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Microbiota e sistema nervoso: un dialogo invisibile

I legami tra il nostro intestino e il cervello sono sia ormonali, immunologici che neurali, attraverso il sistema nervoso centrale e il sistema nervoso enterico. Collettivamente, sono definiti l'asse intestino-cervello. Anche se, a prima vista, le connessioni tra intestino e il cervello potrebbero sembrare sorprendenti, abbiamo tutti sperimentato che è vero. La relazione tra lo stress, l'ansia e un rapido movimento intestinale (ad esempio, peristalsi con diarrea) non sono estranei a nessuno. Queste conversazioni stomaco-cervello sono state studiate da tempo. Tuttavia, i ricercatori stanno ora considerando l'influenza del nostro microbioma sull'asse del cervello. In altre parole, i ricercatori si chiedono: i batteri nel nostro intestino influenzano la nostra psicologia e/o il nostro comportamento?

Negli esseri umani, l'asse ipotalamo-ipofisi-surrenale (HPA) è il regolatore primario di sollecitazioni di qualsiasi tipo. È uno dei principali attori del sistema limbico ed è fortemente coinvolto nelle emozioni e nella memoria. Lo stress attiva l'asse HPA e, infine, produce il rilascio di cortisolo – "l'ormone dello stress" – che ha diversi effetti su molti organi, tra cui il cervello e l'intestino. In questo modo, la risposta del cervello allo stress ha un'influenza diretta sulle cellule dell'intestino, comprese le cellule epiteliali e immunitarie, i neuroni enterici, le cellule interstiziali di Cajal (i pacemaker degli intestini) e le cellule enterocromaffini (che producono la serotonina). Al contrario, questi tipi di cellule sono anche sotto l'influenza del microbiota residente. Anche se i meccanismi con cui il microbiota regola il cervello sono meno chiari, si sta dimostrando che esiste un dialogo a due vie.

Come il microbiota comunicherebbe col cervello

I primi indizi che i microbi avrebbero potuto avere un certo controllo sulla nostra attività mentale è venuto più di 20 anni fa. I pazienti con encefalopatia epatica – un calo della funzionalità del cervello a causa di gravi malattie epatiche – sono risultate migliorate sostanzialmente dopo l'assunzione di antibiotici orali. Studi successivi hanno fornito ulteriori indicazioni che il microbiota ha avuto più di una influenza passante sugli stati d'animo; è stato trovato per influenzare l'ansia e comportamenti simili a depressione. Un'altra osservazione chiave ha collegato la disbiosi (squilibrio microbico) con l'autismo. I bambini con autismo spesso hanno comunità anormali e meno diverse di batteri nel loro intestino. Un ricercatore ha concluso: "Sospettiamo che i microbi intestinali possano alterare i livelli di metaboliti correlati ai neurotrasmettitori, influenzando la comunicazione intestinale e / o alterando la funzione del cervello. Le correlazioni tra i batteri intestinali e i metaboliti correlati ai neurotrasmettitori sono pietre miliari per una migliore comprensione del dialogo fra batteri intestinali e il cervello".

La prevalenza di certe specie batteriche su altre sposta la tipologia di feci prodotte. Se prevalgono batteri di putrefazione (Gram-negativi) per una dieta ricca di carne e altre proteine, si ha la produzione di ammine biogene (spermidina, istamina, tiramina) e di cataboliti aromatici (indolo, scatòlo, cresolo) che, se l'intestino è permeabilizzato dall'infiammazione, possono passare in circolo e raggiungere il cervello, dando intralcio alla sintesi di certi neurotrasmettitori, come la dopamina o la serotonina. Se, invece, la flora batterica si sposta sul fermentante (Gram-positivi) per dieta ricca di frutta e verdura, si ha la fermentazione e produzione di acidi organici (SCFA), che abbiamo già ricordato precedentemente possedere funzioni immunologiche, pressorie, metaboliche, ecc. Non meraviglia dunque che una depressione possa trovare la sua radice in una dieta che nutre prevalentemente un microbiota putrefattivo (Gram-negativo). Questo la medicina giapponese lo afferma da secoli, ancora prima di essere consapevole di queste recentissime scoperte. 

Sarebbero proprio i troppi metaboliti aromatici menzionati a fare da antagonisti della sintesi di dopamina o del suo metabolismo, portando così i neuroni a reagire in senso negativo. Sulla falsariga di questi risultati preliminari, sono partiti anche alcuni studi sperimentali su come l'assunzione di probiotici possa migliorare sindromi depressive clinicamente manifeste. Fino ad oggi, ci sono due studi che hanno indagato l'effetto dei probiotici nella depressione clinica, con risultati conflittuali. Nel primo studio, 8 settimane di un probiotico multispecie contenente L. acidophilus, L. casei e B. bifidum, aggiunto ad un antidepressivo, ha ridotto i sintomi depressivi nei pazienti moderatamente depressi rispetto al placebo (Akkasheh et al., 2016). L'altro studio, condotto in soggetti depressi ma non farmacologicamente trattati, non ha mostrato la superiorità di probiotici a base di L. helveticus e B. longum rispetto al placebo. Il trial controllato di 8 settimane era randomizzato a doppio cieco (Romijn et al., 2017).

I ricercatori nel 2004 avevano già notato che i topi allevati per non avere batteri intestinali (germ-free) avevano una risposta esagerata dell'asse HPA allo stress. Ulteriori indagini con simili topi germinali hanno dimostrato che la loro mancanza di batteri intestinali altera la funzione di memoria. I topi germ-free hanno contribuito a dimostrare che qualcosa sta succedendo, ma i risultati sono impossibili da estrapolare negli esseri umani. Non replicano nessuna situazione naturale conosciuta dall'uomo, ovvero non esiste un uomo senza germi. Altri studi hanno utilizzato approcci diversi; alcuni studiano gli effetti dei composti neuroattivi che producono la flora della ghiandola; altri hanno ancora guardato le differenze nella flora intestinale di individui con differenze psichiatriche o neurologiche. La ricerca, in generale, non è definitiva. Anche se si osservano cambiamenti nella flora intestinale, la domanda persiste: era la condizione psichiatrica causata dal cambiamento della flora intestinale, oppure la condizione psichiatrica e le sue forme alterate di comportamento portavano la flora intestinale a cambiare? Oppure, è vero per entrambe le cose?

Lo stress è noto per aumentare la permeabilità del rivestimento intestinale; questo dà ai batteri un più facile accesso al sistema immunitario, al flusso sanguigno e alle cellule neuronali del sistema nervoso enterico. Questo può essere uno dei modi in cui i batteri trovano un modo per influenzarci. Tuttavia, è stato anche dimostrato un altro percorso più diretto. Uno studio, utilizzando agenti patogeni alimentari, ha fornito prove che i batteri nell'intestino possono attivare i circuiti di stress attivando direttamente il nervo vago. Questo nervo cranico innerva un certo numero di organi, tra cui il tratto digestivo superiore. Un percorso più diretto potrebbe ancora implicare un contatto diretto del microbioma con i neuroni sensori del sistema nervoso enterico. Gli studi hanno dimostrato che questi neuroni sensoriali sono meno attivi nei topi germinali e, una volta che ai topi sono stati somministrati probiotici per riposare il loro microbioma, i livelli di attività dei neuroni ritornano alla normalità.

I probiotici possono influenzare la psicologia?

Se i topi germinali mostrano differenze nel comportamento, la domanda successiva è se aggiungere batteri intestinali ad un animale può apportare modifiche simili. Una meta-analisi, pubblicata su Journal of Neurogastroenterology and Motility, ha raccolto i risultati di studi guardando gli effetti dei probiotici sulla funzione del sistema nervoso centrale, sia negli esseri umani che negli animali. Hanno esaminato 25 studi su animali e 15 studi umani, la maggior parte dei quali ha utilizzato ceppi Bifidobacterium e Lactobacillus durante un periodo di 2-4 settimane. Anche se, come gli autori menzionano, tradurre gli studi sugli animali come questo in termini umani è ancora tropo presto, essi hanno concluso: "Questi probiotici hanno mostrato efficacia nel migliorare i comportamenti correlati al disordine psichiatrico, tra cui ansia, depressione, disordine dello spettro autistico, disturbo ossessivo-compulsivo e capacità di memoria, compresa la memoria spaziale e non spaziale".

Un altro studio, pubblicato sulla rivista PLOS One, ha scoperto che il natural declino della memoria legato all'età può essere invertito nei ratti alterando i livelli di Actinobacteria e Bacterioidetes nel loro intestino con i probiotici. Gli autori concludono: "I dati supportano la nozione che il microbiota intestinale può essere manipolato per avere un impatto positivo sulla funzione neuronale".

Sia ancora agli albori di un percorso lunghissimo, davanti al quale si dispiega un vero e proprio fondale oceanico da indagare ed espolrare. Senza dubbio, una moltitudine di molecole sono coinvolte in vari modi a gradi diversi. E' probabile che in futuro, forse saranno create le medicine destinate specificamente al microbioma per le condizioni psichiatriche; il microbioma può diventare un sistema di allarme precoce per alcune malattie o anche uno strumento diagnostico. Per ora, tutto quello che possiamo fare è riflettere sull'influenza che i batteri hanno sulla nostra condizione di tutti i giorni. Dovremmo anche essere stupiti e divertiti che noi esseri umani, intelligenti quanto ci consideriamo, siamo parzialmente sotto il controllo di forme di vita invisibili.

Forse facciamo bene a ricordare che i batteri ci precedono da miliardi di anni e che, in silenzio, hanno governato la nostra salute da quando siamo diventati “sapiens”. O forse prima….

a cura del Dr. Gianfrancesco Cormaci, specialista in Biochimica Clinica.

 

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