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Artrite reumatoide: nuove armi in campo

– evoluzione del decorso secondo gli ultimi progressi della ricerca

Fra le malattie fisicamente invalidanti, l'artrite reumatoide è sicuramente una fra la peggiori. Dalla natura notoriamente auto-immune, questa patologia riconosce nella sua base eziologica un'aggressione del sistema immunitario verso le strutture articolari simmetriche, quindi mani, piedi e ginocchia nello specifico. Questo giustifica la sua natura altamente invalidante, nonostante possa colpire anche sinovie e tendini di muscoli o addirittura organi interni. La sua reale eziopatogenesi è multifattoriale: si ritiene che fumo di sigaretta, errate abitudini comportamentali, specifiche infezioni virali pregresse (herpes virus e mononucleosi), assieme ad un terreno biologico o genetico apposito, possano concorrere alla sua comparsa. Le ipotesi microbiologiche più recenti potrebbero vedere il concorso di una cattiva igiene orale (infezioni da Porphyromonas o parodontiti).

Rispetto alla classica e più frequente artrosi articolare, l'artrite reumatoide è caratterizzata da dolore e rigidità articolari mattutine e che peggiorano con l'attività fisica. Le articolazioni sono anche gonfie, oltre che dolenti, e la cronicizzazione della malattia conduce a deformità articolari che molto raramente compaiono persino nelle più gravi forme di artrosi generalizzata. Sono inoltre presenti inappetenza con perdita di peso e riduzione muscolare e. a differenza delle artrosi, la febbre è tipica della malattia. I segni e sintomi della malattia possono avere un classico andamento "a poussè", ovvero con fasi acute molto dolorose e/o invalidanti che possono succedersi a periodi quasi completamente esenti da disturbi. Questo comportamento lo si può riscontrare in altre due patologie auto-immuni come la sclerosi multipla ed il morbo di Chron, indicando che ci possa essere un trend biologico comune che fa intrinsecamente parte della storia naturale di queste patologie. 

La battaglia contro l'artrite reumatoide è essenzialmente farmacologica e fisioterapica di complemento. Vengono altresì raccomandate l'eradicazione di abitudini voluttuarie di grado estremo (forte tabagismo e/ abuso di alcolici), uno stile di vita alimentare decisamente privo di ricorrenti abusi o con alimenti di scarso valore nutrizionale. A parte l'intervento delle citochine del sistema immunitario (interleuchine, TNF, ecc,), infatti, lo stress ossidativo con l'eccessiva produzione di radicali liberi ossidanti è un dato scientificamente provato nella AR. Sarebbe buona norma, invero, orientare la propria alimentazione verso un'alimentazione a sfondo antiflogistico ed antiossidante, come frutta e verdure di colore scuro, pesce come ottima sorgente di acidi grassi omega-3 e la riduzione di sfarinati e prodotti da forno (azione antigenica indiretta).

Parimenti, supplementi esterni con polifenoli, vitamine antiossidanti (ad esempio, la classica combinazione A-C-E), microelementi come selenio, manganese e zinco ed altri antiossidanti, sottoforma di estratto vegetale o molecole individuali, non sono affatto scoraggiati. L'intervento dei radicali liberi nella AR è sia di tipo diretto (possibilmente di innesco del danno) che indiretto, ossia consequenziale all'infiammazione ed alla azione delle citochine del sistema immunitario. Quindi l'alimentazione mirata, associata o meno aduna integrazione aggiuntiva, possono risultare di aiuto parziale al fronteggiamento del decorso della malattia e/o all'evoluzione della sintomatologia dolorosa.

I farmaci cardine del trattamento sono stati classicamente i cortisonici, per via della loro azione simultaneamente anti-infiammatoria ed immunosoppressiva. Il methotrexate, farmaco antifolico ad azione immmuno-soppressiva, è assunto ciclicamente data l'azione anemizzante che consegue al trattamento. In caso di refrattarietà a queste terapie, si è ricorso ai cosiddetti "farmaci modificanti il decorso o DMARDs". Fra questi la clorochina (Plaquenil), la sulfasalazina (Salazopyrin), la leflunomide (Arava) e l'iguratimod (Careram). Non sono farmaci direttamente immunosoppressori, ma modulano alcune risposte immunitarie ed infiammatorie atte a non esaltare una contro-risposta dei linfociti, che sono divenuti refrattari al farmaco classico.

Oggi, dati i gravi effetti collaterali che accompagnano la loro assunzione cronica, questi farmaci sono usati sempre meno o comunque, la mono-terapia è assolutamente non consigliata. Si tende ad associare almeno due farmaci, il che modera tantissimo la comparsa di effetti collaterali. Sono disponibili anche terapie biologiche a base di anticorpi monoclonali diretti contro i mediatori infiammatori immunitari (citochine). Uno dei più recenti è il mavrilimumab, diretto contro la proteina GM-CSF e che è appena entrato in un trial clinico controllato di fase 2 (Burmester et al., 2017), l'altro è il tocilizumab, che è uscito con esito positivo da un trial mono-terapico durato 12 mesi (Flipo RM et al, 2017). Vi è infine abatacept, una immunoglobulina diretta contro i linfociti T citotossici, le cellule che distruggono direttamente le articolazioni durante il decorso della AR. Il suo uso è riservato a ai casi resistenti alla leflunomide ed al methotrexate.

Un ultimissima speranza sembra provenire dal baricitinib (Olumiant), un farmaco inibitore selettivo delle proteina chinasi JAK1 e JAK2. E' un membro della famiglia delle cosiddette molecole INIBS (per ulteriori informazioni, si legga l'articolo "Addio chemio: benvenuti inibs", pubblicato recentemente in questo sito). Il baricitinib è il terzo membro, dopo tofacitinib (Xeljanz) e ruxolitinib (Jakavi), altri due inibitori delle JAKs che sono stati approvati per la terapia della mielodisplasia, psoriasi, alopecia aerata e della stessa artrite reumatoide. Dentro le cellule immunitarie, le JAKs mediano il segnale di molte citochine, fra cui quelle coinvolte nell'artrite reumatoide (IL-1, IL-6, GM-CSF, TNF-alfa). In tal modo, il farmaco non si comporta solamente da immunosoppressore diretto, ma anche da anti-infiammatorio per via indiretta.

Nel 2016, la FDA ha autorizzato la casa farmaceutica Eli-Lilly ad iniziare i trattamenti con baricitinib per paziente affetti da forme di AR particolarmente gravi e/o resistenti persino alle terapie biologiche. 

articolo acura del Dr. Gianfrancesco Cormaci, medico specialista in Biochimica Clinica.

 

REFERENZE SPECIFICHE
Burmester GR et al (2017) Ann Rheum Dis, Feb 2017.
Kuryia B et al (2017) Ther Adv Musculoskel Dis 9(2): 37-44.
Lopez-Millan B et al. (2017) Exp Mol Med 49(2): e920.
Flipo Rm et al (2017) RMD Open 3(1): e000340.
Gras J (2017) Drugs Today (Barc,) 52(10): 543-550.
Kim Sc et al. (2017) Arthritis Reumatol. 10/2002: art.40084.
Dougados M et al. (2017) An Rheum Dis.76(4): 694-700.