura per il confezionamento della neovescica ortotopica si basano tutte sull’utilizzo di un

segmento intestinale (intestino tenue, colon, sigma, retto) e sul principio della detubularizzazone del

segmento utilizzato, al fine di ridurne l’attività peristaltica e la pressione generata al suo interno. La

maggior parte degli Autori hanno proposto di associare alla detubularizzazione anche la riconfigurazione

del segmento intestinale: il fine è quello di migliorare la distribuzione dei vettori di forza durante lo

svuotamento, la compliance e limitare ulteriormente l’attività peristaltica del segmento intestinale

utilizzato, migliorandone pertanto la funzionalità in riferimento sia alla continenza urinaria che allo

svuotamento. In realtà, se non consideriamo l’aspetto morfologico che nelle neovesciche riconfigurate è

più vicino ad una vescica, non vi è evidenza scientifica ad oggi della superiorità funzionale delle

neovesciche detubularizzate e reconfigurate rispetto a quelle solamente detubularizzate (Hautmann et al.,

1993; Carrion et al., 2004; Muto et al., 2004; Stein et al., 2004).
Fra le più comuni tecniche per la realizzazione di una neovescica ortotopica, ricordiamo la Camey II, la

Studer (con un “camino” ileale che funge da segmento antireflusso), la VIP (vescica ileale padovana) e
la Hautmann (configurazione a W). Per la prevenzione del reflusso può essere utilmente adoperata la

tecnica di Abol-Enein e Ghoneim (serouslined extramural ureteral reimplantation). In generale, i principali

svantaggi delle neovesciche ortotopiche sono costituiti dall’incontinenza notturna (e talvolta diurna) e dalle

difficoltà di svuotamento, che possono portare alla necessità di autocateterismi, specialmente nel sesso

femminile. Inizialmente, il residuo postminzionale è scarso, ma in circa la metà dei pazienti aumenta con il
follow-up a lungo termine (Hautmann et al., 1999).
Le controindicazioni alle neovesciche ortotopiche sono la presenza di neoplasia nell’uretra prostatica, il

carcinoma uroteliale in situ multifocale, l’irradiazione pre-operatoria ad alte dosi, le stenosi uretrali

complesse e l’intolleranza all’incontinenza.
L’età avanzata di per sé non costituisce una controindicazione alle derivazioni ortotopiche, nella misura in

cui il paziente è candidabile alla cistectomia radicale e non vi è un preesistente deficit sfinterico. Tuttavia,
dopo i 65 anni di età, esiste un rischio più elevato di incontinenza, specialmente notturna.

Complicanze chirurgiche
Le complicanze a breve termine più frequenti sono rispettivamente le fistole urinose (3-17% dei casi), le

pielonefriti (5-15%) e le fistole enteriche (1-5%), oltre alle complicanze generiche (tromboflebiti, embolie

polmonari, deiscenze delle suture parietali, polmoniti ed atelettasie). Tra le complicanze a lungo termine

troviamo l’occlusione intestinale, l’insufficienza renale, le ernie e le stenosi della stomia o dell’anastomosi

neovescico-uretrale (7-15%) (Rowland, 1994; Hautmann et al., 1999; Steven et al., 2000).
L’anastomosi uretero-intestinale può essere confezionata in modo diretto o con tecnica antireflusso: la

scelta di una plastica antireflusso espone al rischio di stenosi, quantificabile fra il 7 e il 14%, mentre il

reflusso si verifica nel 4-6% dei casi.
Nelle derivazioni non continenti, invece, la presenza di un reflusso non comporta necessariamente una

condizione patologica. Nei serbatoi ortotopici continenti, la necessità di una plastica antireflusso non è

così indispensabile in virtù delle basse pressioni di svuotamento (AUrO, 2002). Nei serbatoi eterotopici

continenti, la maggior parte degli Autori consiglia di eseguire l’anastomosi uretero-intestinale con tecnica
antireflusso, mentre altri ritengono adatta anche l’anastomosi diretta (Helal et al., 1993; Rowland, 1994;

Lampel et al., 1996; Bihrle, 1997; Benson et al., 1999; Pantuck et al., 2000).
Tuttavia, ancor oggi questo rimane un argomento fortemente controverso, in parte per la scarsità di studi

prospettici finalizzati a valutare l’andamento nel tempo del filtrato glomerulare in quanto la maggior parte

degli studi in letteratura si basano sul dosaggio della creatininemia e sull’urografia.
E’ utile sottolineare come, a fronte della maggiore frequenza di stenosi anastomotiche con le tecniche

antireflusso (fino al 30%), la scelta debba scaturire da un’attenta valutazione del rapporto costo-beneficio.

Infatti, gli effetti protettivi sulla funzione renale della tecnica antireflusso possono essere vanificati da una

possibile complicanza ostruttiva, condizione peraltro più dannosa del reflusso stesso. In letteratura, la

tecnica antireflusso viene raccomandata in caso di ureteri ectasici ed ipoperistaltici come esito di una

prolungata idroureteronefrosi, essendo questi a maggior rischio di reflusso. Di converso, gli ureteri non

dilatati e normoperistaltici possono essere reimpiantati con una tecnica diretta, essendo protetti dal

reflusso sia dalle basse pressioni neovescicali che dalla stessa peristalsi ureterale (Rowland, 1994;

Kristiansson et al., 1995; Osman et al., 2004; Muto et al., in press).

Complicanze metaboliche
Le derivazioni continenti creano problemi di riassorbimento di elettroliti urinari: il riassorbimento di sodio

è preminente nei segmenti ileali, mentre il cloro è riassorbito principalmente dal colon. Di solito l’acidosi

ipercloremica si riscontra più frequentemente nei pazienti portatori di ureterosigmoidostomia e di tasche

continenti, comprendenti il colon (Koch et al., 1998). I pazienti con derivazioni che impiegano il colon

possono sviluppare un’ipopotassiemia cronica. Fino al 50% dei pazienti con serbatoi costituiti dal solo

ileo mostra una lieve acidosi dovuta al riassorbimento di ammonio (Edin-Liljegren et al., 1996). L’acidosi
metabolica viene evidenziata mediante il monitoraggio dell’equilibrio acido-base e nel caso corretta con

l’assunzione orale di sostanze alcalinizzanti, soprattutto il citrato di sodio e potassio, quando il deficit di

basi supera 2,5 mmol/l (D’Elia et al., 2004).
Tutte le derivazioni continenti sono associate ad un aumento delle perdite di calcio, magnesio e fosfato,

sebbene fino ad ora non siano stati registrati significativi deficit di mineralizzazione ossea.
L’aumentato riassorbimento di elettroliti determina un incremento del riassorbimento di liquidi e, di

conseguenza, un aumento del carico di lavoro per il rene: non è però chiaro se sia questo evento a

provocare inoltre una riduzione della funzione renale, che peraltro si verifica in eguale misura

indipendentemente dal tipo di derivazione (Mc Dougal et al., 1986).
Calcoli urinari possono formarsi più frequentemente nei portatori di derivazioni urinarie, come

conseguenza sia dell’acidosi ipercloremica che delle infezioni urinarie: il rischio di calcolosi è del 3-4%

per le derivazioni semplici e raggiunge il 20% nelle neovesciche (Edin-Liljegren et al., 1996).
L’asportazione di un tratto intestinale può causare anomalie, che variano in relazione al segmento di

intestino. La rimozione della parte terminale dell’ileo può determinare (in 3-5 anni) una carenza di

vitamina B12, che si manifesta con anemia cronica e disturbi neurologici. La resezione di più di 50-60

cm di intestino può provocare una riduzione dell’assorbimento dei sali biliari e dei grassi, con

conseguente diarrea cronica (Mc Dougal et al., 1986; Steiner et al., 1991; 1993; Davidsson et al.,

1995).

Infezioni urinarie
Nei condotti ileali si trovano di solito batteri (Akerland et al., 1994). Si sa molto poco sulla reale incidenza

delle infezioni urinarie nei pazienti con derivazioni continenti: tali infezioni, come già detto, possono

essere responsabili della genesi di calcoli, così come di pielonefriti in caso di reflusso.

Neoplasie secondarie
L’eziopatogenesi delle neoplasie nel tratto intestinale interposto non è chiara: forse l’esposizione alle

nitrosamine e alle sostanze cancerogene che hanno già determinato l’insorgenza del primo tumore

potrebbe favorire seconde neoplasie. Il rischio è circa 400 volte superiore rispetto alla popolazione

generale, soprattutto nelle derivazioni che prevedono la commistione fra l’urina e le feci (colon). Il tempo

medio di latenza per lo sviluppo di secondi tumori è di circa 25 anni (Treiger et al., 1991).

Follow-up
I pazienti portatori di derivazioni urinarie dovrebbero essere periodicamente sottoposti a valutazioni

morfologiche e funzionali dell’apparato urinario: l’ecografia addominale, per la valutazione di eventuali

dilatazioni delle alte vie escretrici, calcoli o residuo di urina nel reservoir, il dosaggio della creatinina,

degli elettroliti e delle basi dovrebbero essere eseguiti ogni 3-4 mesi nel corso del primo anno, ogni 6

mesi nel corso del 2° e 3° anno, poi a cadenza annuale. Nelle derivazioni che comportano la resezione

del tratto terminale dell’ileo è inoltre consigliabile il dosaggio annuale dei livelli sierici della vitamina B12.

Nei pazienti con ureterosigmoidostomia, infine, è utile eseguire una colonscopia annuale a partire dal 5°

anno dall’intervento (EAU Guidelines:Oosterlink et al., 2002).

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TERAPIA DEL CARCINOMA VESCICALE INFILTRANTE (MUSCOLO-INVASIVO): 7.2 Radioterapia e radiochemioterapia

La cistectomia radicale è comunemente considerata il trattamento
primario standard delle neoplasie vescicali invasive; l’asportazione
della vescica ha tuttavia un impatto considerevole sulla qualità della
vita, che l’introduzione delle tecniche di ricostruzione ha solo
parzialmente ridotto. Continua è quindi stata la ricerca di modalità di
trattamento alternative, in grado di evitare la mutilazione della
cistectomia, senza compromettere le probabilità di sopravvivenza che
essa consente.
La radioterapia è stata utilizzata con questo ruolo sia come unico
trattamento (approccio unimodale) sia in combinazione con la chirurgia
(approccio bimodale), sia con chirurgia e chemioterapia (approccio
trimodale). La radioterapia, oltre che nell’ambito della strategia
conservativa, è stata largamente utilizzata in quella frazione di
pazienti che per comorbidità, età avanzata od assoluto rifiuto, non
risultavano idonei ad una cistectomia radicale.
Le limitazioni della radioterapia sono rappresentate dalla moderata
radiosensibilità di questa neoplasia, la cui probabilità di eradicazione
è dose dipendente, e dalla elevata probabilità che dosi alte di
radiazioni su tutta la vescica possano indurre effetti collaterali
tardivi, quali la riduzione della sua distensibilità per fibrosi della
parete (contracted bladder) e la comparsa di episodi di ematuria di
difficile controllo, per alterazioni dei vasi parietali
(teleangectasie). Inoltre, la vescica rappresenta un bersaglio
variabile, poiché la sua morfologia e le sue dimensioni possono
modificarsi considerevolmente in rapporto al grado di distensione
dell’organo. Alcune di queste limitazioni sono oggi parzialmente
superabili, ma richiedono la disponibilità di attrezzature e procedure
particolarmente complesse.
La modalità di impiego della radioterapia nel carcinoma della vescica ha
subito nel tempo una considerevole evoluzione in rapporto alla comparsa
di nuovi strumenti e alle evidenze emerse dalle precedenti esperienze.
Il maggiore interesse riguarda attualmente l’approccio trimodale, a cui
verrà dedicata la parte principale di questo capitolo. Verranno tuttavia
più brevemente descritte anche le altre due modalità di approccio mono e
bimodale, che hanno comunque costituito la base delle successive
esperienze.

Approccio monomodale: radioterapia esclusiva

La radioterapia esclusiva è stata prevalentemente impiegata per il
trattamento di pazienti non candidati a chirurgia per comorbidità od età
avanzata. I risultati riportati, pur tenendo conto che si riferiscono
ad una casistica selezionata negativamente, sono complessivamente
inferiori a quelli della cistectomia radicale, sia in termini di
controllo locoregionale che di sopravvivenza, pur corretta per gli
eventi intercorrenti. In una recente rassegna della letteratura
(Sengelov et al., 1999) sono riportati i risultati di 10 studi
retrospettivi pubblicati tra il ’75 e il ’93, su un totale di 4303
pazienti con carcinoma vescicale T2 e T3, trattati con radioterapia
esclusiva; i valori di sopravvivenza assoluta a 5 anni variano fra 25% e
59% (mediana 40%) per i pazienti con tumore T2 e fra 10% e 38% (mediana
25.5%) per quelli con tumore T3. Dati similari sono stati ottenuti
dall’analisi di 1372 pazienti registrati nell’Ontario Cancer Registry
(Hayter et al., 1999), relativamente agli anni 1982-94: la sopravvivenza
assoluta a 5 anni era del 28% e causa specifica del 41%; solo il 25%
dei pazienti sopravvissuti aveva inoltre conservato la vescica.
L’osservazione della particolare brevità del tempo di raddoppiamento
della popolazione delle cellule di carcinoma vescicale (stimato tra 5 e 8
giorni) e dell’esistenza di una accelerazione della ripopolazione delle
cellule clonogeniche nel corso di un trattamento frazionato, a partire
dalla 5°-6°settimana, ha fornito il razionale per schemi di radioterapia
non convenzionali, con l’impiego di più di una seduta giornaliera
(frazionamento multiplo giornaliero), finalizzati alla somministrazione
di una dose più elevata nello stesso tempo complessivo
(iperfrazionamento) o di una dose equivalente in un tempo complessivo
più breve (frazionamento accelerato). Con questa finalità, negli anni
‘90 sono stati effettuati due studi randomizzati presso il Karolinska
Hospital ed il Royal Marsden Hospital. Nel primo studio (Naslund et al.,
1994), 168 pazienti sono stati randomizzati tra un braccio di
radioterapia convenzionale (64 Gy in 32 frazioni in 45 giorni) e un
braccio sperimentale di radioterapia iperfrazionata (3 frazioni
giornaliere di 1 Gy per una dose totale di 84 Gy in 43 giorni); la
percentuale di risposte complete è risultata significativamente maggiore
nel braccio sperimentale (41% vs 25%), ma a spese di una maggiore
tossicità rettale > G2 (41% vs 22%) e con una sopravvivenza assoluta a
5 anni non significativamente migliore (27% vs 18%). Nel secondo studio
(Horwich et al., 1998), condotto su 229 pazienti, il braccio
sperimentale prevedeva una dose totale di 60.8 Gy in frazioni
bigiornaliere di 1.8 Gy, in un tempo complessivo di 26 giorni; anche in
questo studio si è avuto un raddoppiamento della tossicità rettale senza
differenze significative di controllo tumorale.
L’impiego di uno schema di radioterapia accelerata tramite la
somministrazione di una seconda frazione giornaliera, limitatamente alle
ultime due settimane, su volume ridotto alla sola porzione della
vescica sede del tumore, è stato recentemente riproposto (Cowan et al.,
2004), sulla base dell’osservazione che in oltre il 90% dei casi, la
recidiva locale nel cancro della vescica si verifica nella sede della
lesione primitiva. Un gruppo di 149 pazienti con tumore T2 e T3
unifocale, M0 sono stati randomizzati o al trattamento convenzionale
(52.5 Gy in 20 frazioni in 4 settimane su tutta la vescica) o a
trattamento della sola area di origine del tumore con 1.5 cm di margine,
con 2 diversi regimi di dose intensificata (57,5 Gy in 20 frazioni in 4
settimane o 55 Gy in 15 sedute in 3 settimane). La riduzione del volume
di vescica irradiato (circa 60%) ha consentito la somministrazione
della dose intensificata senza incremento degli effetti collaterali, ma
non si è rilevato alcun vantaggio né sulla sopravvivenza a 5 anni (61%,
60%, 51% rispettivamente nei 3 bracci) né sulla conservazione della
vescica (49%, 50%, 41%).
Di recente, in una review sulla Radioterapia conformazionale, Muren e
collaboratori (2004) sottolineano la fattibilità di un approccio
mediante Radioterapia conformazionale 3D nell’ottica di controllare e
possibilmente ridurre l’organ motion e di tener conto anche del
movimento intestinale e rettale. Se questi ostacoli saranno rimossi,
sarà possibile in un prossimo futuro rendere la radioterapia organ
sparing veramente competitiva rispetto alla chirurgia radicale.
In conclusione, la sola radioterapia non può essere considerata
un’alternativa alla cistectomia poichè ottiene risultati di
sopravvivenza inferiori e richiede comunque una cistectomia di
salvataggio nel 65-75% dei pazienti. Tale conclusione è prevalentemente
basata su studi di vecchia generazione, senza l’impiego delle tecniche
di imaging e di radioterapia oggi disponibili, ma il divario dei
risultati sembra troppo ampio perché oggi questa conclusione possa
essere modificata. Ciò detto, è tuttavia da sottolineare che la sola
radioterapia rimane l’opzione primaria nei pazienti con malattia locale
invasiva e nei quali età o condizioni generali siano incompatibili con
la chirurgia o che rifiutino la mutilazione della cistectomia. In un
recente lavoro condotto su 87 pazienti con queste caratteristiche,
trattati con uno schema di radioterapia accelerata con lo schema del
concomitant boost (67.5 Gy in 5 settimane) è stata riportata una
sopravvivenza causa specifica a 3 anni del 46% con effetti tossici di
grado 3 in soli 4 pazienti (Yavuz et al., 2003).

Approccio bimodale: radioterapia pre-operatoria

L’associazione di radioterapia e chirurgia ha rappresentato la prima
forma di trattamento bimodale sperimentato nel cancro della vescica tra
gli anni ‘80 e ‘90 con l’obiettivo di migliorare il controllo locale e
la sopravvivenza, essendo la recidiva loco-regionale una delle possibili
evenienze di ricaduta dopo cistectomia. Il confronto tra la cistectomia
di principio dopo radioterapia e la cistectomia di salvataggio in caso
di recidiva o di mancato controllo locale dopo radioterapia primaria, è
stato oggetto di 4 studi randomizzati (Miller 1977; Bloom et al., 1982;
Sell et al., 1991; Shipley 1997). La dose di radioterapia è stata di 40
Gy in 2 studi (Bloom et al., 1982; Sell et al., 1991) e di 50 Gy negli
altri (Miller 1977; Shipley et al., 1997) per il braccio di radioterapia
pre-operatoria e di 60 Gy per il braccio di radioterapia primaria con
chirurgia di salvataggio. Il numero di pazienti inclusi nei singoli
studi è stato di poco superiore a 180 in tre studi ed inferiore a 100
nel quarto; nessuno presenta quindi una potenza sufficiente a fornire
risultati statisticamente significativi.
Il tasso di recidive locali riportato da 2 dei 4 studi (Sell et al.,
1991; Shipley et al., 1997) è risultato inferiore nei pazienti
sottoposti a chirurgia di principio dopo radioterapia pre-operatoria che
in quelli sottoposti a cistectomia solo in caso di recidiva dopo
radioterapia primaria (7% vs 36% e 24% vs 37%). La radioterapia
pre-operatoria con chirurgia di principio è risultata più efficace anche
sulla sopravvivenza a 5 anni negli studi di Miller (46% vs 22%), di
Bloom (39% vs 28%) e di Sell (29% vs 23%). L’insieme dei dati relativi
ai 3 studi maggiori (Bloom, Miller, Sell) è stato inoltre oggetto di una
metanalisi recente (Shelley et al., 2004). La sopravvivenza media a 3 e
a 5 anni calcolata sull’insieme dei 439 pazienti compresi nei 3 studi,
sulla base del trattamento assegnato è risultata rispettivamente del 45%
e del 36% nel gruppo sottoposto a cistectomia di principio dopo RT
pre-operatoria e del 28% e del 20% in quelli trattati con RT primaria e
cistectomia di salvataggio. Tale differenza rimane anche dividendo i
pazienti sulla base del trattamento effettivamente ricevuto. La
radioterapia a dose radicale (>= 60 Gy) con cistectomia di
salvataggio è stata confrontata con la radioterapia pre-operatoria (20
Gy – 45 Gy) seguita da cistectomia anche in un certo numero di studi
retrospettivi non randomizzati (Batata et al., 1981; Wijkstrom et al.,
1987; Mameghan et al., 1989; Salminen 1990; Borgaonkar et al., 2002). In
uno studio (Wijkstrom et al., 1987) la sopravvivenza a 5 anni è
risultata significativamente maggiore nei pazienti trattati con
radioterapia pre-operatoria.
In due soli studi di data non recente, rispettivamente 44 e 140 pazienti
con neoplasia vescicale invasiva sono stati randomizzati tra sola
cistectomia e cistectomia con radioterapia pre-operatoria (Anderstrom et
al., 1983; Smith et al., 1997); nel secondo studio è stato impiegato
uno schema di radioterapia “short course” (20 Gy in 4 sedute) con
chirurgia immediata. La sopravvivenza a 5 anni nel braccio di terapia
combinata è risultata in entrambi gli studi equivalente a quella nel
braccio di sola chirurgia (rispettivamente 75% vs 61% e 43% vs 53%). La
risposta patologica alla radioterapia ha dimostrato valore prognostico;
la stessa conclusione è riportata in gran parte degli studi
retrospettivi di radioterapia pre-operatoria.
In assenza di studi comparativi più recenti con sola cistectomia su
casistiche di numerosità sufficiente, questi risultati non consentono
conclusioni sul valore della radioterapia pre-operatoria. Essi
confermano invece la limitata efficacia della sola radioterapia come
trattamento esclusivo, almeno con le dosi e la tecnica impiegate.

Approccio bimodale: brachiterapia intra-operatoria

Un altro tipo di approccio bimodale utilizzato, anche se limitatamente
ad Istituzioni selezionate, riguarda l’impiego della brachiterapia
interstiziale intra-operatoria nelle neoplasie intraparietali (T1, G3 e
T2a), ma ad alto rischio di recidiva con sola exeresi limitata. Lo
schema di trattamento più comunemente seguito prevede una radioterapia
preoperatoria a fasci esterni su tutta la vescica, seguita da una
cistectomia parziale nel corso della quale vengono posizionati nello
spessore della parete vescicale ai bordi della exeresi, cateteri
plastici destinati a veicolare successivamente i preparati radioattivi
(generalmente Iridio 192) per la brachiterapia. La metodica ha il
vantaggio di concentrare elettivamente la dose nella sola sede di
origine del tumore, riducendo il rischio di sequele al resto della
parete vescicale. I risultati ottenibili sono stati raccolti in una
recente revisione della letteratura (De Crevoisier et al., 2004); in 11
studi prevalentemente pubblicati negli anni ’90, su un totale di 554
pazienti con neoplasie T2a, trattati con lo schema generale sopra
indicato, il controllo locale è stato ottenuto in una percentuale di
casi tra il 73% ed il 93% (mediana 81%). Tali risultati, per quanto
favorevoli, appaiono difficilmente riproducibili al di fuori delle
Istituzioni nelle quali sono stati ottenuti, per i requisiti
organizzativi e di collaborazione che richiedono. La brachiterapia
rimane pertanto un’opzione di trattamento conservativo applicabile solo
in Centri specifici, su casistiche selezionate.

Approccio trimodale

La terapia trimodale, che include la resezione endoscopica
citoriduttiva, la radioterapia esterna e la chemioterapia sistemica, ha
lo scopo di ottenere nei pazienti trattati la preservazione della
vescica e di mantenere intatta la fisiologica funzione vescicale con una
conseguente migliore qualità di vita. La preservazione della vescica
consente infatti al paziente non solo di conservare intatta la funzione
urinaria, ma anche di poter mantenere la sua funzione sessuale (Shipley
et al., 2003).
Questi possibili vantaggi nella funzione urinaria e sessuale, anche se
devono in parte essere riconsiderati alla luce dei progressi nelle
tecniche chirurgiche, incluse le neovesciche ortotopiche, spesso
costituiscono un fattore determinante nella scelta terapeutica.
In numerose esperienze cliniche, con questo approccio conservativo sono
stati ottenuti risultati paragonabili a quelli ottenuti con la chirurgia
in casistiche simili (Stein et al., 2001). Non esistono peraltro studi
randomizzati che confrontino il trattamento trimodale conservativo con
la cistectomia radicale, per cui quest’ultima è considerata tuttora il
trattamento standard in questa malattia.
L’approccio conservativo nel trattamento delle neoplasie infiltranti
della vescica può tuttavia costituire una valida alternativa per i
pazienti non eleggibili all’intervento di cistectomia per le loro
condizioni generali e per i pazienti che rifiutano la chirurgia
demolitiva.

Razionale
L’associazione della chemioterapia alla radioterapia ha lo scopo da un
lato, di superare la radioresistenza della malattia, causa del
fallimento locale della terapia radiante, dall’altro, di eradicare
precocemente le micrometastasi che sono causa del fallimento a distanza.
I presupposti razionali dell’integrazione fra radioterapia e
chemioterapia consistono nella cooperazione spaziale, nella tossicità
indipendente e nel sinergismo terapeutico. Infatti i farmaci citotossici
e le radiazioni agiscono contro sottopopolazioni cellulari diverse
sulla base del loro grado di ipossia, delle caratteristiche cinetiche,
dei valori del pH cellulare.

Risultati clinici
Numerosi gruppi hanno investigato l’efficacia della chemioterapia
associata alla radioterapia nel trattamento definitivo del carcinoma
vescicale infiltrante in fase localizzata (in assenza di lesioni
linfonodali loco-regionali e di metastasi a distanza).
Le due metodiche terapeutiche sono state generalmente associate in modo
concomitante, sequenziale o alternante. Qualunque sia la modalità di
associazione dei due trattamenti, questi devono essere preceduti da una
resezione endoscopica transuretrale condotta nel modo piu’ completo
possibile. La TURV è seguita da uno dei seguenti approcci che sono stati
i più frequentemente utilizzati: una chemioterapia di induzione con due
cicli di cisplatino, metotrexate e vinblastina (CMV) seguiti da un
trattamento concomitante con cisplatino e radioterapia; un trattamento
concomitante con cisplatino e radioterapia senza induzione; una
chemioterapia con cisplatino e fluorouracile associati alla radioterapia
in modo concomitante o alternante.
Gli studi più significativi sono stati condotti (negli ultimi 15 anni)
dal Radiation Therapy Oncology Group (RTOG) e dal National Bladder
Cancer Group. La strategia generale di questi studi era di combinare una
resezione endoscopica aggressiva con un trattamento concomitante di
radioterapia e di chemioterapia con cisplatino da solo o in
combinazione. Il 60-80% dei pazienti che ottenevano una regressione
completa alla rivalutazione endoscopica, completavano il trattamento
conservativo mentre gli altri venivano avviati alla cistectomia.
Il primo studio RTOG 85-12 era condotto in pazienti non candidabili alla
cistectomia e valutava l’efficacia della radioterapia associata ad una
monochemioterapia concomitante con cisplatino. A 5 anni, la
sopravvivenza totale era del 52% e la sopravvivenza dei pazienti con
vescica conservata era del 42% (Tester et al., 1993).
Anche gli studi condotti con un simile approccio presso l’Università di
Erlangen hanno ottenuto risultati sovrapponibili, mentre hanno
evidenziato una minore efficacia quando al cisplatino era sostituito il
carboplatino (Dunst et al., 1994; Sauer et al., 1998).
Alcuni gruppi hanno valutato anche la combinazione di due farmaci,
cisplatino e fluorouracile utilizzati sia come radiosensibilizzanti, sia
a dosi terapeutiche, in modo concomitante o alternante con la
radioterapia dimostrandone la buona efficacia e i modesti effetti
collaterali (Orsatti et al., 1995; Rodel et al., 2002, Tirindelli Danesi
et al., 2004.)
L’osservazione che in questi pazienti la maggior parte delle ricadute
avvenivano a distanza,indicava la presenza di malattia micrometastatica
già al momento della diagnosi ed ha suggerito l’impiego di una
chemioterapia sistemica prima del trattamento locale allo scopo di
eradicare tali foci metastatici.
Alcuni studi avevano valutato l’impiego di 2 cicli di chemioterapia con
CMV dopo la TURV ed avevano evidenziato una maggiore tossicità sia
locale che sistemica, senza alcun sostanziale beneficio (Tester et al.
1996; Tirindelli Danesi et al., 1997; 2004). Un recente studio
randomizzato RTOG 8903 ha definitivamente mostrato l’assenza di benefici
con 2 cicli di CMV di induzione ed un’inaspettata maggiore
tossicità (Shipley et al., 1998). Per tale motivo, lo studio RTOG 97-06 è
stato disegnato per valutare la tolleranza alla chemioterapia adiuvante
(CMV x 3 cicli) dopo radioterapia (bid) e chemioterapia concomitante
(CDDP 20 mg/m² nei primi 3 giorni di ognuna delle 3 settimane
di radioterapia). I risultati di questo studio hanno confermato la
scarsa tolleranza alla chemioterapia adiuvante, con solo il 45% dei
pazienti che hanno potuto completare i 3 cicli di CMV (Hagan et al.,
2003).
Tutti gli studi di radiochemioterapia sono stati condotti impiegando il
frazionamento convenzionale (180-200 cGy, 5 giorni a settimana)
associando 100 mg/m² di cisplatino ai giorni 1 e 22, più una
terza somministrazione nei pazienti selezionati per la preservazione
della vescica (Tester et al., 1993; Kachnic et al., 1997; Shipley et
al., 1998), ad eccezione dello studio di Sauer (1998), che ha impiegato
25 mg/m² di cisplatino o 65 mg/m² di carboplatino
nei giorni 1-5 e 29-33 della radioterapia e degli studi di Housset
(1993; 1997) e di Tirindelli Danesi (1997, 2004) che hanno impiegato uno
schema di radioterapia iperfrazionata concomitante a cisplatino e
5-fluorouracile. I regimi di radioterapia iperfrazionata sono risultati
comparabili a quelli convenzionali nell’indurre e mantenere una risposta
completa senza incremento nel tasso di complicazioni tardive (Edsmyret
al., 1985; Horwich et al., 1995). Per tale motivo lo studio RTOG 97-06
sta valutando un regime di radioterapia di 1.6 Gy 2 volte al giorno in
associazione con cisplatino (20 mg/m²) nei primi 2 giorni di
ognuna delle tre settimane di trattamento, seguita da un consolidamento
fino a 64.8 Gy e da 3 cicli di CMV adiuvante nei pazienti selezionati
per la preservazione della vescica. I risultati preliminari di questo
studio, pubblicati recentemente, non consentono di trarre conclusioni
sul vantaggio dell’iperfrazionamento (Hagan et al., 2003).

Cistectomia di salvataggio
I pazienti che non ottengono una risposta clinica completa al termine
del trattamento chemioradioterapico o che presentano una recidiva
infiltrante di malattia vengono avviati all’intervento chirurgico
radicale di salvataggio. La percentuale di pazienti che ottengono una
risposta completa nei vari studi risulta tra il 65% ed il 90%. I
pazienti che presentano solo malattia superficiale o carcinoma in situ
sono inclusi nel gruppo dei pazienti responsivi.
In gran parte degli studi americani, i pazienti sottoposti a trattamento
conservativo sono stati selezionati in base alla risposta clinica
completa dopo una prima parte del trattamento radiochemioterapico (40 Gy
in 20 sedute + 100 mg/m² di cispaltino il 1° e il 22°
giorno) (Tester et al., 1993) o del trattamento radiochemioterapico
preceduto da TURBT e 2 cicli di CMV (Tester et al., 1996; Kachnic et
al., 1997; Shipley et al., 1998). In alcuni studi europei (Sauer et al.,
1998; Tirindelli Danesi et al., 1997, 2004), la decisione della
cistectomia è invece presa al termine dell’intero trattamento
radiochemioterapico per i pazienti con persistenza di tumore. Le due
opzioni sono risultate equivalenti per quanto riguarda la sopravvivenza a
5 anni e la sopravvivenza con vescica conservata. Più elevata è
tuttavia risultata la percentuale di risposte complete e di
conservazione d’organo (~80%) negli studi che hanno somministrato
l’intero trattamento senza effettuare alcuna selezione, rispetto a
quelli (52-66%) che hanno selezionato i pazienti due settimane dopo una
prima parte del trattamento radiochemioterapico. Nelle varie casistiche
di terapia conservativa, circa il 20-35% dei pazienti è comunque infine
sottoposto alla cistectomia radicale. In questo gruppo di pazienti è
stata riportata una sopravvivenza globale a 5 anni di circa il 60% nello
stadio T2 e del 40% nello stadio T3-T4 a conferma che la chirurgia
radicale mantiene le sue potenzialità curative anche dopo il trattamento
conservativo (Shipley et al., 2002).

Fattori prognostici
Fattori predittivi importanti sono lo stadio, la radicalità della TURV e la presenza o meno di idroureteronefrosi.
Il fattore predittivo più importante è tuttora rappresentato dallo
stadio clinico iniziale. Infatti, la sopravvivenza globale riportata
nelle varie casistiche risulta intorno al 60% nei pazienti con malattia
allo stadio T2 e di circa il 40% in quelli con stadio T3-T4a. Nello
stesso modo lo stadio clinico risulta un fattore predittivo importante
anche nel gruppo di pazienti sopravviventi con vescica conservata. La
sopravvivenza è infatti riportata intorno al 65% nello stadio T2 e
scende al 35-50%, nello stadio T3 e a meno del 20% nello stadio T4
(Rodel et al., 2002; Shipley et al., 2002; Tirindelli Danesi et al.,
2004).
E’ importante sottolineare il ruolo della resezione endoscopica
riduttiva precedente al trattamento chemio-radioterapico. La percentuale
di risposte complete riportate al termine della terapia riflette
infatti non solo l’attività della chemio-radioterapia, ma anche la
radicalità della TURV.
In diversi studi, la capacità di resecare in modo completo per via
endoscopica il tumore visibile costituisce un fattore predittivo della
risposta e della sopravvivenza, nell’analisi univariata e multivariata
(Shipley et al., 1987; Rodel et al., 2002).
La presenza o l’assenza di idroureteronefrosi al momento della diagnosi sembra costituire un fattore prognostico discutibile.
Nell’esperienza del MGH la percentuale di risposte complete risultava
del 68% nei pazienti senza idroureteronefrosi e del 37% nei pazienti con
idroureteronefrosi.
La sopravvivenza globale e la sopravvivenza libera da malattia a 5 anni è
risultata rispettivamente del 48 e del 53% nei pazienti con
idroureteronefrosi e del 55 e 64% nei pazienti senza idroureteronefrosi
(Shipley et al., 2002).
Tuttavia,un altro lavoro non ha mostrato nessuna differenza
significativa tra la presenza o l’assenza di idnonefrosi. (Tirindelli
Danesi et al., 2004) sia nella sopravvivenza globale (59.3 vs. 58%,
rispettivamente) sia nella sopravvivenza causa-specifica a 5 anni (72.5
vs.76.1%, rispettivamente). La risposta iniziale al trattamento non
sembra costituire un fattore predittivo della sopravvivenza,ma sembra
essere un fattore predittivo indipendente della preservazione
dell’organo.
L’età avanzata sembra costituire un fattore predittivo sfavorevole per
quanto riguarda la sopravvivenza globale, ma non per la sopravvivenza
libera da malattia (Rodel et al., 2002), anche se alcuni hanno osservato
addirittura una migliore, sia pur non significativa, sopravvivenza nei
pazienti di età superiore a 65 anni (Tirindelli Danesi et al., 2004).
L’età, quindi, sembra costituire un fattore ininfluente.

Confronti con la chirurgia
La discrepanza tra stadio clinico e stadio patologico rende difficile il
confronto tra serie di pazienti trattati con la cistectomia radicale e
pazienti trattati con chemioradioterapia definitiva. Infatti, lo stadio
clinico più frequentemente sottostima l’estensione della malattia,
introducendo un bias a favore delle serie chirurgiche.
Nelle serie chirurgiche la sopravvivenza osservata a 5 anni risulta tra
il 36 e il 48% in pazienti con malattia allo stadio T2-T4a ed anche nel
più recente studio Intergruppo risultava del 43% (Dalbagni et al., 2001;
Stein et al., 2001; Grossman et al., 2003).
I recenti studi di preservazione della vescica mediante
radiochemioterapia concomitante dopo TURV hanno mostrato una
sopravvivenza globale a 5 anni, tra il 45% ed il 58% (60-70% nei T2),
con il 40-50% dei pazienti sopravviventi con la propria vescica senza
cancro e normalmente funzionante.
Il confronto indiretto tra le serie chirurgiche e quelle dei pazienti
trattati in maniera conservativa sembra pertanto indicare risultati
clinici sovrapponibili sia in termini di sopravvivenza che di recidiva
di malattia.

Tossicità a lungo termine
Uno studio recente condotto al MGH sugli effetti a lungo termine della
chemio-radioterapia ha evidenziato che nella maggior parte dei pazienti
con vescica intatta era preservata una buona funzione vescicale e che
solo in circa un quinto dei pazienti era presente una lieve
sintomatologia intestinale e una lieve incontinenza. Anche l’attività
sessuale non risultava compromessa in questo studio (Zietman et al.,
2003). Un altro studio, recentemente pubblicato, su 77 pazienti con un
follow-up mediano di oltre 80 mesi ha confermato l’assenza di tossicità
tardive rilevanti (Tirindelli Danesi et al., 2004).

Studi con approccio trimodale

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7.0 TERAPIA DEL CARCINOMA VESCICALE INFILTRANTE (MUSCOLO-INVASIVO): 7.3 Chemioterapia neoadiuvante

Premessa

Il carcinoma infiltrante rappresenta il 15-25% dei casi di neoplasia
vescicale e, nonostante la crescente evidenza di una migliore efficacia
dell’approccio terapeutico integrato, è tuttora considerato una malattia
letale, con una prognosi a lungo termine strettamente correlata allo
stadio clinico-patologico iniziale. La cistectomia radicale è da sempre
considerata lo standard di cura, tuttavia moderne casistiche urologiche
confermano l’evidenza di una prognosi sostanzialmente sfavorevole, con
una sopravvivenza a 5 anni che, dal 60-65% per lo stadio patologico pT2
passa al 36-58% per il pT3 ed al 4-29% per il pT4 (Lerner et al., 1992).
La prognosi degli stadi pT3-4, apparentemente molto variabile, è
strettamente correlata alla presenza di metastasi linfonodali
locoregionali, che si rendono evidenti alla revisione patologica in
circa la metà dei casi e alla variabilità dell’incidenza di progressione
sistemica di malattia (Herr, 1994; Madersbacher et al., 2003). I tratti
della storia naturale del carcinoma vescicale infiltrante hanno così
consolidato due evidenze: il carattere sistemico di questa neoplasia e
la necessità di una valida integrazione della chirurgia con la
chemioterapia antineoplastica sistemica, come unico approccio in grado
di esercitare un effetto migliorativo sulla prognosi della malattia.
Quest’ultima convinzione ha guidato la ricerca clinica degli ultimi 15
anni, attraverso la conduzione di numerosi studi randomizzati rivolti
alla valutazione dell’efficacia del trattamento chemioterapico, in fase
preoperatoria con intento neoadiuvante o post-operatoria con intento
adiuvante.

Le basi razionali della chemioterapia neoadiuvante

Nel corso degli ultimi anni, il significato della chemioterapia ad
intento neoadiuvante è stato oggetto di interpretazioni diverse in
relazione al contesto clinico di malattia neoplastica in cui veniva
applicato. Nel caso del carcinoma vescicale infiltrante, la
chemioterapia neoadiuvante è stata impiegata come trattamento
preliminare alla cistectomia radicale d’intenzione in caso di malattia
resecabile (stadiazione T2-4a dopo TURV diagnostica in assenza di
evidenze clinico-radiologiche di interessamento linfonodale o
metastatico a distanza) o come terapia integrata nell’approccio
conservativo bladder sparing che prevedeva una chirurgia di minima o
nessuna chirurgia (Kuczyk et al., 2003). Quest’ultima modalità
applicativa della chemioterapia neoadiuvante, peraltro affascinante per i
vantaggi in termini della qualità della vita dopo conservazione della
vescica, non sarà affrontata per la mancanza di esperienze randomizzate
che ne comprovino l’efficacia.
Le basi razionali dell’approccio neoadiuvante o adiuvante sono
rappresentate dall’elevato tasso di recidive locoregionali e a distanza
dopo cistectomia radicale e dalla chemiosensibilità del carcinoma
vescicale. Quest’ultima evidenza trova il proprio fondamento negli
elevati tassi di risposte obiettive e complete alla chemioterapia
dimostrate negli studi clinici randomizzati condotti nella malattia
avanzata e nella disponibilità di regimi di trattamento con tossicità
complessivamente contenuta (Hussain et al., 2003). La collocazione
temporale della chemioterapia rispetto alla cistectomia è stato oggetto
di aspre controversie, peraltro non del tutto superate. Al di là delle
convinzioni metodologiche, è necessario ricordare che la differenza fra
l’approccio neoadiuvante ed adiuvante risiede fondamentalmente
nell’impatto clinico del trattamento, che si traduce in una serie di
teorici vantaggi e svantaggi. Il primo aspetto positivo del trattamento
neoadiuvante è rappresentato dalla riduzione volumetrica del volume
neoplastico che, in caso di sottostadiazione (down-staging) con
eradicazione della malattia extravescicale, può migliorare il controllo
locale di malattia, ma che, anche in caso di mancata sottostadiazione
(down-sizing), può rendere tecnicamente più agevole la resezione. Il
secondo importante aspetto è il controllo precoce delle micrometastasi
eventualmente presenti e la prevenzione della stimolazione della
crescita delle localizzazioni occulte di malattia in conseguenza della
rimozione della neoplasia primitiva. La chemioterapia neoadiuvante
consente di verificare in vivo la chemiosensibilità della malattia,
fornendo la possibilità di scegliere fra un’eventuale prosecuzione
post-operatoria della chemioterapia, ovvero la sua interruzione in caso
di inefficacia. La somministrazione pre-operatoria aumenta la
possibilità di mantenere una maggiore intensità di dose della
chemioterapia, per le migliori condizioni cliniche del paziente rispetto
alla fase post-operatoria. Il principale svantaggio, rispetto alla
chemioterapia adiuvante, è rappresentato dalla mancanza di una
stadiazione di malattia certa, che espone tangibilmente al rischio di
sovratrattamenti, se si considera che la discrepanza fra stadiazione
clinica e patologica è, nelle diverse casistiche, costantemente
superiore al 20-25% dei casi. Il secondo maggiore effetto negativo è
legato al rischio di selezionare cloni cellulari chemioresistenti, che
potrebbero determinare una progressione di malattia in corso di terapia
neoadiuvante, precludendo la possibilità di una chirurgia possibilmente
radicale e curativa. Quest’ultimo aspetto spiega, e in parte giustifica,
la riluttanza di gran parte della comunità urologica alla condivisione
della migliore scelta terapeutica e all’accettazione di un approccio
neoadiuvante, che invariabilmente dilaziona di 3-4 mesi la resezione
chirurgica.

Gli studi randomizzati

Il numero degli studi clinici che prevedevano una randomizzazione fra la
chemioterapia neoadiuvante verso nessun trattamento prima di un
trattamento locale, chirurgico o radiante, ad intento radicale,
testimonia una netta preferenza dei ricercatori per l’approccio
neoadiuvante rispetto a quello adiuvante. Nel corso degli ultimi 20
anni, sono stati condotti 12 maggiori studi randomizzati, impiegando
campioni di popolazione diversi e regimi di trattamento che hanno
rispecchiato l’evoluzione della chemioterapia nella fase avanzata di
malattia (Tabella 2).

Tabella 2 Studi randomizzati di chemioterapia neo-adiuvante

La maggioranza degli studi condotti e pubblicati fino alla fine degli
anni ‘90 non hanno dimostrato un beneficio significativo in
sopravvivenza a favore della chemioterapia neoadiuvante; migliori
informazioni possono essere tratte dalle esperienze cliniche di più
recente pubblicazione. Lo studio più importante in quest’ambito,
condotto in collaborazione dal Medical Research Council (MRC) e
dall’European Organization for Research and Treatment of Cancer (EORTC),
prevedeva una randomizzazione fra una chemioterapia secondo lo schema
CMV (cisplatino, methotrexate, vinblastina) verso nessuna terapia prima
della cistectomia o radioterapia radicale, scelte a giudizio
dell’investigatore (International Collaboration of Trialists). La prima
pubblicazione dei risultati dello studio, progettato per identificare
una differenza del 10% in sopravvivenza globale a favore della
chemioterapia, evidenziò un vantaggio non significativo del 5.5% a 3
anni a favore della terapia neoadiuvante. Un recente aggiornamento, dopo
un follow-up mediano di 7 anni, ha tuttavia dimostrato un mantenimento
del beneficio pari al 6% a favore della chemioterapia a distanza di 5 e 8
anni dal trattamento, con una differenza ai limiti della
significatività statistica, mentre un vantaggio significativo è stato
riportato per la sopravvivenza libera da malattia e da progressione
locale di malattia, indipendentemente dal tipo di trattamento locale
adottato (Hall, 2002). Il secondo maggiore studio, SWOG8710-INT0080, è
stato condotto da un intergruppo Statunitense che riuniva i maggiori
gruppi collaborativi sotto l’egida dello SWOG (Grossman et al., 2003).
Questo studio, iniziato nel 1987, ha incluso in un periodo di 11 anni,
317 pazienti con malattia T2-T4a, di cui 307 considerati eleggibili, che
sono stati randomizzati a ricevere 3 cicli di chemioterapia
neoadiuvante secondo il classico regime M-VAC (methotrexate,
vinblastina, adriamicina, cisplatino) seguiti dalla cistectomia radicale
verso la sola cistectomia. Gli obiettivi primari erano rappresentati
dalla valutazione della sopravvivenza globale e dell’effetto di
down-staging tumorale della chemioterapia. Nel complesso, oltre l’80%
dei pazienti nei due gruppi di trattamento sono stati sottoposti al
trattamento chirurgico, che prevedeva la cistectomia radicale unitamente
alla linfoadenectomia pelvica bilaterale e non ci sono state differenze
di rilievo nell’incidenza delle sequele post-operatorie maggiori. Dopo
un follow-up mediano di oltre 8 anni, il braccio di trattamento
combinato è stato caratterizzato da una sopravvivenza mediana di 77 mesi
verso 46 della sola chirurgia, con una riduzione non statisticamente
significativa del rischio di morte del 25% nei pazienti sottoposti a
chemioterapia (p=0.06). L’analisi delle risposte patologiche alla
chemioterapia preoperatoria ha dimostrato una completa regressione delle
neoplasia (pT0) nel 38% dei casi contro il 15% nel gruppo della sola
cistectomia. Questa condizione si è dimostrata un potente fattore
prognostico, conferendo una probabilità di sopravvivenza dell’85% dei
casi a 5 anni. Un altro vantaggio legato all’impiego della chemioterapia
è stato un incremento significativo della sopravvivenza libera da
malattia (p=0.002).
Del tutto recentemente, è stata pubblicata l’analisi congiunta degli
studi randomizzati condotti dal gruppo urologico svedese (Nordic 1 e 2).
Il primo studio prevedeva l’impiego pre-operatorio dello schema
cisplatino-adriamicina associato alla radioterapia verso sola
radioterapia (Malmstrom et al., 1996), mentre il secondo randomizzava i
pazienti fra chemioterapia con cisplatino-metotrexate verso nessuna
terapia prima della cistectomia (Sherif et al., 2004). Dei due studi,
solo il primo aveva evidenziato un vantaggio significativo per la
sopravvivenza globale a favore della chemioterapia nei pazienti con
malattia localmente invasiva (T3-T4a), mentre negativo era risultato il
secondo. L’analisi combinata su un totale di 620 pazienti ha dimostrato
un vantaggio assoluto dell’8% a 5 anni con una riduzione del rischio di
morte del 20% correlato con l’impiego della chemioterapia con
cisplatino (Sherif et al., 2004).
Uno studio randomizzato, peraltro unico nella sua tipologia, ha
confrontato la chemioterapia adiuvante post-cistectomia con un approccio
misto che prevedeva una fase induttiva con due cicli di M-VAC seguiti
da cistectomia e 3 cicli adiuvanti dello stesso regime. Lo studio si
proponeva di confrontare un approccio puro adiuvante, considerato lo
standard nel centro di appartenenza, con una modalità di trattamento in
grado di combinare i vantaggi della chemioterapia pre- e post-operatoria
(Millikan et al., 2001). Pur nelle sue piccole dimensioni (140 pazienti
complessivi), questo studio non ha evidenziato nessuna differenza nel
confronto diretto fra i due approcci per la sopravvivenza globale, che è
stata tuttavia superiore al controllo storico della casistica relativa
alla sola cistectomia, mentre ha confermato un’elevata incidenza di
errori di sottostadiazione nel braccio dei pazienti sottoposti a
chemioterapia induttiva.

L’interpretazione degli studi randomizzati: le meta-analisi

Dopo una prima negativa revisione condotta sui primi studi randomizzati
(Ghersi et al., 1995), nel 2003 è stata pubblicata una nuova
meta-analisi condotta dal MRC e basata sulla valutazione dei dati
individuali di 10 studi, per un totale di oltre 2600 pazienti trattati
(Advanced Bladder Cancer Meta-analysis Collaboration). Tutti i maggiori
studi sono stati inclusi nell’analisi finale, ad esclusione dello studio
SWOG 8710, per il parere contrario degli autori alla pubblicazione
prematura dei dati definitivi. L’impiego della chemioterapia
indipendentemente dal regime ha determinato una riduzione del rischio di
morte del 9% a 5 anni con vantaggio non significativo del 3% in
sopravvivenza globale. Tale vantaggio tuttavia saliva al 5% nel
sottogruppo degli studi che prevedevano l’utilizzo dei moderni regimi di
polichemioterapia e si traduceva in una riduzione assoluta del rischio
di morte del 13% (HR 0.87, p=0.0016). Un chiaro e significativo
vantaggio a favore della polichemioterapia si rendeva evidente anche per
la sopravvivenza libera da malattia, la sopravvivenza libera da
progressione a livello locoregionale e la sopravvivenza libera da
progressione a distanza, confermando ulteriormente la solidità e la
validità del risultato.
A conferma delle conclusioni della meta-analisi MRC, basata sulla
collezione dei dati dei singoli pazienti, è stata recentemente
pubblicata una terza revisione sull’argomento da parte di un gruppo
canadese impegnato in programma di ricerca basata sull’evidenza
(Winquist et al., 2004). Questa meta-analisi, basandosi sull’analisi
cumulativa dei dati dei singoli studi, appare metodologicamente meno
valida rispetto a quella inglese, tuttavia al pari di questa, deve
essere considerata per l’importanza delle conclusioni. I dati validi per
l’analisi sono stati ricavati da 11 studi randomizzati per un totale di
oltre 2.600 pazienti. Negli 8 studi che hanno impiegati una
combinazione chemioterapica contenente cisplatino, è stato riscontrato
un beneficio assoluto del 6.5% per la sopravvivenza a 5 anni con una
differenza statisticamente significativa (HR 0.87, p=0.006). I dati
relativi alla sopravvivenza libera da malattia e da progressione locale
non erano disponibili, tuttavia sembravano compatibili con l’andamento
dei dati di sopravvivenza globale.

La valutazione prognostica

Nell’ambito della terapia neoadiuvante, la determinazione prognostica ha
recentemente acquisito notevole importanza in relazione alla
significatività dei risultati di recenti studi molecolari e
chirurgicopatologici.
Relativamente al ruolo dei fattori molecolari, studi retrospettivi hanno
dimostrato che l’espressione di geni coinvolti nella regolazione del
ciclo cellulare sono in grado di influenzare pesantemente la prognosi di
pazienti sottoposti ad un trattamento locale ad intento radicale. In
particolare, le alterazioni mutazionali dei geni oncosoppressori p53, Rb
e p21 sarebbero correlate ad una più alta incidenza di recidive di
malattia ed ad una sopravvivenza più breve, indipendentemente dallo
stadio patologico di malattia (Chatterjee et al., 2004; Shariat et al.,
2004). Queste variabili prognostiche potrebbero quindi assumere un ruolo
di fattori determinanti per la scelta di trattamenti aggiuntivi alla
sola chirurgia radicale e studi cooperativi statunitensi si sono
recentemente orientati in questa direzione.
Il ruolo determinante delle variabili chirurgico-patologiche nel
trattamento del carcinoma vescicale invasivo, da sempre supposto, è
stato recentemente confermato dalla pubblicazione dell’analisi
retrospettiva dei dati patologici dello studio SWOG/INT-0080 (Herr et
al., 2004). Nel modello multivariato, solo la presenza di margini di
resezione negativi ed un numero di linfonodi rimossi superiore a 10, si
sono dimostrati fattori predittivi della sopravvivenza a 5 anni,
indipendentemente dal braccio di trattamento (chemioterapia neoadiuvante
verso nessun trattamento). Questi risultati pongono un nuovo
interrogativo relativo alla capacità della qualità della chirurgia di
annullare le differenze in termini di outcome a lungo termine prodotte
dalla chemioterapia neoadiuvante e rimettono in discussione la validità
stessa di tutti gli studi randomizzati finora condotti, che andrebbero
riletti alla luce di queste nuove evidenze.

Conclusioni

I presupposti teorici e le evidenze degli studi clinici randomizzati
forniscono una chiara base razionale a supporto della validità
dell’approccio terapeutico neoadiuvante. La problematica relativa alla
scelta dell’approccio adiuvante e neoadiuvante deve considerarsi attuale
e, nonostante i sostenitori della seconda filosofia di trattamento
annoverino dalla loro parte l’evidenza scientifica della letteratura,
senz’altro meno consistente per la chemioterapia adiuvante, nessuno può
pronunciarsi in termini di certezza in merito alla questione. Le
principali aree di controversia e di confronto sono relative alla
selezione ottimale dei pazienti da sottoporre ad un trattamento
chemioterapico integrativo alla chirurgia. Il rischio di sovra- e
sottostadiazioni diagnostiche è tuttora troppo elevato per consentire
una corretta programmazione della strategia terapeutica. Allo stesso
modo, appare inaccettabile il rischio legato ad una tossicità da
chemioterapia potenzialmente letale o la possibilità comunque reale di
progressione di malattia in corso di trattamento neoadiuvante. E’
convinzione comune che l’integrazione della chirurgia con la
chemioterapia possa realmente migliorare la prognosi dei pazienti
affetti da carcinoma vescicale invasivo, tuttavia nuove ricerche devono
essere mirate all’identificazione di fattori di rischio
clinico-patologici e molecolari. Appare evidente che la combinazione di
tali fattori potrebbe orientare la scelta del trattamento in fase
pre-operatoria per i pazienti ad alto rischio di residuo post-chirurgico
di malattia e con malattia chemiosensibile o in fase post-operatoria
per i pazienti con chirurgia subottimale e con alto rischio di recidiva
sistemica.

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TERAPIA DEL CARCINOMA VESCICALE INFILTRANTE (MUSCOLO-INVASIVO): 7.4 Chemioterapia adiuvante

Le storiche controversie sul trattamento del carcinoma vescicale infiltrante, generalmente considerato una

malattia letale nonostante un approccio chirurgico aggressivo (Prout et al., 1956), si sono arricchite di

recente di nuovi importanti elementi che, se da una parte hanno contribuito a chiarire maggiormente il

ruolo della chemioterapia perioperatoria (neo-adiuvante), dall’altra hanno reso ancora più problematica la

gestione clinica del paziente nella pratica corrente, in attesa dei risultati degli studi in corso.

Razionale

La cistectomia radicale (cistectomia en bloc, linfoadenectomia pelvica ed iliaca bilaterale, ricostruzione

delle vie urinarie inferiori) si è da tempo consolidata come gold-standard nel trattamento del carcinoma

della vescica infiltrante, nonostante la metà di questi pazienti sia comunque destinata a sviluppare una

precoce ripresa di malattia, con tassi di sopravvivenza strettamente correlati allo stadio patologico.

Inoltre, malgrado i continui affinamenti operatori (tecniche ricostruttive e di nerve-sparing), tale procedura

resta ancora pesantemente invalidante sul piano anatomo-funzionale e psicologico, con un non

trascurabile impatto negativo sulla qualità della vita del paziente (Cookson et al., 2003).
Una recente revisione di una casistica mono-istituzionale includente oltre 1.000 cistectomie radicali

effettuate con intenti curativi in un arco temporale di oltre 26 anni (fino 1997) (Stein et al., 2001), accanto

ad un accettabile tasso di complicanze (28%) e di mortalità (2.5%) postoperatorie, ha confermato come

la sopravvivenza libera da ricaduta a 5 e 10 anni sia influenzata principalmente dalla profondità

dell’infiltrazione della parete vescicale e dall’estensione loco-regionale, soprattutto in rapporto al

coinvolgimento dei linfonodi regionali, risultando compresa tra oltre l’87% (>= 76% a 10 anni) per i tumori

infiltranti organo-confinati (pT2 e pT3a) ed il 61% (>= 45% a 10 anni) di quelli con estensione

extra-vescicale (pT3b-pT4), fino a crollare a meno del 35% in presenza di interessamento linfonodale.

Nei casi ricorrenti inoltre, la mediana del tempo alla ripresa è risultata pari a 12 mesi, con il 22% di

metastasi a distanza e solo il 7% di riprese pelviche (Stein et al., 2001), confermando che la maggior

parte dei pazienti con carcinoma infiltrante della vescica muore per le conseguenza della diffusione

metastatica e che solo con l’aggiunta di altre modalità terapeutiche sistemiche è possibile ottenere

miglioramenti in termini di sopravvivenza.
Analoghe conclusioni sono state recentemente riportate su una casistica di 507 pazienti sottoposti a

cistectomia radicale, non precedentemente trattati con chemioterapia (Madersbacher et al., 2003). Oltre

ai fattori patologici di significato prognostico già menzionati sono da considerare anche l’infiltrazione

linfatica e vascolare (Leissner et al., 2003). Resta poi da sottolineare il valore prognostico indipendente

dei fattori chirurgici (ad esempio, margini operatori, numero dei linfonodi esaminati e competenza del

chirurgo), recentemente analizzato nell’ambito di uno studio SWOG (Herr et al., 2004).
Infine, sulla base dei più recenti sviluppi registrati nel campo della biologia molecolare, i fattori

prognostico-predittivi di maggiore interesse, con grandi prospettive di sviluppo applicativo per la

valutazione del rischio di ripresa dopo trattamento loco-regionale, sono rappresentati da marcatori

molecolari (vedi Capitolo 3) coinvolti nei processi fondamentali di controllo della crescita e della

proliferazione cellulare (Rb, p53, p21, p27, bcl-2, MDM-2, etc) e da altri specifici marcatori tessutali

(Uroplachine) (Sharma et al., 2003; Shariat et al., 2004).
Con l’introduzione nei primi anni ‘80 dei regimi chemioterapici includenti cisplatino (M-VAC, CMV),

capaci di produrre significativi tassi di risposta in fase di malattia localmente avanzata (60-70% con

25-30% di RC patologiche), si è avviata una intensa fase di ricerca per lo sviluppo di approcci innovativi

di integrazione terapeutica, basati sull’impiego pre- o post-operatorio della chemioterapia, con l’obiettivo

di migliorare la sopravvivenza dei pazienti con malattia muscoloinfiltrante ad alto rischio di ripresa e

tentare di ridurre il ricorso alla chirurgia demolitiva (bladder-sparing) attraverso l’impiego di trattamenti

multimodali radio-chemioterapici. Sebbene tali approcci, pur dimostrando la fattibilità del modello, siano

rimasti confinati nell’ambito di pochi Centri (Rodel et al., 2002), l’impiego della chemioterapia in aggiunta

al trattamento chirurgico è stato oggetto di estesa sperimentazione clinica.

Studi clinici controllati

I fattori che influenzano la curabilità dei tumori caratterizzati da piccola massa di malattia costituiscono la

premessa per lo sviluppo di modelli sperimentali, su cui sono poste le basi scientifiche della moderna

chemioterapia adiuvante e neo-adiuvante, largamente diffusa in campo clinico.
Vantaggi e svantaggi delle due diverse opzioni di integrazione tra chirurgia radicale e chemioterapia

sono discussi più diffusamente altrove (Sternberg, 1996; Dimopoulos et al., 1998; Pollera et al., 1999) e

riassunti nella Tabella 3.

Tabella 3 Vantaggi e svantaggi delle diverse modalità di chemioterapia

In favore dell’approccio adiuvante sono da considerare la maggiore accuratezza dello staging, la

possibilità di selezionare i pazienti ad alto rischio (risparmiando agli altri l’esposizione a trattamenti

chemioterapici non necessari), la maggiore tempestività di intervento sulla malattia loco-regionale

(evitando i rischi di progressione locale durante il trattamento chemioterapico nei casi

chemioresistenti).
Sebbene gli studi preliminari (non randomizzati) di chemioterapia adiuvante non abbiano validità per

stabilire l’impatto clinico del trattamento sulla storia naturale della malattia, essi hanno tuttavia permesso

di evidenziare importanti limitazioni nella sua piena applicabilità clinica in termini di tollerabilità e di

compliance, specie nella popolazione più anziana (Pollera et al., 1999).
Degli studi randomizzati disponibili in letteratura (Tabella 4) tutti, con la sola eccezione di quello basato

sulla RT (Richards et al., 1983), includevano meno di 100 pazienti valutabili e prevedevano come

trattamento locale (braccio di controllo) la cistectomia.

Tabella 4 Studi randomizzati di chemioterapia adiuvante

Di questi studi, solo 2 (basati su regimi di cisplatino) hanno dimostrato un qualche vantaggio in termini di

sopravvivenza rispetto alla sola chirurgia (Bajorin, 2000).
Il primo, condotto presso l’USC (Skinner et al., 1991), ha incluso nell’analisi solo il 57% dei pazienti

randomizzati con stadio pT3-4 o malattia linfonodale, dimostrando un significativo vantaggio in termini di

sopravvivenza libera da malattia (SLM)(70% vs 46% a 3 anni) e di sopravvivenza globale (4.3 vs 2.6 anni)

dopo 4 cicli di CAP adiuvante. Un secondo studio tedesco (Stökle et al., 1992), condotto su 49 pazienti

con simili caratteristiche, è stato prematuramente interrotto perchè un’analisi intermedia, dopo 3 anni di

follow-up, evidenziava un miglioramento significativo nella SLM nei pazienti trattati con 3 cicli di

M-VA(E)C, specialmente nei casi con linfonodi positivi. Infine, simili risultati sono stati ottenuti nello studio

di Stanford (Freiha et al., 1996), in cui il vantaggio significativo osservato sulla SLM (37 vs 12 mesi) non

si traduceva tuttavia in un vantaggio sulla sopravvivenza anche perché i pazienti del gruppo di controllo a

ripresa di malattia erano poi sottoposti a chemioterapia. Risultati negativi, infine,sono stati ottenuti dagli

studi di un gruppo cooperativo italiano (Bono et al., 1989) e tedesco (Studer et al., 1994). In sostanza,

anche gli studi “positivi”, a causa di una serie di limitazioni metodologiche ampiamente discusse altrove

(Sylvester et al., 2000), non forniscono una prova convincente sull’efficacia della chemioterapia adiuvante

nel carcinoma vescicale muscolo-invasivo.
Del tutto recentemente, Ruggeri et al. (in press, 2005) hanno valutato i dati sino ad oggi pubblicati in una

pooled analysis dimostrando che la chemioterapia adiuvante è in grado di ridurre significativamente il

rischio di ripresa (HR 0.65; p<0.0001) e di morte (HR 0.74; p=0.001).
Sfortunatamente, occorre comunque ammettere che, nonostante oltre 10 anni di intensa ricerca clinica, il

ruolo della chemioterapia adiuvante nel trattamento del carcinoma uroteliale invasivo resta ancora

imprecisato. Le principali ragioni sono rappresentate da difficoltà di ordine metodologico. I carcinomi

muscolo-infiltranti rappresentano infatti un gruppo molto disomogeneo in termini prognostici. In relazione

all’ampio range dei tassi di ripresa di malattia (dal 20% all’80%), il beneficio di sopravvivenza atteso

risulterà diverso per ciascun sottogruppo di rischio. Questa eterogeneità si riflette pertanto

necessariamente in una serie di problematiche che riguardano il disegno, la conduzione e

l’interpretazione degli studi. D’altra parte, se solo il 50% dei pazienti operabili sono potenzialmente

candidati ad avvantaggiarsi di un trattamento adiuvante alla cistectomia, presentando residui

micrometastatici di malattia all’intervento (mentre i restanti sono già guariti con la cistectomia) e sulla

base dei risultati ottenuti in fase metastatica (20% di RC) si ipotizza che il 20% di essi beneficerà

dell’aggiunta del trattamento chemioterapico, il risultato complessivo atteso in termini di sopravvivenza

sarà solo del 10%. La dimostrazione sperimentale di un simile vantaggio richiederebbe un campione di

studio di 1.000 pazienti randomizzati, che si ridurrebbe a solo 400 pazienti per dimostrare differenze del

15% e addirittura alla metà per differenze del 20%. Sfortunatamente, la potenza degli studi sino ad oggi

effettuati, nella stragrande maggioranza dei casi non è stata adeguata, rendendo l’attendibilità dei risultati

quanto mai incerta (Sternberg, 1996). Sebbene molti dati concordino sul fatto che i pazienti con stadio

pT3-4 e quelli con linfonodi positivi possano trarre vantaggio da un trattamento chemioterapico

post-operatorio, al punto da indurre taluni a giustificarne l’impiego corrente (Sharma et al., 2003), resta

ancora da determinare la sua utilità assoluta in termini di beneficio in sopravvivenza, anche in relazione

alla scarsa tollerabilità dimostrata dai pazienti nei confronti della somministrazione della chemioterapia in

tale fase, come confermato recentemente in uno studio di confronto tra un approccio adiuvante (5 cicli di

M-VAC) e neoadiuvante+adiuvante (2+3 cicli) condotto al M.D. Anderson, in cui solo il 77% dei pazienti

sottoposti a chemioterapia adiuvante fu in grado di ricevere almeno 2 cicli di terapia contro il 97% del

gruppo neoadiuvante (Millikan et al., 2001).
Sulla base di queste evidenze, l’impiego della chemioterapia adiuvante nella pratica corrente non appare

al momento giustificato al di fuori di studi clinici controllati.
Questi sono oggi resi possibili dalla disponibilità di nuovi agenti antitumorali attivi nel trattamento del

carcinoma uroteliale in fase avanzata ed in particolare dal regime gemcitabina+cisplatino, che è risultato

comparabile al M-VAC in uno studio controllato su larga scala in pazienti con malattia avanzata (van der

Maase et al., 2000).
Il Gruppo Urologico dell’EORTC ed un gruppo cooperativo nazionale italiano sponsorizzato dal CNR

(ITNRC-CU02.00447.ST97; NCI-V02-1715) (www.cancer.gov) hanno lanciato studi randomizzati di fase III

su larga scala, da cui ci si attende la dimostrazione dell’efficacia della chemioterapia adiuvante. Infine,

sulla base dei dati relativi al valore prognostico dello stato di p53 (Sharma et al., 2003), la cui mutazione

si associa a compromissione dell’attività pro-apoptosica e a conseguente maggior rischio di recidiva e

di ridotta sopravvivenza, resta da segnalare lo studio promosso dall’USC dallo SWOG negli USA, in cui i

pazienti sono randomizzati a ricevere 3 cicli M-VAC adiuvante o la sola osservazione in rapporto allo

stato di p53 (cut-off di positività: >= 10% cellule mutate).

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TERAPIA DELLA MALATTIA METASTATICA

8.1 Chemioterapia convenzionale: agenti singoli e regimi di combinazione
8.2 Nuovi farmaci e nuove combinazioni polichemioterapiche
8.3 La combinazione gemcitabina-carboplatino ed i pazienti unfit
8.4 I taxani
8.5 Regimi senza platino
8.6 Conclusioni

Premessa

Alla diagnosi, la malattia si presenta in forma localizzata-superficiale
nel 66% dei casi, localmente avanzata (muscolo-invasiva) nel 29% dei
casi e nel 5% dei casi in fase metastatica. Inoltre, nel 50-80% dei casi
le forme localizzate e quelle localmente avanzate tendono a recidivare.
I siti più comuni di localizzazione metastatica sono rappresentati dalle
stazioni linfonodali regionali, le ossa, il polmone, la cute ed il
fegato; meno frequente è l’interessamento del cervello, delle meningi,
della
vagina e degli altri organi della cavità peritoneale (Cooling, 1959).
La sopravvivenza media dei pazienti con malattia metastatica che non
ricevono alcun trattamento chemioterapico è di soli tre-quattro mesi; al
contrario, la sopravvivenza nei pazienti trattati con chemioterapia è
pressoché tripla. Ciò nonostante, ancora oggi, più dell’80% dei pazienti
affetti da carcinoma uroteliale metastatico è destinato a morire entro
un anno dalla diagnosi. La prognosi è correlata alla sede delle
metastasi: infatti, una sopravvivenza più lunga si osserva nei pazienti
con malattia localizzata ai linfonodi e ai tessuti molli, mentre una
prognosi più infausta si osserva nei pazienti con metastasi epatiche ed
ossee (Saxman et al., 1997). La risposta ai trattamenti è anche
correlata ai diversi tipi istologici; infatti, le neoplasie ad istologia
non transizionale (adenocarcinoma e carcinoma squamoso) sono molto meno
responsive alla chemioterapia convenzionale.

8.1 Chemioterapia convenzionale: agenti singoli e regimi di combinazione

Diversi sono i farmaci che, nel corso degli anni, sono stati testati in
monoterapia. Nella tabella 1 sono elencati gli agenti singoli e la loro
attività in termini di percentuale di risposta (RR: response rate), che è
risultata compresa tra il 2% ed il 35% (Yagoda, 1983; Sternberg et al.,
1987).

Tabella 1 Agenti attivi in monoterapia

La combinazione di farmaci più studiata nei tumori uroteliali in fase
avanzata è rappresentata dal regime M-VAC (metotrexate, vinblastina,
doxorubicina e cisplatino) che è stato testato per la prima volta al
Memorial Sloan-Kettering Cancer Center (MSKCC) di New York. Nel primo
studio, pubblicato da Sternberg e collaboratori nel 1989 (Sternberg et
al., 1989), in 121 pazienti valutabili venne osservata una
percentuale di remissione completa (RC) del 36% (± 9%). Di questi
pazienti, tuttavia, l’11% era stato reso libero da malattia dalla
asportazione chirurgica del residuo tumorale dopo chemioterapia. La
durata media della sopravvivenza dei pazienti con RC risultò superiore
ai 38 mesi ed il 55% dei pazienti era vivo a 36 mesi di follow-up. A
questa elevata percentuale di risposte complete si deve aggiungere il
36% dei pazienti che ottenne una risposta parziale (RP) con una durata
mediana di sopravvivenza di 11 mesi. Al contrario, i pazienti non
responsivi (PD) ebbero una sopravvivenza mediana di soli 8 mesi.
E’ opportuno sottolineare che il regime M-VAC in quel primo studio si
era dimostrato più efficace sulle metastasi linfonodali che su quelle
viscerali, mentre non risultò attivo nelle forme di carcinoma uroteliale
non a cellule transizionali. Successivamente, questi dati sono stati
parzialmente confermati in tutti gli studi che hanno impiegato l’M-VAC
(Tannock et al., 1989; Logothetis et al., 1990; Boutan-Laroze et al.,
1991; Loehrer et al., 1992; McCaffrey et al., 1997). Pertanto, questo
schema terapeutico ha costituito il gold standard della terapia del
carcinoma vescicale per circa 20 anni. Tuttavia, la tossicità di questo
schema terapeutico è tuttaltro che trascurabile. Infatti, in tutti gli
studi è emerso che questo schema induce una mielodepressione di grado
3-4 in più del 50% dei casi, una leucopenia febbrile nel 25% dei
pazienti e mucosite di vario grado nel 49% dei casi. Inoltre,
generalmente viene riportata una percentuale di morti per tossicità del
2-3% (Sternberg et al., 1989; Tannock et al., 1989; Logothetis et al.,
1990; Boutan-Laroze et al.,1991; Loehrer et al., 1992; McCaffrey et al.,
1997). Nonostante l’elevata tossicità, l’M-VAC è diventato gold
standard, perché in uno studio multicentrico randomizzato ha dimostrato
la sua superiorità rispetto al cisplatino, da solo, in termini di
sopravvivenza mediana. Questa infatti era di soli 8 mesi dopo
trattamento con cisplatino e di 12 mesi ed oltre dopo la
polichemioterapia (Loehrer et al., 1992). Le curve di sopravvivenza a 2
anni confermavano la superiorità del regime di combinazione, anche se
un’analisi successiva di questo studio ha dimostrato come in entrambi i
bracci di trattamento la maggior parte dei pazienti fosse deceduta entro
5 anni dall’inizio della terapia (Saxman et al., 1997). E’ importante
sottolineare che tra i pazienti lungo sopravviventi, che rappresentavano
il 3.5% del totale, la maggior parte era stata trattata con l’M-VAC.
M-VAC è risultato superiore anche allo schema CISCA (cisplatino,
adriamicina, ciclofosfamide) sia in termini di risposte globali (65% vs
46%) che in termini di sopravvivenza (12 mesi vs 9 mesi) (Logothetis et
al., 1990).

8.2 Nuovi farmaci e nuove combinazioni polichemioterapiche

Numerosi farmaci hanno mostrato di essere efficaci nel trattamento del
carcinoma a cellule transizionali ed attualmente alcuni di questi sono
stati inseriti in regimi di combinazione. Con molti di questi farmaci,
utilizzati singolarmente, si ottengono percentuali di risposte obiettive
(RO) comprese tra il 25% e il 30% e la loro attività è stata dimostrata
anche in pazienti pretrattati per la malattia metastatica. Tra i nuovi
farmaci ricordiamo il gallio nitrato, l’ifosfamide, la gemcitabina, il
trimetrexate ed i taxani (docetaxel e paclitaxel). Tuttavia, tra questi,
solo la gemcitabina ha trovato larga applicazione nel trattamento dei
tumori uroteliali per la sua elevata efficacia e moderata tossicità.
Infatti, in numerosi studi di fase II (Moore et al., 1997; Stadler et
al., 1997; Lorusso et al., 1998; Gebbia et al., 1999) il farmaco è stato
testato come
agente singolo a dosi settimanali di 1000 mg/m², 1250 mg/m²
in pazienti pretrattati e non con regimi a base di platino, dimostrando
la possibilità di ottenere una percentuale di risposte globali del
22.5%, con un profilo di tossicità moderato (Tabella 2).

Tabella 2 Gemcitabina da sola nel cancro vescicale metastatico

Sulla scorta del sinergismo dimostrato fra gemcitabina e cisplatino nel
carcinoma polmonare, questa combinazione è stata saggiata in numerosi
studi di fase II anche nei tumori uroteliali (Kaufman et al., 1998;
Lorusso et al., 1999; Moore et al., 1999; von der Maase et al., 1999).
In questi studi, la combinazione G + C (gemcitabina + cisplatino) si è
subito distinta per l’elevata efficacia e la relativamente scarsa
tossicità (Tabella 3).

Tabella 3 Studi di fase II di combinazione gemcitabina/cisplatino nel cancro vescicale

Pertanto, è apparso appropriato un confronto con il regime M-VAC. Il più
grande studio multicentrico mondiale, pubblicato nel 2000, ha
confrontato lo schema M-VAC con la combinazione G + C, evidenziando
uguali risposte e minore tossicità. In questo studio, 405 pazienti con
carcinoma uroteliale metastatico sono stati randomizzati a ricevere G + C
(n=203) o M-VAC (n=202). All’analisi statistica, i due gruppi
risultavano ben bilanciati per i principali fattori prognostici. La
sopravvivenza mediana globale è stata di 13.8 mesi vs 14.8 mesi, il
tempo alla progressione di malattia medio di 7.4 mesi in entrambi i
bracci e il tempo all’insuccesso terapeutico medio di 5.8 mesi e 4.6
mesi rispettivamente. La percentuale di RO è stata del 49.4% nel braccio
G + C e del 45.7% nel braccio M-VAC. Inoltre, nel gruppo di pazienti
trattati con G + C è stata riscontrata una più bassa mortalità correlata
alla tossicità ed una percentuale di sepsi neutropenica e di mucositi
di grado 3-4 significativamente più bassa. Al contrario, nei pazienti
trattati con G + C è stata osservata una più alta incidenza di anemia di
grado 3-4 (27% vs 18%) e di piastrinopenia (57% vs 21%). La necessità
di trasfusioni, peraltro, è stata simile nei 2 bracci. Per quanto
riguarda la qualità di vita, i pazienti trattati con G + C hanno
mostrato un significativo miglioramento nel peso, nel performance status
e nell’astenia (von der Maase et al., 2000). Va infine sottolineato un
maggior ricorso all’ospedalizzazione nel braccio M-VAC con significativo
incremento dei costi. In forza dei risultati di questo studio, il
regime G + C è considerato il nuovo gold standard, soprattutto in
Europa.

8.3 La combinazione gemcitabina-carboplatino ed i pazienti unfit

Per paziente unfit si definisce un paziente che per motivi clinici quali
basso performance status, cattive condizioni generali, insufficienza
renale moderata od età, non sia suscettibile di trattamento con il
cisplatino. Purtroppo, la maggioranza dei pazienti affetti da carcinoma
della vescica presentano queste caratteristiche. Per questi pazienti,
viene consigliato l’utilizzo o della gemcitabina da sola (scelta da
preferire sempre nei pazienti con PS >2) oppure la combinazione di
carboplatino e gemcitabina. Questa combinazione infatti è stata
utilizzata con successo nei pazienti unfit con percentuali di risposta
comprese tra il 36% ed il 44% e con una sopravvivenza mediana di 7.2
mesi (Bellmunt et al., 2001; Linardou et al., 2004). In questi pazienti
viene raccomandata una dose di carboplatino che corrisponde ad una AUC
non superiore a 4-4.5, in quanto in caso di iperdosaggio la tossicità di
questo farmaco, in associazione alla gemcitabina può manifestarsi
soprattutto sulle piastrine. Un recente studio randomizzato ha
confermato l’efficacia e la buona tollerabilità di questo schema
terapeutico (Carteni et al., 2003). Tuttavia, per i pazienti che possono
tollerare il cisplatino, lo schema di gemcitabina e cisplatino è sempre
da preferire per la maggiore efficacia dimostrata in innumerevoli
esperienze internazionali.

8.4 I taxani

Nel tentativo di migliorare ulteriormente i risultati del regime G + C,
alcuni ricercatori spagnoli hanno utilizzato una combinazione a tre
farmaci includenti gemcitabina, cisplatino e paclitaxel. Il razionale
dell’associazione dei tre farmaci era basato sull’elevata attività di
ciascun farmaco come agente singolo e sui risultati preliminari ottenuti
con la doppietta paclitaxel/gemcitabina (Bellmunt et al., 2000). Lo
studio spagnolo ha riportato una percentuale di risposte obiettive
vicina all’80% con una sopravvivenza mediana superiore ai 24 mesi.
Tuttavia, la maggioranza dei pazienti arruolati presentavano fattori
prognostici favorevoli. In particolare i 2/3 di essi presentavano
metastasi in sedi non viscerali, usualmente meno responsive al
trattamento chemioterapico. Inoltre, è stata segnalata una tossicità
importante (astenia e mielodepressione) che sconsiglierebbe l’uso di
questo trattamento nei pazienti anziani o con basso performance status.
Pertanto, prima di poter considerare nella pratica clinica quotidiana
regimi a tre farmaci con platino, gemcitabina e paclitaxel, bisognerà
attendere ulteriori conferme dagli studi in corso, come lo studio
randomizzato dell’EORTC che si propone di confrontare il regime G + C +
paclitaxel con il regime G + C. Al momento attuale, dunque, i taxani non
hanno un ruolo definito nel trattamento del carcinoma vescicale ed il
regime standard rimane l’associazione di gemcitabina e
cisplatino.

8.5 Regimi senza platino

Il ruolo della gemcitabina nel trattamento di questa neoplasia si è
dimostrato centrale e recentemente gli sforzi dei ricercatori si sono
orientati a rivedere il ruolo del cisplatino.
Diversi studi di fase II hanno saggiato la combinazione di gemcitabina e
taxani ed in particolare il paclitaxel. Tale associazione, utilizzata
sia in pazienti pretrattati che in prima linea, ha prodotto tassi
globali di risposta compresi tra il 29% e il 61% (Bellmunt et al., 2000;
Linardou et al., 2004). Nello studio di Meluch e collaboratori (2001)
54 pazienti con carcinoma uroteliale avanzato sono stati trattati con
paclitaxel 200 mg/m² in infusione di 1 ora in prima giornata e con gemcitabina alla dose di 1000 mg/m²
nei giorni 1°, 8° e 15° ogni tre settimane. I pazienti che presentavano
RO o stabilità di malattia continuavano il trattamento per 6 cicli. Dei
54 pazienti arruolati, 29 (54%) hanno ottenuto una risposta maggiore e 4
una RC (7%). Ad un follow-up mediano di 2 anni, 16 pazienti erano vivi
(30%) e 9 (17%) erano liberi da progressione di malattia. La
sopravvivenza mediana di tutti i pazienti fu di 14.4 mesi. La tossicità
di questo schema è stata prevalentemente ematologica. Nello studio di
Sternberg e collaboratori (2001), 41 pazienti, che avevano ricevuto
precedentemente uno o più regimi contenenti platino, sono stati trattati
con gemcitabina alla dose di 2500-3000 mg/m² e paclitaxel 150 mg/m²
in 3 ore ogni 2 settimane. In questo studio, il 53% dei pazienti ha
ottenuto una risposta maggiore. La tossicità prevalente, di grado 3-4, è
stata costituita da alopecia (100%) e neutropenia (44%). I risultati di
questi studi tuttavia attendono ulteriori conferme.

8.6 Conclusioni

Sebbene negli ultimi venti anni siano stati fatti importanti progressi
nel trattamento del carcinoma uroteliale avanzato, la maggior parte dei
pazienti con malattia invasiva e metastatica ha un destino infausto. I
nuovi farmaci hanno indubbiamente migliorato il profilo di tossicità
delle combinazioni più attive, ma non hanno avuto impatto sulla
sopravvivenza. Il regime gemcitabina-cisplatino è divenuto il
trattamento di riferimento e le nuove combinazioni con gemcitabina
potrebbero avere maggiore impatto sulla durata e sulla qualità di vita.
Sarebbe auspicabile poter disporre di regimi senza platino, soprattutto
se ciò dovesse comportare una ridotta tossicità. Infine nuove
prospettive terapeutiche potrebbero venire dagli studi sui farmaci
bio-molecolari, utilizzati da soli o in associazione alla chemioterapia.

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FOLLOW-UP

9.1 Neoplasie vescicali superficiali
9.2 Follow-up dopo cistectomia radicale
9.3 Follow-up dopo diversione urinaria con interposizione di segmento intestinale
9.4 Follow-up dopo radioterapia

9.1 Neoplasie vescicali superficiali

Fattori prognostici
Il follow-up dei pazienti con neoplasia vescicale superficiale è determinato dal rischio di progressione a

carcinoma invasivo.
I principali fattori prognostici di progressione riguardano la neoplasia primaria e il tasso di recidiva

(Bender et al., 1998).
Kurth riporta i risultati di uno studio pubblicato nel 1995 (Kurth et al., 1995). Su 576 pazienti arruolati nei

protocolli EORTC 30790 e 30782, ad un follow-up mediano di 4 anni, circa il 13% ha sviluppato una
recidiva invasiva, pT2 o più, da 3 mesi a oltre 6 anni dalla prima resezione, con un tempo mediano dalla

progressione al decesso di 2 anni.
Il rischio relativo di progressione in analisi multivariata era pari a 0.51 (tasso di recidiva <1/anno,

1-3/anno, >3/anno), 0.84 (grado 1, 2, 3), 0.48 (dimensioni <1.5, 1.5-3, >3 cm) e quello di morte per

tumore pari a 0.89 (tasso di recidiva), 0.73 (grado) e 0.44 (dimensioni).
Il carcinoma in situ è una lesione piana, costituita da cellule neoplastiche sdifferenziate e come tale è ad

alto rischio. Il tasso di progressione a 5 anni, se non trattato, è maggiore del 50% (Lamm, 1992). In caso

di concomitante lesione di alto grado pT1, la prognosi è ancora peggiore (Smits et al., 1998)
Fitzpatrick per primo nel 1986 e Reading nel 1995 (Fizpatrick et al., 1986; Reading et al., 1995) hanno

evidenziato come il reperto di una recidiva alla prima cistoscopia di controllo sia un fattore prognostico di
massima importanza (Kurth et al., 1995).
Holmang nel 2002 ha pubblicato uno studio su 355 pazienti con neoplasia vescicale Ta-T1 alla prima

diagnosi eseguita dal 1987 al 1988, trattati con la sola resezione transuretrale e seguiti solo con

cistoscopie di controllo (Holmang et al., 2002). Questo studio è una pietra miliare per omogeneità e

periodo di osservazione.
La proporzione di pazienti liberi da malattia nel periodo di osservazione è significativamente minore se la

prima cistoscopia è negativa (68%, 36%, 51%, 36% contro 29%, 8%, 15%, 6% rispettivamente per le
neoplasie a basso potenziale maligno, G1, G2 e G3). Nel corso del periodo di osservazione, il rischio

relativo di recidiva con prima cistoscopia di controllo positiva è pari a 3.42 in analisi univariata e 3.01
in analisi multivariata e comunque sempre significativo (p<0.005). Analogamente, per la progressione, il

rischio relativo è pari rispettivamente a 6.95 e 4.82. Solo per la progressione, il grado 3 è un fattore

prognostico significativo in analisi multivariata, con un rischio relativo pari a 3.25.
Sono quindi ad alto rischio di progressione i tumori papillari ad alto grado ed il carcinoma in situ. Con

queste premesse, nel sottogruppo di neoplasie ad alto rischio di progressione, quindi di alto grado, è

molto probabile avere una recidiva visibile alla prima cistoscopia in più del 30% dei pazienti (Holmang et

al., 2002). In realtà, piuttosto che di una vera e propria recidiva potrebbe anche trattarsi di neoplasia

residua del primo intervento.
Una ristadiazione precoce, a 1-3 mesi, anzichè una semplice cistoscopia di controllo a 3-4 mesi,

potrebbe avere un impatto sulla storia naturale della neoplasia.
Herr nel 1999 (Herr et al., 1999) ha presentato i risultati di uno studio su 150 pazienti sottoposti a

resezione endoscopica e rivalutati endoscopicamente 2-6 settimane dopo il primo intervento. 114/150
pazienti avevano malattia residua (76%). Su 96 pazienti con neoplasia vescicale superficiale (Ta, T1, Tis)

ben 72 (75%) avevano malattia residua: 14/20 (70%) con carcinoma in situ e 45/58 (78%) con neoplasia
papillare T1. Due su 14 (14%) e rispettivamente 16 su 45 (36%) delle neoplasie residue erano di stadio

pT2.
Dalbagni, del gruppo di Herr, nello stesso anno ha riportato uno studio sulla biopsia a 3 mesi dal termine

della terapia d’induzione con il BCG in 83 pazienti (Dalbagni, 1999). 25/83 (30%) avevano una biopsia
positiva di cui 19 (23%) con tumore evidente. Nella stessa serie, la citologia ha dato 12/26 (46%) falsi

positivi e 11/57 (19%) falsi negativi.
Otto (2003) ha pubblicato una revisione sulla storia naturale di 2.175 pazienti con neoplasia vescicale

Ta-T1 al primo intervento. In questo studio, il tasso di recidiva o la sopravvivenza non sono stati modificati
dalla ristadiazione nel sottogruppo di neoplasie di basso – medio grado. Invece, il reintervento ha

dimostrato un notevole impatto sulla storia naturale dei tumori T1/G3. 404 pazienti con neoplasia

vescicale T1/G3 erano liberi da neoplasia al reintervento. Ad un follow-up mediano di 9 anni, il 60% era

vivo. La maggior parte dei decessi correlati al tumore si è verificata entro 3 anni. Quesi dati indicano che

una decisione precoce sul trattamento, entro 6 mesi dalla diagnosi iniziale di T1/G3, è mandatoria. I

pazienti senza progressione entro 3 anni dalla diagnosi iniziale hanno infatti una prognosi eccellente.
Riassumendo, le neoplasie papillari ad alto grado, specialmente quando infiltrano la lamina propria,

T1/G3 ed il carcinoma in situ sono ad alto rischio di progressione.
Un fattore prognostico clinico di fondamentale importanza è il riscontro di neoplasia alla cistoscopia di

controllo.
In base a quanto noto sui fattori prognostici, nel sottogruppo di pazienti con neoplasia ad alto rischio, è

fortemente consigliato un reintervento endoscopico entro 1-3 mesi, possibilmente dopo un ciclo di

induzione con BCG, che si è dimostrato sicuramente efficace nell’eliminare la neoplasia residua o nel

prevenire la recidiva (Böhle et al., 2003) e probabilmente la progressione (Van der Meijden et al., 2003).

La presenza di neoplasia residua o una recidiva macroscopica o microscopica è un fattore prognostico

sfavorevole che può giustificare una sottostadiazione della neoplasia. In assenza di neoplasia residua o
recidiva macroscopica è proponibile un mappaggio della vescica. L’esito della citologia urinaria non

deve cambiare questo approccio (Dalbagni et al., 1999; Herr et al., 1999; Otto et al., 2003).
In conclusione, l’obiettivo del follow-up è di anticipare la diagnosi di progressione della malattia in

maniera sufficientemente accurata da giustificare una terapia radicale quando una lesione è suscettibile

di trattamento locale (Abel et al., 1993). Pertanto, in base ai dati riportati, si raccomanda il seguente

protocollo di follow-up:

– neoplasia vescicale ad alto rischio di progressione (T1 G2-G3, Ta/G3, Tis, neoplasie a recidiva

precoce, di volume complessivamente superiore ai 3 cm): cistoscopia e/o reTUR a un mese dal primo

intervento; ciclo di induzione con BCG; controllo al termine del ciclo di induzione con cistoscopia, reTUR

e/o biopsie vescicali multiple;

– neoplasia vescicale a basso rischio di progressione (Ta G1-G2, di volume complessivo inferiore a 3

cm): prima cistoscopia a 3 mesi e ogni 6 mesi per due anni, quindi annualmente, per un periodo di
almeno 10 anni.

9.2 Follow-up dopo cistectomia radicale

Il rischio di progressione dopo chirurgia radicale dipende strettamente dalla stadiazione

anatomo-patologica del tumore. Tale rischio aumenta progressivamente dal 5% nei pazienti sottoposti a

cistectomia radicale per neoplasia pT1G3 (Herr et al., 1991) fino a circa il 100% nei casi con
malattia pN2 (Stöckle et al., 1987).
Il rischio di progressione è maggiore nei primi 24 mesi dopo la chirurgia, diminuisce progressivamente

fino a 36 mesi ed è relativamente basso successivamente (Pagano et al., 1991).
La progressione neoplastica può avvenire localmente nella pelvi, nei linfonodi regionali e/o juxtaregionali

o a distanza. Il rischio di recidive intraluminali varia dal 5 al 15% e circa il 50% di queste si verificano

entro i primi 12 mesi (Behars et al., 1984).
Il 15-20% di ripresa di malattia è localizzato nella pelvi ed un altro 10-15% nei linfonodi pelvici e/o

retroperitoneali. In questi casi, la TC addominale e pelvica è in grado di diagnosticare precocemente

queste lesioni nel 35% dei casi.
I più comuni siti di metastasi a distanza sono i polmoni seguiti dalle ossa con rischio maggiore nei primi

due anni dopo chirurgia. Circa il 50% dei pazienti con progressione tumorale presenta metastasi a

distanza che possono essere riconosciute precocemente con la radiografia del torace, la scintigrafia

ossea e l’ecografia addominale in circa il 50% dei casi.
L’incidenza di una recidiva uretrale è relativamente bassa, nell’ordine del 5-13%, per cui la necessità di

un controllo routinario (endoscopico o wash-out citologico) è ancora dibattuta (Freeman et al., 1994) ed
eventualmente, da valutare singolarmente.
La localizzazione nell’alta via escretrice ha una bassa frequenza ed è rilevante solo nelle neoplasie ad

alto stadio e grado. Per queste ragioni, il costo-beneficio dell’utilizzo dell’urografia endovenosa routinaria

è limitato e può essere almeno parzialmente sostituito dalla citologia urinaria e dall’ecografia (Hastie et

al., 1991).
Il ruolo del trattamento di salvataggio a progressione dopo cistectomia non è stato valutato

prospetticamente. Comunque, i casi sporadici riportati in letteratura trattati con chirurgia, associata o

meno a chemioterapia adiuvante, sembrano dimostrare che le riprese di malattia pelvica possono

beneficiare di una prolungata sopravvivenza in una bassa percentuale di pazienti. Inoltre, non esistono

dati prospettici comparativi sulla ripresa in pazienti sintomatici e quelli non sintomatici, trattati con

chirurgia. In ogni caso, è evidente come i pazienti con ripresa sintomatica abbiano un diminuito

performance status ed un basso indice di Karnowsky (Sengelow et al., 1995) ad indicare il risultato
insoddisfacente del trattamento di salvataggio.
Pertanto, il follow-up di questi pazienti deve essere focalizzato sulla precoce ripresa di malattia nonché

sulla progressione e deve basarsi sul rischio individuale, sulla derivazione scelta e sulle eventuali
conseguenze terapeutiche.
Alla luce di ciò, sono consigliati:

– nel primo e secondo anno di follow-up, controlli ematochimici, (funzionalità epatica e renale ed elettroliti)

ogni 3 mesi; ecografia addome completo e/o TC addominale e pelvica ad intervalli di 6 mesi; scintigrafia

ossea e Rx torace ad intervalli annuali;

– nel terzo anno, controlli ematochimici (funzionalità epatica e renale, elettroliti), ecografia addome

completo ogni 6 mesi e scintigrafia ossea e TC addominale e pelvica ad intervalli di 12 mesi;

– dal quarto anno in poi, controlli ematochimici (funzionalità epatica e renale, elettroliti), Rx torace,

ecografia addome completo annualmente. La cadenza della TC addominale e scintigrafia ossea è da
valutare in relazione al rischio di progressione.

Può essere indicato, in caso di diversione cutanea, il lavaggio uretrale per esame citologico ogni 6-12

mesi.

9.3 Follow-up dopo diversione urinaria con interposizione di segmento intestinale

La diversione urinaria con interposizione di segmento intestinale comporta possibili conseguenze sulla

funzione escretrice ed un aumentato rischio di secondi tumori. Entrambe le sequele richiedono un
attento monitoraggio nel tempo così come le possibili sequele di tipo metabolico.

Funzione escretrice

La stenosi ureterale determina un’aumentata resistenza al flusso di urina dalla pelvi renale all’intestino,

quindi dilatazione della via escretrice e conseguente deterioramento della funzione del rene. Le stenosi

hanno eziologia neoplastica e non. Le stenosi neoplastiche rappresentano una recidiva di neoplasia e

devono essere inquadrate in tale ambito. In questo capitolo, si tratta del follow-up relativo alle

problematiche proprie della derivazione urinaria.
Il reflusso è un fenomeno che ha un significato clinico esclusivamente per le derivazioni urinarie ad alta

pressione. Si tratta delle derivazioni continenti e delle incontinenti con stenosi dello stoma a livello

cutaneo o fasciale. Inoltre, è stato dimostrato che il reflusso ureterale è associato a batteriuria e

pielonefriti ricorrenti, determinando anch’esso un progressivo deterioramento della funzione del rene

interessato (Melchior et al., 1988; Arai et al., 1993; El-Bahanasaway et al., 2000).
E’ comunque ormai accertato che la stenosi ha un rischio molto più elevato di determinare una

disfunzione dell’unità renale rispetto al reflusso. Il rischio di stenosi ureterale è almeno il doppio per le
anastomosi uretero-intestinali non refluenti piuttosto che per quelle refluenti (Hautmann, 2003).
Globalmente, in caso di derivazione con interposizione di intestino, il rischio di stenosi ureterale

raggiunge il 25% e di reflusso il 7% (Shapiro et al., 1975, Altwein et al., 1977; Rowland et al., 1987;

Thüroff et al., 1988; Skinner et al., 1989; Hautmann et al., 1993).
La stenosi della anastomosi uretro-intestinale è propria delle neovesciche ortotopiche. Escludendo la

stenosi da recidiva ureterale, l’incidenza arriva al 15%. Una revisione di 2238 pazienti, sottoposti a

derivazione continente anastomizzata all’uretra, riporta un tasso di incontinenza diurna del 13% ad un

follow-up medio di 26 mesi (Steers, 2000).
Il tasso di incontinenza notturna è del 28%, ma può raggiungere il 60%. Per contro, sino al 25% degli

uomini e al 50% delle donne ha necessità di autocaterismi per svuotare la neovescica per fenomeni di

tipo ostruttivo.
La ritenzione cronica è un problema funzionale in quanto determina infezioni ricorrenti, batteriuria delle

alte vie escretrici e deterioramento della funzionalità renale (Studer et al., 1992; Hautmann et al., 1993;
1996; 2003; Stein et al., 1995; Abol Enein et al., 2001).
Da quanto detto, una valutazione periodica ecografica per il riscontro di dilatazione delle vie escretrici è

necessaria. Il dosaggio periodico della creatinina e della clearance della creatinina è altrettanto utile per
evidenziare l’eventuale deterioramento della funzionalità renale. In caso di infezioni urinarie renali

ricorrenti, il reflusso ed il residuo post-minzionale devono essere valutati con gli appositi esami di
imaging.

Alterazioni metaboliche

L’utilizzo dell’ileo terminale per la derivazione urinaria comporta entro 3-5 anni, un deficit di vitamina B12,

che può causare anemia e neuropatia periferica irreversibile (Steiner et al., 1993; Davidsson et al.,
1995).
Il riassorbimento di elettroliti urinari nelle derivazioni continenti è normalmente bilanciato da una normale

funzione renale. Il sodio è prevalentemente riassorbito nell’ileo, il cloro nel colon. L’acidosi ipercloremica

è spesso presente in pazienti con ureterosigmoidostomia e tasche continenti che usano il cieco.

Comunque, sino al 50% dei pazienti portatori di serbatoi ileali sviluppa una acidosi da riassorbimento di
ammonio (Ferris et al., 1950; Koch et al., 1985; Edin-Liljegren et al.,1996).
Sulla base di quanto esposto, in caso di resezione dell’ileo terminale, è consigliabile il dosaggio della

vitamina B12 dal terzo anno dall’intervento. Invece, il dosaggio degli elettroliti e del pH venoso va
eseguito periodicamente sin dal momento dell’intervento.

Calcolosi

La formazione di calcoli dopo derivazione urinaria è facilitata dall’acidosi ipercloremica e

dall’associazione con infezioni urinarie ricorrenti. Inoltre, tutte le derivazioni continenti sono associate ad

una aumentata calciuria e fosfaturia. Una importante causa di calcolosi nel reservoir è l’utilizzo di

suturatici meccaniche con punti non riassorbibili (Assimos, 1996; Edin-Liljegren et al., 1996).
L’ecografia e l’RX addome senza mdc dovrebbero essere eseguiti routinariamente (almeno ogni 6

mesi), per escludere la formazione di calcoli.

Secondi tumori

La latenza mediana per lo sviluppo di un secondo tumore all’intestino è di 25 anni, ma sono stati

riscontrati tumori entro 5 anni dall’intervento chirurgico di derivazione urinaria. Il rischio di tumore

intestinale è 400 volte superiore a quello della popolazione normale. E’ sicuramente più frequente un

secondo tumore nel colon piuttosto che nell’ileo (Harzmann, 1989; Fichtner 1999).
E’ consigliabile quindi l’esecuzione di una endoscopia periodica del segmento di intestino utilizzato per

la diagnosi precoce di eventuali secondi tumori dopo 5 anni dall’intervento, specialmente in caso di
ureterosigmoidostomia.
Pertanto, oltre ai routinari controlli già indicati per la cistectomia si consiglia:
– ecografia del reservoir e renale ad intervalli di 4-6 mesi per i primi 3 anni ed ogni 12 mesi,

successivamente;
– dosaggio livelli vitamina B12 annualmente;
– a cinque anni, colonscopia nei pazienti con ureterosigmoidoscopia.

9.4 Follow-up dopo radioterapia

Dopo radioterapia, il follow-up è rappresentato essenzialmente dalla cistoscopia e dalla citologia

urinaria. In caso di pazienti con primitiva compromissione della parete muscolare, vengono consigliati

comunque tutti gli accertamenti radiologici come nel caso della terapia radicale chirurgica. In caso di

neoplasia superficiale, la recidiva è trattabile con TUR e potrebbe trarre beneficio da un successivo ciclo

di chemio- od immunoterapia intravescicale (Pisters et al., 1991). La recidiva invasiva dovrebbe essere

trattata, quando possibile, con la cistectomia (Holmang et al., 1997).

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RUOLO DEL MEDICO DI MEDICINA GENERALE (MMG)

10.1 Screening e diagnosi precoce
10.2 Diagnosi e stadiazione
10.3 Terapia
10.4 Follow-up

Il medico di medicina generale (MMG) è chiamato ad inserirsi in tutte le
fasi della malattia, essendo egli deputato spesso al primo riscontro
dei sintomi e all’evidenziazione, nella storia clinica del proprio
assistito, di fattori di rischio per il carcinoma vescicale. Compito del
MMG è anche il corretto indirizzo del paziente alle procedure
diagnostiche e terapeutiche multispecialistiche nonché la condivisione
delle fasi
domiciliari del trattamento e del monitoraggio del paziente.

10.1 Screening e diagnosi precoce

Fortunatamente, il riscontro del tumore vescicale non è così frequente
nella pratica quotidiana del MMG. Da una valutazione del data base della
Società Italiana dei Medici di Medicina Generale (SIMMG),
relativamente al periodo 1989-2003, risulta che su una popolazione
stabile di 7.500 individui (inclusa l’età pediatrica) sono emersi 360
nuovi casi di neoplasia maligna e di questi, 30 erano tumori
vescicali (25 maschi e 5 femmine).
I dati del data base della SIMMG, pur su una popolazione ridotta, ma in
una zona a maggior incidenza (quale quella di Varese), sono circa il
doppio rispetto ai dati nazionali, sia per i maschi che per le femmine
ossia 50 casi per 100.000 maschi e 8 casi per 100.000 femmine con un
rapporto M : F di 5 a 1.
Dalle cartelle cliniche di questi pazienti, si rileva che l’età media di
insorgenza era di 72 anni e che il sintomo prevalente di presentazione è
stata l’ematuria macroscopica.
La combinazione di esposizione ambientale (amine aromatiche, ciclamati e
nitrosamine) con il consumo elevato di sigarette connota una
popolazione ad alto rischio. A rischio professionale sono i lavoratori
dell’industria tessile, dei coloranti, della gomma e delle materie
plastiche. Il periodo di latenza (esposizione-insorgenza) oscilla tra 6 e
20 anni con una massima estensione fino ai 45 anni. Per queste
persone, può essere indicato eseguire periodicamente la citologia
urinaria per la diagnosi precoce del tumore vescicale. Anche se la
citologia urinaria non è un marcatore di alta sensibilità per rilevare i
carcinomi a cellule transizionali a basso grado essa è però capace di
riconoscere i carcinomi ad elevato grado in particolare se l’esame è
ripetuto. Sono proprio queste neoplasie ad alto grado che, se
riconosciute in anticipo, possono trarre i maggiori benefici dalla
prevenzione.

10.2 Diagnosi e stadiazione

A ragione, i medici considerano l’ematuria macroscopica come un
sintomo-chiave che può suggerire la presenza di una neoplasia
dell’apparato urinario, fino a che essa non venga esclusa. Il valore
diagnostico dell’ematuria macroscopica è elevato e le indagini di
approfondimento dovrebbero portare ad una diagnosi precoce e ad una
maggiore possibilità di curare e quindi di migliorare la prognosi del
paziente (Marazzi et al., 1994). L’ematuria macroscopica deve essere
considerata un segno di alta sensibilità (79-91%) per i tumori della
vescica, la più alta di tutte le altre neoplasie del tratto urinario.
Una metanalisi ha dimostrato che su oltre 1.000 pazienti a cui
consecutivamente era stato diagnosticato un tumore vescicale, circa 900
avevano avuto, come evento di presentazione, un’ematuria macroscopica
(Buntix et al., 1997). Un altro sintomo di presentazione, sono i sintomi
cystitis-like che non dovrebbero trarre in inganno il medico a tal
punto che, in uno studio pubblicato nel 1983, era emerso che il 70% dei
pazienti con neoplasia vescicale presentava sintomi simil-cistitici
(Mommsen et al., 1983). La disuria può essere il sintomo irritativo più
precoce causato da un carcinoma in situ della vescica. Un discorso a
parte, se non ripetuta e confermata, merita invece l’ematuria
microscopica, evento solitamente incidentale, ma che non necessita
solitamente di un iter diagnostico come per quella macroscopica, anche
se il tumore vescicale risulta essere la neoplasia che più
frequentemente si riscontra in questi pazienti (US Preventive Services
Task Force, 1996). Un tumore della vescica deve essere sospettato, ad
esempio, in un maschio fumatore che presenta una disuria con
microematuria e urinocolture negative (Robert et al., 1999). E’
necessario quindi, avere un atteggiamento più proattivo nei confronti
dei pazienti cosiddetti a rischio per patologie neoplastiche vescicali
(Tabella 1). Non bisogna dimenticare che la neoplasia vescicale può
associarsi ad altre neoplasie dell’apparato urinario e, rispetto a
queste, può comparire o prima o dopo: molto frequente è l’accoppiata
neoplasia vescicale-neoplasia prostatica.
E’ necessario anche considerare le situazioni non neoplastiche che
possono essere causa di ematuria. Un’eventuale tubercolosi può essere
presente in soggetti immigrati, etilisti e/o fumatori e in condizioni
generali debilitate. La dimostrazione del bacillo di Koch può dare
ragione di questo sospetto.
La sintomatologia di presentazione deve essere quindi sostenuta da
indagini diagnostico-strumentali che permettano un corretto
inquadramento diagnostico. Come già indicato nel capitolo 4, l’ecografia
è l’esame di prima istanza, ma l’indagine diagnostica risolutiva è la
cistoscopia, che permette di rilevare anche le lesioni più piccole ed
effettuare un esame bioptico che consente di formulare anche una
valutazione prognostica ed il programma terapeutico più adatto, nonché i
tempi ed i modi del follow-up.
La tomografia computerizzata dell’addome e della pelvi permette di avere
informazioni morfologiche sull’apparato urinario nel suo insieme e
sulle stazioni linfonodali.
Di norma, il MMG, una volta arrivato a questo punto, invia il paziente
al consulente urologo per la gestione più approfondita del caso ed in
particolare per la stadiazione della malattia. E’ importante che il
centro
specialistico di riferimento proceda in modo corretto alla stadiazione
valutando dimensioni ed estensione del tumore, sede, condizione del
collo vescicale in quanto errori di stadiazione si possono ripercuotere
sul programma terapeutico. Molti centri procedono anche a visite
collegiali con l’oncologo per instaurare la migliore strategia
terapeutica.

Tabella 1 Fattori di rischio per i tumori vescicali

10.3 Terapia

La possibilità di trattamento, sia essa una resezione transuretrale
(TUR) oppure una cistectomia parziale o totale, è decisa dall’urologo
considerando sia le caratteristiche intrinseche del tumore che le
condizioni generali del paziente. Spesso, di fronte all’informazione
data dal chirurgo, il paziente ricorre poi al proprio medico di famiglia
per essere supportato nella decisione da prendere. A lui pone una serie
di domande circa il suo futuro, in termini di cosa potrà succedere dopo
l’intervento, se rimarrà la sua integrità fisica, quali cure dovrà
sostenere, ad esempio dopo l’intervento, e con quale cadenza, e che tipo
di controlli
eseguire. Ecco che la comunicazione tra MMG e urologo diventa
fondamentale per dare risposte univoche e non contraddittorie. Laddove
vi può essere la possibilità di interventi molto radicali e invasivi non
infrequente è la richiesta di un secondo parere specialistico. E’
importante informare il paziente che alcuni interventi come la TUR sono
indicati solo per i casi di neoplasia superficiale, in situ e di piccole
dimensioni, mentre il ricorso alla cistectomia parziale è indicata solo
in casi selezionati o quando vi sono forme difficili da trattare con la
TUR. La cistectomia radicale è indicata nelle forme tumorali ad alto
grado di malignità ed infiltranti. E’ necessario considerare con il
paziente tutte quelle situazioni in cui si deve procedere alla
cosiddetta diversione urinaria associata alla cistectomia totale. Questa
procedura comporta un follow-up intensivo, anche in relazione alle
possibili complicanze, ed il controllo di una serie di problemi,
compresi quelli di ordine psicologico, che possono intervenire. Lo
sviluppo delle diversioni continenti ha permesso in parte di superare
questi aspetti, riportando il paziente ad una sorta di naturalezza nel
mingere. Il rischio della disfunzione erettile deve essere considerato
quale possibile complicanza della terapia chirurgica, anche se le
tecniche nerve sparing, come nel caso della prostatectomia radicale,
riducono significativamente il rischio di questa complicanza.
Il paziente può essere sottoposto anche a radioterapia in fase
preoperatoria o post-operatoria. Solitamente, tale indicazione è il
frutto di una decisione collegiale da parte degli specialisti che
considerano il caso.
La chemioterapia può essere applicata per via sistemica o come
trattamento locale. La chemioterapia per via generale è solitamente
indicata nei casi in cui la neoplasia sia in fase avanzata, mentre la
terapia
locale può avere indicazione nel ridurre la massa tumorale o dopo
trattamento chirurgico oppure quando non vi sono alternative chirurgiche
o radioterapiche. Una considerazione particolare va fatta per la
chemioprofilassi intravescicale, vista l’alta percentuale di recidive
dei tumori superficiali e sembra particolarmente indicata dopo TUR o
dopo cistectomia parziale proprio per prolungare il più possibile
l’intervallo libero da malattia. Quello della chemioprofilassi è un
momento delicato per il paziente, perché non è sempre facile accettare
le sedute ricorrenti di terapia intravescicale ed i controlli
cistoscopici che, almeno per i primi due anni dalla diagnosi, devono
avvenire con una frequenza abbastanza elevata (un controllo cistoscopico
ogni 3-4 mesi). Il rischio di una caduta di compliance da parte del
paziente, specialmente quando il quadro clinico è normale può essere
elevato e quindi è necessario che il medico di famiglia motivi
adeguatamente al paziente la necessità di controlli così ravvicinati.

10.4 Follow-up

La gestione integrata del paziente che è stato affetto da neoplasia
vescicale comporta l’offerta di un’assistenza non solo legata alla
malattia stessa, ma anche i supporti dal punto di vista psicologico e,
con il tempo, tutto quanto può essere necessario nel reintegrare il
paziente in tutte le sue funzioni sociali.
Si è accennato all’importanza di mantenere il paziente aderente alla
terapia, specialmente nelle fasi successive alla diagnosi, affinché il
programma terapeutico si possa compiere come stabilito. Le problematiche
psicologiche che insorgono nel periodo post-acuto possono essere
gestite dal medico di famiglia con l’eventuale supporto anche da parte
di uno psicoterapeuta. Le complicanze legate all’intervento chirurgico
possono andare da quelle più gravi e temibili come le fistole urinarie
e/o fecali complicate da peritonite, fino alle pielonefriti da infezione
delle derivazioni urinarie ed è compito del
chirurgo gestirle. Capita invece al MMG dover gestire gli effetti
collaterali legati alla radioterapia o alla chemioterapia. Nel lungo
periodo, è importante assicurare al paziente il rispetto della
calendarizzazione dei controlli clinico-strumentali ed assumere un
atteggiamento vigile nei confronti dei segni di recidiva.

Bibliografia

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diagnosing urological cancers: a meta-analysis. Fam Pract 1997; 14:63-68

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• US Preventive Services Task Force. Guide to clinical preventive
services. 2nd ed. Alexandria, Va. International Medical Publishing, 1996

DIREZIONI FUTURE

11.1 Diagnosi precoce
11.2 Terapia intracavitaria e chirurgica
11.3 Terapia bersaglio-mirata
11.4 Terapia genica
11.5 Nuovi farmaci chemioterapici

Il progresso tecnologico ha prodotto un grosso cambiamento nel mondo
scientifico consentendo di conoscere, sempre più dettagliatamente, i
meccanismi biomolecolari responsabili dello sviluppo e della crescita
dei tumori umani. Alla maggior conoscenza della biologia della cellula
tumorale non ha però fatto riscontro, fino ad ora, un corrispondente
miglioramento dei risultati clinici verosimilmente per la complessità
dei meccanismi biologici alla base della trasformazione neoplastica e
per l’eterogeneità dei singoli tumori anche nell’ambito dello stesso
istotipo sia per quanto riguarda la prognosi che la sensibilità ai vari
interventi terapeutici. Queste considerazioni sono valide anche per il
tumore della vescica per il quale, negli ultimi 20 anni, non si è
registrato un rilevante cambiamento nella sopravvivenza (Duggan et al.,
2003).
Il mancato miglioramento dei risultati clinici, probabilmente, è in
parte dovuto ad un approccio diagnostico e terapeutico basato
prevalentemente sull’analisi di pochi parametri biologici o di singoli
geni e/o prodotti proteici.
Recenti risultati, ottenuti con tecniche di genomica e proteomica,
indicano, in modo sempre più evidente, che non è più possibile pensare
ad una corretta strategia terapeutica o ad una più sensibile e specifica
valutazione diagnostica dei tumori maligni senza prendere in
considerazione un ampio numero di parametri biomolecolari. Infatti, la
trasformazione neoplastica deriva dall’accumulo di alterazioni
genetiche, che comportano numerose variazioni del profilo di espressione
proteica e/o dell’attività enzimatica . A tutto ciò, si aggiunge
l’eterogeneità intra-tumorale per cui queste alterazioni possono variare
notevolmente anche tra tumori dello stesso istotipo.
Va comunque tenuto presente che, a fronte di un maggior numero di
informazioni esiste una maggior difficoltà nella interpretazione dei
risultati e nel loro utilizzo diagnostico, prognostico e terapeutico.
Alcuni
studi, volti alla valutazione simultanea di numerosi marcatori, hanno
già fornito interessanti risultati e consentito l’identificazione di
gruppi di geni legati all’aggressività della neoplasia prospettando,
pertanto, la possibilità di una stadiazione più accurata (Dyrskjot et
al., 2003;Sanchez-Carbayo et al., 2003).
Queste nuove conoscenze formeranno un quadro più completo e dettagliato
delle alterazioni molecolari consentendo l’identificazione di marcatori
responsabili di progressione e sensibilità ai trattamenti clinici
che potranno essere determinati con semplici saggi di immunoistochimica o
di quantificazione dei livelli di espressione, per prognosi e terapie
personalizzate.
Lo studio dei meccanismi più intimi che regolano la proliferazione
cellulare, la progressione nel ciclo cellulare e la morte programmata ha
prodotto anche importanti informazioni per l’identificazione,
all’interno della cellula neoplastica, di potenziali bersagli per nuovi
agenti antiblastici.
Nuovi agenti, capaci di riconoscere specifici bersagli dei vari processi
alla base della progressione tumorale, sono stati sviluppati con
l’obiettivo di ottenere il controllo e stabilizzazione di malattia e
prolungare la sopravvivenza; alcuni di essi sono già entrati in
protocolli clinici. Il razionale che supporta l’utilizzo di terapie
molecolarmente indirizzate, in sostituzione o in associazione con i
trattamenti
chemioterapici citotossici convenzionali, è quello di poter superare la
resistenza intrinseca delle cellule tumorali alle terapie citotossiche,
abbassando la soglia apoptotica e di ridurre gli effetti tossici
collaterali
grazie alla maggior selettività d’azione nei confronti delle cellule
neoplastiche.

11.1 Diagnosi precoce

La sintomatologia più frequentemente riscontrata nei pazienti affetti da
tumore della vescica è l’ematuria. Purtroppo tale sintomo compare
spesso tardivamente non consentendo una diagnosi precoce del tumore. Da
ciò scaturisce l’ovvia esigenza di poter disporre di strumenti
diagnostici, possibilmente non invasivi, capaci di individuare forme
iniziali di malattia.
Attualmente, il test diagnostico più sensibile è la cistoscopia che però
associa al problema dei costi un’invasività, seppur modesta, che ne
impediscono un utilizzo in programmi di screening. L’unico test non
invasivo entrato nella pratica clinica da moltissimi anni, è la
citologia del sedimento urinario. Questo approccio presenta però
rilevanti limiti, tra cui il 40-50% di falsi negativi ed una scarsa
sensibilità per i tumori a basso grado, che ne impedisce l’impiego come
marcatore diagnostico precoce (Koteny et al., 2001) o preda dei processi
infiammatori.
Per questo motivo, negli ultimi anni, si sono intensificati gli studi
mirati ad individuare nuovi marcatori in grado di fornire risultati
apprezzabili sia in termini di compliance che di accuratezza
diagnostica, quali il BTA (bladder tumor antigen), NMP22 (nuclear matrix
protein 22), il test UBC (urinary bladder cancer test), FDP (fibrinogen
degradation products). Recenti metanalisi hanno però evidenziato che
per nessuno di
questi marcatori esistono studi di validazione diagnostica sufficienti a
giustificare un loro ingresso nella routine clinica (Lokeshwar et
al.,2001; Glas et al., 2003). Una spiegazione per questi insuccessi può
essere imputata alla mancanza di studi su casistiche consecutive
sufficientemente ampie e che prevedano un confronto tra il marcatore
allo studio e lo standard di riferimento, non permettendo quindi una
corretta valutazione della sensibilità e specificità del marcatore in
esame (Glas et al., 2003). Una seconda ragione, molto importante, è
legata al fatto che i marcatori fino ad oggi studiati non presentano una
sufficiente specificità d’organo e di malattia. Molti di questi test,
infatti, sono basati sul rilevamento immunologico di proteine, non
necessariamente specifiche per il tumore della vescica e spesso
presenti, pur se in quantità minima, anche nei tessuti normali (Koteny
et al., 2001).
Solo recentemente sono stati individuati bersagli biomolecolari che
potrebbero fornire risultati più accurati considerata la loro maggiore
specificità per le cellule neoplastiche, quali alterazioni genetiche
(mutazioni di p53, instabilità dei microsatelliti, ecc), epigenetiche
(metilazione dei geni APC, RASSF1A, p14^ARF CDH1, CDH3, FHIT,
RAR β), variazioni dei livelli di espressione proteica (citocheratine,
CEA, CA125, survivina, CA19-9) o variazioni dell’attività enzimatica
(telomerasi). Questi marcatori sono stati analizzati sia a partire da
sangue periferico che da urine (Sidransky, 2002; Dulaimi et al., 2004).
Tra i nuovi marcatori molecolari alcuni, quali ad esempio l’attività
telomerasica, i livelli di espressione della survivina ed alcune
alterazioni cromosomiche analizzate con tecnica FISH, stanno fornendo
risultati
promettenti sia in termini di accuratezza (Smith et al., 2001; Halling
et al., 2002; Sarosdy et al., 2002; Glas et al., 2003; Skacel et al.,
2003; Quek et al., 2004; Sanchini et al., 2004) che di tempi e costi di
analisi. Questi marcatori sembrano, infatti, garantire alta specificità e
sensibilità a costi generalmente non elevati e con tempi di risposta
sufficientemente rapidi per un loro impiego in programmi di screening.
Anche per questi marcatori però la letteratura, fino ad ora prodotta, si
riferisce prevalentemente a studi caso-controllo che forniscono
interessanti indicazioni preliminari sull’efficacia di un marcatore, ma
che
necessitano di una validazione in studi più ampi che prevedano, come già
accennato, l’utilizzo del nuovo marcatore a confronto con marcatori ed
indagini strumentali attualmente utilizzati, per una valutazione in
termini di costo/beneficio.
Interessanti prospettive in campo diagnostico potranno aprirsi grazie
all’utilizzo di nuove tecnologie che consentono di valutare più
parametri contemporaneamente.
Nuovi sistemi diagnostici, basati sulla caratterizzazione
dell’espressione proteica determinata in fluidi biologici, si stanno
affacciando sulla scena pur presentando complessità procedurali ed
interpretative.
L’interpretazione della numerosità di dati, che è possibile ottenere in
brevissimo tempo, richiede l’utilizzo di complessi algoritmi che
permettano il riconoscimento di uno specifico profilo proteico
suggestivo per la effettiva presenza di cellule tumorali (Wulfkuhle et
al., 2003). Inoltre, queste metodologie richiedono l’utilizzo di
anticorpi con altissima specificità per il bersaglio per il quale sono
stati disegnati, per ottenere una adeguata riproducibilità dei
risultati.

11.2 Terapia intracavitaria e chirurgica

Come già detto nei capitoli precedenti, le neoplasie vescicali devono essere distinte in superficiali ed infiltranti.
Per quanto riguarda le neoplasie superficiali, il tentativo è quello di
riuscire a conservare un numero maggiore di vesciche utilizzando
trattamenti e farmaci che consentano di recuperare un certo numero di
organi, che attualmente dovrebbero essere sacrificati per garantire la
radicalità del trattamento; in questo campo il filone di ricerca più
promettente riguarda la termo-chemioterapia endovescicale (Synergo).
È in fase di sperimentazione anche la iontoforesi associata alle
instillazioni di antiblastici per favorire la migrazione del farmaco
entro la neoplasia o nella parete vescicale (Di Stasi et al., 2004).
È verosimile che un miglioramento dei risultati sino ad oggi ottenuti
con la terapia endovescicale delle forme superficiali sia possibile con
l’associazione di più agenti antiblastici ad azione sinergica e privi di
resistenza crociata o di agenti chemioterapici con immunoterapici
(Rintala et al., 1996; Bono et al., 2000; Tozawa et al., 2001).
Per quanto invece riguarda le neoplasie infiltranti, oltre agli schemi
di risparmio dell’organo (vedi capitolo 7.2, Chemio-radioterapia) molto
interessanti sono le possibilità che si intravedono nel campo delle
vesciche biomeccaniche, che potranno in un futuro essere impiegate per
sostituire la vescica al posto dei serbatoi intestinali che vengono
impiegati oggi.

Termo-chemioterapia intracavitaria (Synergo)

La termo-chemioterapia intravescicale si basa sull’azione sinergica di
un aumento di temperatura delle pareti vescicali indotto tramite una
fonte locale endouretrale di microonde mentre all’interno della vescica
viene instillata una soluzione di antiblastico (generalmente mitomicina
C).
Il trattamento è minimamente invasivo, non richiede anestesia e può essere eseguito in regime ambulatoriale.
La combinazione sinergica di energia termica e chemioterapia offre
alcuni vantaggi rispetto alla sola somministrazione di chemioterapici:
in particolare l’assunzione del citostatico da parte delle cellule
tumorali e la sua distribuzione intracellulare sono migliorati da
un’aumentata permeabilità cellulare (Paroni et al., 2001).
Un evidente effetto sinergico della mitomicina C e di altri farmaci come
l’epirubicina e, più recentemente, la gemcitabina e l’eoquin, è stata
dimostrata in linee cellulari di carcinoma vescicale ed umano (Van der
Heijden et al., 2004a).
Gli studi clinici fin qui condotti sembrano dimostrare che il
trattamento Synergo sia in grado di innescare una reazione immunitaria
accentuata e di ridurre drasticamente le recidive di carcinoma vescicale
superficiale; parallelamente, sembra in grado di ridurre la necessità
di resezioni (TURB) ripetute così come il ricorso alla cistectomia, con
un evidente impatto favorevole sulla qualità di vita del paziente.
Può essere utilizzato con due modalità: come trattamento adiuvante, dopo
un’eradicazione endoscopica completa del tumore allo scopo di ridurre
le recidive sia temporalmente che quantitativamente o come
trattamento neo-adiuvante/ablativo, per l’eradicazione di neoplasia
presente in vescica in popolazioni selezionate di pazienti.
Il sistema consiste in un applicatore intravescicale di microonde da 915
Mhz (Megahertz) che porta ad una ipertermia della parete vescicale
tramite una irradiazione diretta; l’applicatore viene inserito nella
vescica attraverso un catetere transuretrale appositamente disegnato; lo
stesso catetere operativo permette la somministrazione endovescicale
della soluzione citostatica ed il posizionamento di un set di
termocoppie che misurano la temperatura dello strato superficiale della
parete vescicale. Una termocoppia è presente anche a livello uretrale e
tutti i parametri sono costantemente monitorizzati da un computer
dedicato.
Uno studio randomizzato e controllato fra termo-chemioterapia
intravescicale e chemioterapia da sola ha dimostrato che nel braccio di
sola chemioterapia le recidive neoplastiche sono più precoci e più
frequenti (58%) rispetto al braccio Synergo (17%) (Colombo et al.,2003).
Un tasso di recidiva del 14% è stato osservato nei pazienti con rischio
intermedio-alto (secondo la classificazione EAU) ad 1 anno di follow-up
(Van der Heijden et al., 2004b).
Un beneficio è stato riportato anche per pazienti con carcinoma
superficiale di alto grado. Non è stata registrata alcuna progressione a
T2, mentre fra i pazienti trattati con il protocollo profilattico è
stato
registrato un tasso di assenza di recidiva del 62,5% ad un follow-up
medio di 35,3 mesi. Anche quando è stato utilizzato il trattamento
ablativo, per la presenza di tumore residuo o non resecabile, il tasso
di
eradicazione della neoplasia è stato del 75% ad un follow-up medio di 20
mesi, con l’80.9 % di pazienti libero da recidiva, mentre il tasso di
preservazione della vescica è stato del 78,6 % (Gofrit et al., 2004).
Ulteriori studi clinici hanno dimostrato le potenzialità ablative della
combinazione termo-chemioterapia, così come è stato documentato un
effetto positivo in pazienti selezionati con tumore non resecabile
(Colombo et al., 1995; 1996; 1998).
In attesa di ulteriori risultati, provenienti da studi in fase di
completamento o di progettazione, il trattamento Synergo viene
principalmente utilizzato per il trattamento dei pazienti a rischio
intermedio-alto, in cui siano falliti i precedenti trattamenti
endovescicali.

Nuove prospettive per le derivazioni urinarie

Le derivazioni urinarie, anche le più complesse derivazioni ortotopiche
continenti, con le tecniche oggi disponibili hanno indubbie limitazioni,
in quanto non riescono a riprodurre fedelmente la funzione vescicale,
esponendo inoltre al rischio di complicanze a lungo termine.
Per tale motivo, negli ultimi anni vi è un notevole interesse sugli
studi di ingegneria tessutale basati, sulla rigenerazione dei tessuti e
finalizzati alla realizzazione in laboratorio di una vescica
bioartificiale impiantabile nell’uomo.
La prima vescica bioartificiale, realizzata da Atala nel 1999 sul cane,
con colture cellulari su di un’impalcatura di un materiale
biocompatibile, ha prodotto risultati incoraggianti. Con molta
probabilità le prime applicazioni umane si potranno realizzare nei
prossimi anni (Atala, 2004). Permangono comunque dubbi sulla reale
riproducibilità della funzione vescicale, anche se questa
rappresenterebbe una valida
alternativa all’utilizzo di segmenti intestinali con sicure
ripercussioni positive sul decorso post-operatorio.

11.3 Terapia bersaglio-mirata

Anticorpi
Fra i molteplici eventi biomolecolari che accompagnano la progressione
tumorale, alcuni sono recettore-mediati con intrinseca attività
tirosino-chinasica. Tra questi, i recettori per Her2/neu e EGFR
rappresentano i bersagli preferenziali scelti per bloccarne l’attività
chinasica utilizzando anticorpi monoclonali.
Un’elevata espressione del recettore per il fattore di crescita
epidermico (EGFR), una proteina transmembrana ad azione
tirosino-chinasica della famiglia erb, è stata trovata in numerose
neoplasie solide epiteliali tra cui la vescica (Neal et al., 1985).
La sua espressione correla con il grado istologico, lo stadio e la
probabilità di ricaduta, oltre ad essere stato confermato come un
fattore prognostico indipendente di progressione e mortalità (Lipponen
et al.,
1994; Mellon et al., 1995; Chow et al., 1997). La trasmissione del
segnale mediata da EGFR si avvale di meccanismi ras-dipendenti e
ras-indipendenti con un effetto stimolante la proliferazione cellulare
(Sauter et al., 1994), angiogenesi (Neal et al., 1992) e capacità di
metastatizzazione (Nguyen et al., 1994).
Le strategie atte a bloccare lo stimolo mitogenico indotto da EGFR si
basano o su anticorpi monoclonali diretti sul dominio extracellulare del
recettore col conseguente blocco del sito di legame col suo ligando
come cetuximab (Erbitux), h-R3, ABX-EGF e EMD-700 o su piccole molecole
che hanno una capacità di inibizione diretta del dominio
tirosino-chinasico intracellulare di EGFR come gefitinib (Iressa),
erlotinib (Tarceva), EKB-569, GW572016, CI-1003 (Bellmunt et al.,2003).
Sulla base di quanto ottenuto in modelli preclinici, numerosi studi
clinici con singole molecole o in combinazione a trattamenti
chemioterapici risultano attualmente in corso, anche se nessuno studio
randomizzato risulta ad oggi pubblicato (Chester et al., 2004).

Piccole molecole
L’utilizzo di piccole molecole potrebbe richiedere il superamento di
alcuni dei fattori limitanti già ricordati per gli anticorpi
monoclonali. I peptidi, gli oligonucleotidi o le brevi sequenze di RNA
(sRNA), utilizzati in questo approccio terapeutico, sono in continua
espansione numerica e sicuramente rappresenteranno l’elemento centrale
delle nuove strategie terapeutiche contro il cancro, in considerazione
anche della possibilità di poter essere frequentemente somministrati per
via orale.
L’utilizzo di queste piccole molecole rappresenta anche una modifica del
livello di interazione cellulare che si intende terapeuticamente
contrastare. Si passa infatti, da un livello di ripristino
dell’integrità
genica (terapia genica) al tentativo di spegnimento del processo di
traslazione del segnale dal mRNA alla proteina.
Un bersaglio frequentemente studiato per tali molecole, oltre alle
chinasi ed ai recettori per i fattori angiogenici, è l’insieme di vie
metaboliche coinvolte nei meccanismi che regolano la transizione delle
cellule nelle varie fasi del ciclo mitotico e del connesso meccanismo di
morte cellulare programmata (ipoespressione di p21, fosforilazione di
Rb, iperespressione di Cox-2 e timidilato sintasi, ecc). Notevole
interesse scientifico si sta concentrando anche sull’utilizzo di
molecole antisenso, che consentono, ad esempio, l’abbattimento della
iperespressione di bcl-2 (Del Bufalo et al., 2003; Trisciuoglio et al.,
2004) e
sull’individuazione di molecole capaci di interagire con i meccanismi
che regolano il turnover delle proteine (proteasoma) (Adams, 2004).
Lo scenario, nel quale la moderna oncologia si muove, è molto innovativo
per l’aumento delle conoscenze di biologia cellulare e di ricerca
traslazionale. Vari aspetti delle diverse vie metaboliche fino ad ora
individuati devono però essere ancora approfonditi. Inoltre, sono
necessari miglioramenti delle metodologie analitiche utilizzate, delle
procedure d’elaborazione e d’interpretazione dei risultati ottenuti e
l’introduzione di controlli di qualità interlaboratoro prima di poter
trasferire, con maggior fiducia, le informazioni scaturite dalla ricerca
su modelli sperimentali ai campioni biologici provenienti dai tumori
dei
singoli pazienti, per un utilizzo nella pratica clinica.
Per molti tumori solidi assisteremo ad una fase, peraltro già iniziata,
nella quale le terapie convenzionali (chimiche, radianti, immunologiche)
saranno integrate da trattamenti bersaglio mirati, prima che questi
ultimi possano divenire il trattamento di elezione.
Il tumore della vescica non sfugge a questo scenario e può costituire,
per una serie di ragioni, un modello, sicuramente non semplice, ma di
più facile trasferimento dei risultati della ricerca sperimentale. Il
carcinoma vescicale possiede, infatti, una storia naturale molto
variegata con l’insorgenza di forme superficiali a sviluppo limitato,
una scarsa e lenta tendenza invasiva o di forme diffuse, multicentriche,
spesso con aree di carcinoma in situ, aggressive, con una rapida e
frequente diffusione metastatica. D’altra parte, il carcinoma della
vescica offre, durante la sua storia naturale, la possibilità di
utilizzare varie vie di somministrazione dei farmaci, dal trattamento
loco-regionale a quello sistemico infusionale
in bolo rapido o continuo.
Dal punto di vista strettamente terapeutico si registra un sostanziale
stallo nell’introduzione, in clinica, di antiblastici citotossici di
nuova generazione, soprattutto per il trattamento loco-regionale, un
aspetto
forse non ancora sufficientemente esplorato, dove la pratica clinica
prevede, ormai da molti anni, sostanzialmente la monoterapia con BCG. Il
carcinoma superficiale della vescica consentendo un contatto diretto
tra chemioterapico e cellule tumorali, rappresenta uno dei modelli
clinici più vicini al modello in vitro delle linee cellulari e
garantisce la trasferibilità dei risultati sperimentali alla clinica
(Zoli et al., 2001). Un simile approccio può consentire anche di
valutare l’attività citotossica di combinazioni di farmaci, per i quali
sia possibile dimostrare una minima irritazione vescicale e modesta
induzione di effetti collaterali sistemici, nelle loro diverse possibili
sequenze e schemi di somministrazione (Zoli et al., 2004).
In conclusione, l’ultimo decennio ha visto, come già è stato ampiamente
ricordato, un notevole incremento delle conoscenze sui meccanismi che
regolano la proliferazione, differenziazione e morte cellulare e su come
le cellule tumorali sfuggano o utilizzino a proprio vantaggio queste
vie metaboliche o i check point che le governano. Tutto questo, ci si
auspica, consentirà l’identificazione di marcatori biomolecolari,
importanti per una diagnostica precoce, non invasiva, quali predittori
di risposta alla terapia citostatica convenzionale o bersagli di nuovi
trattamenti mirati.

11.4 Terapia genica

Di recente acquisizione è la capacità di un approccio terapeutico
mediante il trasferimento di geni terapeutici attraverso vettori virali.
E’ ben documentato che la regolazione del passaggio dalla fase G1 alla
fase S del ciclo cellulare avviene ad opera di una complessa interazione
fra numerosi oncogeni e geni oncosoppressori. Il gene oncosopressore
p53, le cui alterazioni genetiche sono rilevabili fino al 70% delle
neoplasie vescicali con invasione della parete muscolare, rappresenta un
esempio in questo senso.
Ben noto è il ruolo che p53 e pRB svolgono nella regolazione di questo
check point ed il ruolo che la mutazione di p53 esercita nell’evoluzione
clinica del carcinoma della vescica e la sua farmacoresistenza.
La principale sfida che la terapia genica dei tumori, e del carcinoma
della vescica in particolare, dovrà affrontare in un prossimo futuro,
sembra essere quella di riuscire a produrre vettori virali con alta
efficacia
e selettività capaci di riconoscere più di un singolo gene sulla cellula
bersaglio. Un primo passo è stato compiuto con lo sviluppo di vettori
virali capaci di riconoscere e distruggere solo cellule tumorali p53
mutate ed iperesprimenti telomerasi, risparmiando cellule come i
linfociti attivati, p53 wild-type e telomerasi positive.
Un vettore disegnato in questo modo potrebbe essere particolarmente
interessante nel trattamento endovescicale del carcinoma superficiale
della vescica caratterizzato da un’elevata percentuale di recidive
locali associate ad un’elevata percentuale di attività telomerasica e ad
un’elevata presenza di cellule p53 mutate.
Kuball ha ricercato la possibilità di trasferimento del gene p53
mediante l’utilizzo di un vettore adenovirale attraverso instillazione
vescicale o iniezione intramurale in corso di cistoscopia in pazienti
successivamente sottoposti a cistectomia (Kuball et al., 2002).
La verifica dell’espressione del vettore transgenico nel tessuto
vescicale, attraverso reazione a catena della polimerasi inversa
(RT-PCR), ha messo in luce come l’instillazione vescicale, al contrario
dell’iniezione intramurale, rappresenti una metodica biologicamente
attiva, riproducibile e sicura.
In pazienti con malattia localmente avanzata non candidabili a
cistectomia, l’instillazione endovescicale ripetuta di un vettore
adenovirale caricato con p53 si è successivamente confermata come una
metodica sicura pur mettendo in luce la necessità di migliorare
l’efficacia nel trasferimento del gene avvenuta in solo 2 di 7 pazienti
valutabili.
Un secondo obiettivo che si sta perseguendo per migliorare l’efficacia
della terapia genica riguarda i meccanismi biologici capaci di
facilitare l’ingresso del vettore nella cellula bersaglio. L’ingresso
del vettore è facilitato da recettori cellulari che, nello specifico
caso, sono costituiti da una proteina idonea all’adesione delle
particelle adenovirali alle cellule umane. Tra queste particelle
proteiche, i recettori coxackievirus/adenovirus (CAR) appaiono i più
promettenti.
In un recente lavoro (Loskog et al., 2002) è stato documentato, con
tecnica immunoistochimica, che la totalità dei campioni bioptici di
carcinoma della vescica (Ta e T1-T2) analizzati esprime questo
recettore. Altri autori (Sachs et al., 2002) hanno dimostrato che
l’espressione di CAR diminuisce al decrescere dello stadio e del grado
della lesione tumorale, con una perdita totale di espressione nelle
forme invasive della neoplasia. Un ulteriore aspetto di estremo
interesse scaturisce dai risultati di uno studio, condotto su linee
cellulari stabilizzate, che evidenzia come un trattamento genico,
adenovirusmediato, risulti più efficace nei carcinomi vescicali
farmaco-resistenti rispetto a quelli farmaco-sensibili (Shirakawa et
al., 2001).
Il medesimo gruppo di ricerca ha recentemente presentato i risultati di
un nuovo studio in vitro ed in vivo, nel quale è stata valutata
l’attività citocida di un vettore virale selettivo per la
proliferazione, controllato
dal promotore tessuto specifico Cox-2 (Shirakawa et al., 2004),
trasfettato in cellule di tumore della vescica o somministrato a topi
xenograft. La ciclossigenasi-2 (Cox-2), è un enzima che catalizza la
sintesi delle prostaglandine ed è iperespresso in molteplici lesioni
premaligne e maligne incluso il carcinoma della vescica, ma non nei
tessuti normali della vescica (Komhoff et al., 2000). Il risultato dello
studio ha confermato interessanti prospettive terapeutiche. La
conoscenza sempre più approfondita dei fenotipi molecolari e delle
alterazioni genetiche che li sottendono rimangono oggi lo strumento più
importante per lo sviluppo di nuove molecole farmacologiche atte a
migliorare il trattamento delle neoplasie vescicali.

11.5 Nuovi farmaci chemioterapici

Nonostante la definizione di nuovi approcci integrati di trattamento e
la recente introduzione nella pratica clinica di molecole quali
gemcitabina e taxani, la necessità di sviluppo di nuovi farmaci
citotossici rimane
prioritaria.
Il diverso profilo di tossicità di oxaliplatino, caratterizzato da una
migliore tollerabilità renale rispetto al cisplatino e midollare
rispetto a carboplatino, pone questo farmaco come ideale per tutti quei
pazienti non candidabili a schemi di trattamento particolarmente
aggressivi. La letteratura in tal senso rimane povera e necessita di
ulteriori conferme. Per altro uno studio in monochemioterapia con
oxaliplatino ha
evidenziato risposte nell’ordine solo del 6%, ma in pazienti pretrattati
con altre linee chemioterapiche (Moore et al., 2003).
La combinazione gemcitabina-oxaliplatino in uno studio multicentrico di
fase II presentato all’ASCO 2004 in pazienti con malattia localmente
avanzata o metastatica, non considerati eleggibili per una terapia
contenente cisplatino principalmente per la precaria funzionalità
renale, si è dimostrata ben tollerata, con risposte nell’ordine del 50%
(Font et al., 2004).
La tripletta contenente oxaliplatino, gemcitabina ed erlotimib,
l’inibitore della tirosinchinasi di EGFR, è attualmente oggetto di
studio da parte di un protocollo inglese del NCRI Bladder Cancer Group, a
confronto con la stessa combinazione contenente cisplatino.
Pemetrexed rappresenta un antifolato di recente sviluppo, con un ampio
spettro di attività nell’ambito del trattamento dei tumori solidi
(Paz-Ares et al., 2002). Nell’ambito delle neoplasie vescicali, esso è
stato studiato in mono-chemioterapia in fase II su 33 pazienti con
malattia localmente avanzata o metastatica e in pazienti non sottoposti a
trattamenti chemioterapici precedenti, con evidenza di risposta nel 32%
dei casi e stabilizzazione di malattia in un ulteriore 36% (Paz-Ares et
al., 1999). Nell’ambito dello studio, vi sono state due morti tossiche
verosimilmente legate alla mancanza di supplementazione vitaminica con
acido folico e cianocobalamina di cui pemetrexed necessita.
Pemetrexed è stato utilizzato in numerosi studi clinici di fase I con
diversi farmaci, quali cisplatino (Thodtmann et al., 1999), carboplatino
(Calvert et al., 2000), gemcitabina (Adjei et al., 2000), oxaliplatino
(Gamelin et al., 2000) e irinotecan (Johnson et al., 1999); risulta
attualmente in corso uno studio di fase II con gemcitabina (ECOG-E4802)
nel trattamento di neoplasie vescicali avanzate.
L’osservazione che le cellule neoplastiche vescicali si caratterizzano
per un’abbondante espressione di recettori della transferrina sulla
propria superficie ha costituito la base per gli studi in vitro riguardo
gli effetti antineoplastici del nitrato di gallio (Aoyagi et al.,
1995).
Tale molecola inibisce competitivamente l’assunzione cellulare del ferro
bloccando l’attività delle ribonuclotidoreduttasi ferro-dipendenti e
studi preclinici hanno messo in luce come esista una relazione tra
proliferazione cellulare e livelli di espressione dei recettori per la
transferrina sulla superficie cellulare (Seligman et al., 1993; Aoyagi
et al., 1995).
Almeno tre studi hanno dimostrato l’attività del nitrato di gallio, come
agente singolo, in pazienti affetti da neoplasie vescicali avanzate e
pesantemente pretrattate con schemi contenenti cisplatino, con risposte
comprese tra il 17% ed il 27% ed un meno realistico 63% (Crawford et
al., 1991; Seidman et al., 1991; Seligman et al., 1991).
Einhorn ha valutato una combinazione contenente vinblastina, ifosfamide e
nitrato di gallio su 27 pazienti con malattia avanzata non sottoposti a
precedenti trattamenti, con risposte nel 67% dei casi e durata mediana
della risposta di 20 settimane (Einhorn et al., 1994).
Un analogo studio di fase II (ECOG 5892) con la stessa combinazione e
schema ha evidenziato, su 41 pazienti valutabili, risposte nel 44% dei
casi con una durata mediana di risposta di 47 settimane (Dreicer et
al.,1997).
L’unico studio randomizzato di fase III condotto dal Memorial
Sloan-Kettering Cancer Center ha confrontato nitrato di gallio e
fluorouracile con lo schema MVAC (McCaffrey et al., 1997).
Nonostante un presunto sinergismo clinico evidenziato dal fluorouracile
con altri composti metallici quali il cisplatino, la combinazione col
nitrato di gallio ha dato risposte nel solo 12% dei casi verso il 94%
dello schema MVAC.
Un’ulteriore nuova molecola con attività antitumorale dimostrata su
modelli murini (Bonfil et al., 2002) risulta essere la vinflunina, i cui
risultati preliminari in uno studio di fase II presentato all’ASCO 2003
ha
mostrato in pazienti pretrattati un 19% di risposte, pur con una
tossicità ematologica importante caratterizzata da 3 morti legate a
sepsi in corso di neutropenia febbrile (Bui et al., 2003).

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