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La nuova frontiera delle cellule staminali.

“Dio non gioca a dadi” (A. Einstein)

Quando si discute di cellule staminali per i ricercatori, ci si sente esattamente come sulla riva di un oceano che si vuole attraversare con una canoa senza remi. O almeno, questo era il sentimento fino a dieci anni fa, quando l’unica speranza di indurre le cellule staminali animali a duplicarsi o a maturare era affidata ai cosiddetti “fattori di crescita”. Queste proteine prodotte da vari elementi cellulari, possono stimolare la replicazione, il differenziamento o la morte cellulari in dipendenza del contesto biologico del tessuto bersaglio. A parte il loroda colture cellulari, la tecnologia ricombinante (ingegneria genetica), ne permette la produzione di quantità ragionevoli, tali da studiarne gli effetti sulla biologia degli organi e dei tessuti.

Quest’ultimo punto si è rivelato particolarmente ostico, in quanto la faccenda è complicata dal fatto che un fattore di crescita spesso possiede più tipi di recettore cellulare con cui interagisce. Questo apre la porta alla mancanza di specificità di azione. Inoltre, l’impatto economico della produzione in laboratorio di tali fattori di crescita non è affatto conveniente, almeno per il momento. Si è tentata, perciò, una via più veloce di manipolare le cellule staminali, basandosi sulla farmacologia della chemioterapia anti-tumorale. Non tutti i farmaci anti-cancro, infatti, sono veleni letali diretti; alcune tipologie possono venire utilizzate a basso dosaggio per indurre un “differenziamento” cellulare, tentando cioè di fare maturare nuovamente le cellule tumorali in modo definitivo.

Una molecola in grado di far ciò è l’acido retinoico, derivato dal metabolismo della vitamina A, che promuove la normale maturazione delle cellule delle mucose, del sistema nervoso e del midollo osseo. Anche l’acido ascorbico, meglio conosciuto come vitamina C, in particolari condizioni sperimentali, è stato dimostrato in grado di indurre la moltiplicazione di cellule staminali multi-potenti di uomo e di topo, per farle poi maturare in cellule cardiache funzionanti. Mentre per l’acido retinoico il meccanismo è noto dipendere da qualcuno dei suoi recettori (RARs), come la vitamina C possa fare lo stesso desta molto sconcerto, essendo questa sostanza un antiossidante e un promotore della sintesi del collagene. E’ molto probabile, quindi, che vi siano bersagli molecolari non ancora conosciuti per questa vitamina.

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Si riporta, come esempio emblematico, il caso di una sostanza già impiegata nel campo della Neurologia, che nel 2000 segnò una svolta. Alcuni ricercatori stavano studiando la differenziazione di cellule leucemiche in coltura, trattandole con l’acido valproico, un antiepilettico presente in commercio da molti decenni. Siccome esso agisce modulando il metabolismo del GABA, si pensò che potesse agire attraverso un recettore esterno. Invece, si vide che il suo meccanismo consisteva nel blocco delle proteine nucleari istone deacetilasi (HDACs), che sono intimamente connesse con l’espressione genica.

Poi sono state identificate delle molecole che bloccano alcune proteine segnale (chinasi, fosfatasi, enzimi) indispensabili per l’attivazione del programma genetico cellulare. Esplorando degli inibitori sintetici di queste proteine, i ricercatori si sono imbattuti in molti di loro in grado di impedire la maturazione di cellule staminali midollari, nervose e cardiache, facendole invece moltiplicare. Ecco che sono spuntati fuori Purmorphamin, Pluripotin, Dorsomorphin e StemRegenin-1, per citare i più studiati adesso. I bersagli cellulari di questi agenti sono noti, ma non si capisce come essi non abbano lo stesso effetto sulle cellule tumorali, che rappresentano delle forme cellulari embrionali impazzite.

Andando ancora più in profondità, si è riusciti ad identificare anche composti che agiscono riproducendo le azioni dei "fattori di trascrizione", cioè quelle proteine che legano porzioni specifiche di DNA per poter esprimere i geni bersaglio. Neuropatiazol, Cardiogenol, Repsox ed OAC-1 sono sostanze che, singolarmente o associate fra loro, producomo lo stesso programma genetico innescato da regolatori embrionali come Sox2, Nanog, Oct-4, c-Myc. Come tutto questo succeda è ancora molto oscuro. Nonostante l’avanzata conoscenza dei fenomeni di dialogo proteina-proteina o proteina-DNA e quali siano i presunti bersagli cellulari di queste molecole, è un mistero come riescano a scavalcare i passaggi molecolari che portano un segnale dal citoplasma al DNA.

Ma che queste nuove molecole facciano trasformare una cellula immatura dell’epidermide in un globulo rosso, o maturare una cellula del midollo spinale in una cellula ossea, ed ancora un precursore embrionale in una cellula pancreatica, questo ormai è una realtà appurata. Questo vuol dire che sarà possibile la rigenerazione un pancreas distrutto da una pancreatite o un diabete autoimmune, o riparare un midollo spinale danneggiato da un grave trauma fisico o, ancora, rigenerare un cuore il cui ventricolo sinistro è stato messo fuori uso da un infarto esteso. Niente da meravigliarsi, dunque, se queste molecole rimarranno in laboratorio ancora per molto tempo. Prima della loro introduzione enlla pratica clinica, è necessario averne i dettagli più intimi del loro funzionamento, della loro sicurezza e precisione.

articolo a cura del Dr. Gianfrancesco Cormaci – Medico specialista in Biochimica Clinica.

 

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